CH599147A5 - Long-acting synthetic prostaglandins - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2,3-Methylen-prostaglandin-Derivaten der Formel I,
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ihrer Spiegelbilder oder racemischen Verbindungen dieser Formel, worin D einen der drei Carboyclen der Formeln IIa, IIb oder IIc
EMI1.2
darstellt, und R1 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R2 und R3 zu samen für den Äthylenrest stehen.
In den Formeln IIa bis IIc zeigen gestrichelte Verbindungslinien an, dass die Substituenten in a-Konfiguration mit dem Cyclopentaming verknüpft sind, d. h. unter der Ebene des Cyclopentans liegen. Verstärkt ausgezogene Verbindungslinien zeigen an, dass die Substituenten inss-Konfiguration mit dem Cyclopentaming verknüpft sind, d. h. über der Ebene des Cyclopentanrings liegen. Die Hydroxylgruppe am C-15 der Formel I liegt in a-Konfiguration vor.
Falls Rl für eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen steht, so kann die Alkylgruppe beispielsweise für Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl stehen, einschliesslich der isomeren Formen derselben. Beispiele für Cycloalkylgruppen mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen (wozu auch alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen gehören) sind y- clopropyl, 2-Methylcyclopropyl, 2,2-Dimethylcyclopropyl, 2,3 Diäthylcyclopropyl, 2-Butylcyclopropyl, Cyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl, 3tert.-Butylcyclopentyl, Cyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl und Cyclodecyl.
Beispiele für Aralkylgruppen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind Benzyl, Phen äthyl, l-Phenyläthyl, 2-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 3-Phenylbutyl, 2- (1 -Naphthyläthyl) und 1-(2-Naphthylmethyl).
Die neuen Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man Verbindungen der Formel III,
EMI1.3
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, R4 Trialkylsilyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, E einen der drei Carbocyclen IVa, IVb oder IVc
EMI1.4
darstellt, wobei R4 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V,
EMI1.5
worin R1 obige Bedeutung besitzt, und R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Naphthyl- oder Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und X für Chlor, Brom oder Jod stehen, umsetzt, anschliessend oxydiert und schliesslich die Trialkylsilyl- und/oder Tetrahydropyranyloxygruppe der Umsetzungsprodukte in Hydroxylgruppen umwandelt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man Verbindungen der Formel III durch Wittig-Reaktion, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid mit Verbindungen der Formel V umsetzt. Anschliessend wird oxydiert. Ein geeignetes Reagenz für die Oxydation ist das Collins-Reagenz (Pyridin-Chromtrioxid). Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin D einen Carbocyclen IIc darstellt, kann die Oxydation auch mit Dichlordicyanbenzochinon oder aktiviertem Mangandioxid durchgeführt werden.
Die Hydrolyse vorhandener Tetrahydropyranyl- und/oder Trialkylsilylgruppen erfolgt in bekannter Weise, vorzugsweise mit Essigsäure/Tetrahydrofuran/Wasser, mit Methanol/Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen - 10 und 150 C.
Das Ausgangsmaterial, Verbindungen der Formel V, ist neu und kann hergestellt werden, indem man ein 4-Halogenl-buten der Formel VI, X-CH2-CH2-CH=CH2 VI worin X obige Bedeutung besitzt, mit einem Diazoessigsäurealkylester der Formel VII, N2CH-COOR, ' VII worin R1, für einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, das entstandene Isomerengemisch von Cyclopropancarbonsäurealkylester der Formel VIII,
EMI2.1
worin R1' und X obige Bedeutung besitzen, auftrennt,
hierauf gegebenenfalls die Estergruppe hydrolysiert und anschliessend mit einer Phosphinverbindung der Formel IX, (R5)3P Ix worin R5 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die neuen Verbindungen der Formel I, in denen R1 die Bedeutung Wasserstoff besitzt, können in pharmakologisch akzeptable Salze umgewandelt werden, indem man sie mit entsprechenden Mengen geeigneter anorganischer und organischer Basen neutralisiert.
Pharmakologisch akzeptable Salze der Endprodukte der Formel I sind solche mit pharmakologisch akzeptablen Metallkationen, Ammonium- und Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.
