Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dithiocarbaminsäureester der Formel
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worin Rl einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Nitro und/oder Cyan substituierten Phenyloxyphenyl- oder Phenylaminophenylrest darstellt, R2 für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, und alk Niederalkyliden oder Niederalkylen bedeutet, sowie Salze von Verbindunen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, und ihrer Salze.
Ein Phenyloxyphenyl- bzw. Phenylaminophenylrest ist in erster Linie ein entsprechender 4-Phenyloxyphenyl- bzw.
4-Phenylaminophenylrest, wobei vorzugsweise die Phenyloxybzw. Phenylaminogruppierung substituiert ist, wobei sich ein Substituent in erster Linie in 4-Stellung dieser Gruppierung befindet.
Niederalkyl enthält vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl.
Halogen steht vorzugsweise für Halogen mit einer Atomnummer bis 35, insbesondere für Fluor oder Brom und in ester Linie für Chlor.
Niederalkyliden alk enthält insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise unverzweigt, kann aber auch verzweigt sein; ein solcher Rest ist insbesondere Methylen, kann aber auch Äthyliden oder Isobutyliden sein.
Niederalkylen alk ist vorzugsweise unverzweigtes Niederalkylen, kann aber auch ein verzweigter Niederalkylenrest sein und bedeutet z.B. Äthylen. 1- oder 2-Methyl-äthylen, 1,3-propylen, 1-, 2- oder 3-Methyl-1,3-propylen oder 1,4-Butylen.
Salze von Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht. sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze mit Basen, wie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetall, z.B. Lithium-, Natrium-, Kaliumsalze, oder Salze mit Ammoniak.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle antiparasitäre Wirkungen, insbesondere gegen parasitäre Helminthen auf.
So zeigen sie bei sehr guter Verträglichkeit, z.B. in Versuchstieren, wie Maus, Ratte, Goldhamster, Mongolian Jird, Hund, Affe oder Huhn, Wirkungen gegen Nematoden, wie Ascariden, z.B. Ascaridia galli, Trichostrongyliden, z.B. Nippostrongylus brasiliensis oder Nematospiroides dubius, Ancylostomatiden, z.B. Necator americanus und Ancylostoma ceylanicum, und Strongyliden, gegen Cestoden, wie Hymenolepis nana, Anoplocephaliden und Taeniiden, und insbesondere gegen Trematoden, wie Fascioliden, z.B. Fasciola hepatica, und in erster Linie Schistosomen, z.B. Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum und Schistosoma hematobium, ferner auch gegen die Erreger der Filariose, z.B. Dipetalonema witei und Litomosoides carinii, sowie der Malaria, z.B. Plasmo dium berghei.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen z.B. bei der Behandlung von Mäusen mit einer 6 bis
8 Wochen alten Infektion von Schistosoma mansoni, Schisto soma japonicum oder Schistosoma hematobium bei einma liger Verabreichung p.o. (z.B. mit einer Magensonde) eine ED,q ab etwa 10 mg/kg und eine kurative Dosis ab etwa
25 mg/kg auf. Ferner erweisen sich die neuen Verbindungen bei der Behandlung der Filariose im Mongolian Jird als ma kro- und microfilarizid und zwar bei einmaliger Verabrei chung p.o. in einer kurativen Dosis ab etwa 200 mg/kg bei
Infektionen mit Dipetalonema witei und ab etwa 50 mg/kg bei solchen mit Litomosoides carinii.
Die neuen Verbindun gen können deshalb zur Behandlung von Warmblütern bei
Infektionen mit parasitären Helminthen, wie den obgenannten, insbesondere bei der Behandlung der Schistosomiase und der Filariose verwendet werden.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R, gegebenenfalls durch Methyl, Chlor, Trifluormethyl, Cyan und/oder besonders Nitro substituiertes 4-Phenyloxyphenyl oder 4-Phenylaminophenyl darstellt, wobei ein Substituent sich in erster Linie im Phenyloxy- bzw.
Phenylaminorest und vorzugsweise in 4-Stellung dieses Restes befindet, R2 Wasserstoff bedeutet und alk für den Rest der Formel -(CH2)n- steht, worin n für 1,2 oder 3 steht, sowie Salze, in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R1 4-(4-Nitro-phenyloxy)-phenyl oder 4-(4 -Nitro-phenylamino)-phenyl darstellt, R2 Wasserstoff bedeutet, und alk für den Rest der Formel -(CH2)n- steht, worin n die obige Bedeutung hat und insbesondere für 2 steht, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze, wie Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze davon.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salze einer Dithiocarbaminsäure der Formel
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mit einer Verbindung der Formel X-alk-COOR2 (III), worin X für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, in ein Salz überführt.
Das Salz einer Verbindung der Formel II ist in erster Linie ein Metall-, insbesondere ein Erdalkalimetall- und vor allem ein Alkalimetallsalz, wie ein Natrium- oder Kaliumsalz, ferner ein Ammoniumsalz. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist insbesondere Halogen, vorzugsweise mit einer Atomnummer grösser als 9, in erster Linie Chlor oder Brom, sowie Jod, ferner eine organische Sulfonyloxygruppe, wie Niederalkylsulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy, 4-Bromphenylsulfonyloxy oder 3-Nitrophenylsulfonyloxy.
Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. in Ab- oder vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln einer Anilinverbindung der Formel R1-NH. (IV) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von wässrigem Ammoniak oder mit einem Alkalimetallxanthogenat, wie Kaliumäthylxanthogenat, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R2 für Wasserstoff steht, können in an sich bekannter Weise in Salze übergeführt werden, z.B. durch Behandeln der freien Säure mit der äquivalenten Menge einer Base, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder Ammoniak, in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, und Eindampfen des Reaktionsgemisches.
Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt.
Vorzugsweise werden solche Ausgangs stoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.
Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, die sich in erster Linie zur oralen Verabreichung eignen, verwendet.
Die pharmazeutischen Präparate, die ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung darstellen, enthalten von etwa 10% bis etwa 95% des pharmakologischen Wirkstoffs. Bevorzugt sind Präparate zur oralen Verabreichung, wie Dragees, Tabletten oder Kapseln, ferner Suspensionen, wobei die festen Präparate pro Dosiseinheitsform von etwa 0,1 g bis etwa 1,5 g, vorzugsweise von etwa 0,25 g bis etwa 1,0 g Wirkstoff enthalten, während flüssige Präparate von etwa 0,5% bis etwa 15% Wirkstoff aufweisen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulierund Dragierverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate, die zur oralen Anwendung geeignet sind, erhalten, indem man den Wirkstoff, der, falls erwünscht, in mikronisierter Form vorliegen kann, mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht und/oder gegebenenfalls nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/ oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/ oder Polyäthylenglykol.
Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft -resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B.
zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Maisstärke, Bindemitteln und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Suspensionen für die orale Verwendung sind in ester Linie wässrige Suspensionen, die z.B. Stabilisatoren, zur Erhöhung der Viskosität und Verzögerung der Sedimentation, wie wasserlösliche Celluloseäther, z.B. Carboxymethylcellulose und deren Salze, wie das Natriumsalz, oder Methylcellulose, und Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat oder Dioctylnatriumsulfosuccinat, oder nicht-ionogene Netzmittel, wie Polyoxy äthylensorbitanfettsäureester oder Polyäthylenglycol-polypropylenglycol-Copolymere enthalten und denen, falls erwünscht oder notwendig, Konservierungsmittel, wie 4-Hydroxybenzoesäure-niederalkylester, wie die entsprechenden Methyl-, Äthyl- oder n-Propylester, und/oder Aroma- und/oder Süssstoffe beigemischt sein können.
Vorzugsweise verabreicht man einem Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht eine einmalige Dosis von etwa 0,25 g bis etwa 1,5 g, vorzugsweise von etwa 0,5 g bis etwa 1,0 g des Wirkstoffes.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung.
Beispiel 1
13,8 g p-Nitroanilin werden in 40 ml Toluol und 60 ml Tetrahydrofuran unter Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen auf 0,5 wird Ammoniak eingeleitet und nach 15 Minuten zusätzlich 6,5 ml Schwefelkohlenstoff zugetropft. Zu der so erhaltenen Lösung von Ammonium-[4-(4-nitroanilino)-phe- nyl]-dithiocarbaminat werden bei Raumtemperatur 10,9 g p-Chlorpropionsäure in kleinen Portionen zugegeben. Nach Rühren über Nacht wird der Niederschlag abgenutscht und gut mit Äther gewaschen. Man erhält den N-[4-(4-Nitroani- lino)-phenyl] -dithiocarbaminsäure-(2-carboxyäthyl)-ester, der bei 163-5" schmilzt.
In analoger Weise kann man unter Verwendung der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen herstellen: N-[4-(4-Nitroam.lino)phenyl]-dithiocarbaminsäure-(carboxy- methyl)-ester, N-[4-(4-Nitroanilino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(1 -carb oxyäthyl)l-ester, N- [4-(4-Nitroanilino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(3 -carb oxypropyl)-ester, N-[4-(4-Mtroanilino)f-phenyl]-dithiocarbamins ure-(2-äth- oxycarbonyläthyl)-ester, N-[4-(2-Nitroanilino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(2-carb- oxyäthyl)-ester, N-[4-(3-Nitroanilino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(2-carb- oxyäthyl)-ester, N- [4-(2,4-Dim.troam.lino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(2- -carboxyäthyl)-ester, N-[4-(4-Chloranilino)-phenyl]-dithiocarbaminsäure-(2-carb-
oxyäthyl)-ester, N-[4-(4-Methylanilino)-phenyl]-dithiocarbamins ure-(2-carb- oxyäthyl)I-ester, N-[4-(4-Cyananilino)-phenyl]-dithiocarbamins ure-(2-carb- oxyäthyl)-ester und N- [4- (3 -Trifluormethylanilino)-phenyl] - dithiocarbaminsäure -(2-carboxyäthyl)-ester.
The present invention relates to a process for the preparation of new dithiocarbamic acid esters of the formula
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where Rl is a phenyloxyphenyl or phenylaminophenyl radical optionally substituted by lower alkyl, halogen, trifluoromethyl, nitro and / or cyano, R2 is hydrogen or lower alkyl, and alk is lower alkylidene or lower alkylene, and salts of compounds of the formula I in which R is hydrogen , and their salts.
A phenyloxyphenyl or phenylaminophenyl radical is primarily a corresponding 4-phenyloxyphenyl or
4-phenylaminophenyl radical, preferably the phenyloxy or. Phenylamino grouping is substituted, one substituent being located primarily in the 4-position of this grouping.
Lower alkyl preferably contains 1 to 4 carbon atoms and is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or tert-butyl.
Halogen preferably represents halogen with an atomic number of up to 35, in particular fluorine or bromine and, in the ester line, represents chlorine.
Lower alkylidene alk in particular contains up to 4 carbon atoms and is preferably unbranched, but can also be branched; such a radical is in particular methylene, but can also be ethylidene or isobutylidene.
Lower alkylene alk is preferably unbranched lower alkylene, but can also be a branched lower alkylene radical and means e.g. Ethylene. 1- or 2-methyl-ethylene, 1,3-propylene, 1-, 2- or 3-methyl-1,3-propylene or 1,4-butylene.
Salts of compounds of the formula I in which R is hydrogen. are primarily pharmaceutically acceptable salts with bases, such as metal or ammonium salts, such as alkali or alkaline earth metal, e.g. Lithium, sodium, potassium salts, or salts with ammonia.
The new compounds have valuable anti-parasitic effects, in particular against parasitic helminths.
With very good tolerability, e.g. in experimental animals such as mouse, rat, golden hamster, Mongolian Jird, dog, monkey or chicken, effects against nematodes such as ascarids, e.g. Ascaridia galli, Trichostrongylids, e.g. Nippostrongylus brasiliensis or Nematospiroides dubius, ancylostomatids, e.g. Necator americanus and Ancylostoma ceylanicum, and strongyles, against cestodes such as Hymenolepis nana, anoplocephalids and taeniids, and in particular against trematodes such as fasciolids, e.g. Fasciola hepatica, and primarily schistosomes, e.g. Schistosoma mansoni, Schistosoma japonicum and Schistosoma hematobium, and also against the pathogens of filariasis, e.g. Dipetalonema witei and Litomosoides carinii, as well as malaria, e.g. Plasmo dium berghei.
The compounds of the present invention have e.g. when treating mice with a 6 to
8 weeks old infection of Schistosoma mansoni, Schisto soma japonicum or Schistosoma hematobium with single administration p.o. (e.g. with a nasogastric tube) an ED, q from around 10 mg / kg and a curative dose from around
25 mg / kg. Furthermore, the new compounds prove to be macro- and microfilaricidal in the treatment of filariasis in the Mongolian Jird, namely with a single administration p.o. in a curative dose from about 200 mg / kg
Infections with Dipetalonema witei and from about 50 mg / kg in those with Litomosoides carinii.
The new compounds can therefore be used to treat warm-blooded animals
Infections with parasitic helminths, such as those mentioned above, can be used in particular in the treatment of schistosomiasis and filariasis.
The invention relates primarily to compounds of the formula I in which R represents 4-phenyloxyphenyl or 4-phenylaminophenyl, optionally substituted by methyl, chlorine, trifluoromethyl, cyano and / or especially nitro, where one substituent is primarily in the phenyloxy or
Phenylamino radical and is preferably in the 4-position of this radical, R2 is hydrogen and alk is the radical of the formula - (CH2) n-, where n is 1, 2 or 3, and salts, primarily pharmaceutically acceptable salts, such as Alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts thereof.
The invention relates in particular to compounds of the formula I in which R1 is 4- (4-nitro-phenyloxy) -phenyl or 4- (4-nitro-phenylamino) -phenyl, R2 is hydrogen, and alk for the remainder of the formula - (CH2 ) n- is where n has the above meaning and in particular is 2, and salts, in particular pharmaceutically acceptable salts, such as alkali metal, alkaline earth metal or ammonium salts thereof.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that a salts of a dithiocarbamic acid of the formula
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with a compound of the formula X-alk-COOR2 (III), in which X is a reactive esterified hydroxyl group, and, if appropriate, a compound of the formula I in which R2 is hydrogen, is converted into a salt.
The salt of a compound of the formula II is primarily a metal, in particular an alkaline earth metal and above all an alkali metal salt, such as a sodium or potassium salt, and also an ammonium salt. A reactive esterified hydroxyl group X is in particular halogen, preferably with an atomic number greater than 9, primarily chlorine or bromine, as well as iodine, also an organic sulfonyloxy group such as lower alkylsulfonyloxy, e.g. Methylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, e.g. 4-methylphenylsulfonyloxy, 4-bromophenylsulfonyloxy or 3-nitrophenylsulfonyloxy.
The reaction is carried out in a manner known per se, e.g. in the absence or preferably in the presence of solvents or diluents, such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, if necessary, with cooling or heating, in a closed vessel and / or in an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere.
The starting materials can be used in a manner known per se, e.g. by treating an aniline compound of the formula R1-NH. (IV) with carbon disulfide in the presence of aqueous ammonia or with an alkali metal xanthate such as potassium ethyl xanthate.
Compounds of formula I in which R2 is hydrogen can be converted into salts in a manner known per se, e.g. by treating the free acid with the equivalent amount of a base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or ammonia in a suitable solvent or diluent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, and evaporating the reaction mixture.
The process also includes those embodiments according to which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions.
Such starting materials are preferably used and the reaction conditions are selected such that the compounds listed above as being particularly preferred are obtained.
The new compounds are preferably used in the form of pharmaceutical preparations which are primarily suitable for oral administration.
The pharmaceutical preparations, which are also an object of the present invention, contain from about 10% to about 95% of the pharmacologically active ingredient. Preparations for oral administration, such as dragees, tablets or capsules, and also suspensions are preferred, the solid preparations per dosage unit form from about 0.1 g to about 1.5 g, preferably from about 0.25 g to about 1.0 g, of active ingredient contain, while liquid preparations contain from about 0.5% to about 15% active ingredient.
The pharmaceutical preparations are made in a manner known per se, e.g. produced using conventional mixing, granulating and coating processes. For example, pharmaceutical preparations which are suitable for oral use can be obtained by combining the active ingredient, which can, if desired, be in micronized form, with solid carriers, granulating a mixture obtained, if necessary, and the mixture or granules if desired and / or optionally processed into tablets or dragee cores after adding suitable auxiliaries.
Suitable carriers are, in particular, fillers such as sugar, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates e.g. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, also binders, such as starch paste using e.g. of corn, wheat, rice or potato starch, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and / or polyvinylpyrrolidone, and / or, if desired, disintegrants, such as the above starches, also carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, Alginic acid or a salt thereof such as sodium alginate. Aids are primarily flow regulators and lubricants, e.g. Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
Dragee cores are provided with suitable, optionally gastric juice-resistant coatings. concentrated sugar solutions, which optionally contain gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethyl cellulose phthalate. The tablets or dragee coatings can contain dyes or pigments, e.g.
for identification or labeling of different doses of active ingredient.
Further pharmaceutical preparations that can be used orally are push-fit capsules made of gelatine, as well as soft, closed capsules made of gelatine and a plasticizer such as glycerine or sorbitol. The push-fit capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers, such as corn starch, binders and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, and stabilizers can also be added.
Suspensions for oral use are in the ester line aqueous suspensions, e.g. Stabilizers to increase the viscosity and retard sedimentation, such as water-soluble cellulose ethers, e.g. Carboxymethyl cellulose and its salts, such as the sodium salt, or methyl cellulose, and wetting agents, such as sodium lauryl sulfate or dioctyl sodium sulfosuccinate, or non-ionic wetting agents, such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or polyethylene glycol-polypropylene glycol copolymers, such as 4-preservatives such as, if desired or necessary, hydroxybenzoic acid -Lower alkyl esters, such as the corresponding methyl, ethyl or n-propyl esters, and / or flavorings and / or sweeteners can be added.
Preferably, a warm-blooded animal weighing about 70 kg is administered a single dose of about 0.25 g to about 1.5 g, preferably about 0.5 g to about 1.0 g, of the active ingredient.
The following examples illustrate the invention described above.
example 1
13.8 g of p-nitroaniline are dissolved in 40 ml of toluene and 60 ml of tetrahydrofuran with heating. After cooling to 0.5, ammonia is passed in and, after 15 minutes, an additional 6.5 ml of carbon disulfide is added dropwise. 10.9 g of p-chloropropionic acid are added in small portions at room temperature to the solution of ammonium [4- (4-nitroanilino) phenyl] dithiocarbaminate thus obtained. After stirring overnight, the precipitate is filtered off with suction and washed well with ether. The N- [4- (4-nitroanilino) phenyl] dithiocarbamic acid (2-carboxyethyl) ester is obtained, which melts at 163-5 ".
The following compounds can be prepared in an analogous manner using the appropriate starting materials: N- [4- (4-Nitroam.lino) phenyl] -dithiocarbamic acid (carboxymethyl) ester, N- [4- (4-nitroanilino) - phenyl] dithiocarbamic acid (1-carb oxyethyl) l-ester, N- [4- (4-nitroanilino) phenyl] dithiocarbamic acid (3-carb oxypropyl) ester, N- [4- (4-methroanilino) f-phenyl] dithiocarbamic acid (2-ethoxycarbonylethyl) ester, N- [4- (2-nitroanilino) phenyl] dithiocarbamic acid (2-carboxyethyl) ester, N- [4- ( 3-nitroanilino) phenyl] dithiocarbamic acid (2-carboxyethyl) ester, N- [4- (2,4-Dim.troam.lino) phenyl] dithiocarbamic acid (2-carboxyethyl) ester , N- [4- (4-chloroanilino) -phenyl] -dithiocarbamic acid- (2-carb-
oxyäthyl) ester, N- [4- (4-methylanilino) phenyl] dithiocarbamic acid (2-carboxyethyl) I ester, N- [4- (4-cyananilino) phenyl] dithiocarbamic acid (2-carboxyethyl) ester and N- [4- (3-trifluoromethylanilino) phenyl] dithiocarbamic acid (2-carboxyethyl) ester.