Optisch aktive Verbindungen erhält man aus optisch aktiven Zwischenprodukten gemäss den vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen. Werden racemische Zwischenprodukte verwendet, so erhält man racemische Endprodukte, diese oder deren Vorstufen können dann in bekannter Weise in ihre optisch aktiven Isomeren getrennt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind äusserst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke. Einige dieser Reaktionen sind beispielsweise folgende: eine Uterusstimulierende Wirkung, eine Inhibierung der Magensekretion, eine bronchodilatierende Wirkung, eine Erniedrigung des arteriellen Blutdruckes, eine nasale Dekongestation, eine Inhibierung der Blutplättchenaggregation sowie eine Hauttransplantations-fördernde Wirkung.
Die Verbindungen der Formel I waren in Dosen von 1 bis 100,g am Uterus in situ wirksam. Sie eignen sich zur Einleitung der Geburt, zur Elimination eines verhaltenen Abortes, zur Schwangerschaftsunterbrechung und zur Mensesinduktion.
Zu diesem Zwecke verwendet man 0,1 bis 20 mg/kg je nach Applikation pro Tag. Die Verbindungen der Formel I eignen sich ferner zur Verminderung und Unterdrückung einer zu starken Magensekretion. Die Magensekretions-hemmende Wirkung konnte an der Pentagastrin- und Histamin-induzierten Magensekretion bei der Ratte in Dosen von 1 bis 100 jtW kg gezeigt werden. Am Rattenmagenstreifen waren die neuen Verbindungen der Formel I in Dosen von 1 bis 100 g wirksam. Die zu verabreichenden Mengen liegen in Dosen von etwa 0,1-bis 20LLg/kg Körpergewicht pro Tag.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich als Abschwellmittel für die Nase bei Säugetieren und Menschen. Zu diesem Zwecke verwendet man die Verbindungen in Mengen von etwa 10,zug bis etwa 20 mg pro ml eines pharmakologisch geeigneten flüssigen Mittels.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich weiter zur Behandlung von Asthma. Vorzugsweise werden Mengen von etwa 0,1 bis 20,ug pro kg Körpergewicht 1- bis 4mal pro Tag angewendet.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch zur Hemmung der Blutplättchenaggregation. Die zu verabreichenden Mengen liegen in Dosen von etwa 0,1 und etwa 20,,'g pro kg Körpergewicht pro Tag.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich zur Senkung des Blutdruckes. Zu diesem Zwecke verabreicht man die Verbindungen als Einzeldosis oder in mehreren Teildosen von insgesamt 0,1 bis 20,ug pro kg Körpergewicht pro Tag.
Währenddem die bisher bekannten Prostaglandine bei vielen Anwendungsarten nur eine kurze Dauer der biologischen Wirkung zeigen, zeichnen sich die erfindungsgemässen neuen Verbindungen neben einer spezifischen Wirkung bei der Erzeugung Prostaglandin-ähnlichen Reaktionen durch eine erheblich längere Wirkungsdauer aus. Infolge der längeren Wirkungsdauer reichen bei den neuen Verbindungen weniger und kleinere Dosen aus, um eine bestimmte Wirkung zu erzielen.
Für die genannten Zwecke werden die neuen Verbindungen in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien oder subkutan, intramuskulär oder intravenös.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1 16,1 6-Dimethyl-2,3-trans(+ )-methylen- prostaglandin E2
100 mg 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methylen-1 1,15-bis- tetrahydropyranyl-prostaglandin F2a werden in 1 ml abs. Toluol gelöst und unter Stickstoff mit 26,7 mg tert.-Butyl-dimethylchlorsilan versetzt. Die Reaktionslösung wird auf 0 abgekühlt und mit 18 mg Triäthylamin versetzt, weitere 21/2 Stunden bei 20 gerührt, auf - 30" gekühlt und langsam zu einer Lösung von 108 mg N-Chlorsuccinimid in 4 ml abs. Toluol und 60mg Dimethylsulfid während 35 Minuten zugetropft.
Nach weiteren 23/4 Stunden bei - 20 werden 220 mg Tri äthylamin in 1 ml Pentan dazugetropft und nach weiteren 10 Minuten wird mit Äther/Wasser aufgearbeitet. Der Rückstand (100 mg) wird auf 8 g Silikagel mit Chloroform 2% Methanol chromatographiert. Man erhält somit das 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+ )-methylen- 11, 15-bis-tetrahydropyranyl-pro- staglandin E2-tert.-butyl-dimethylsilylester.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 1735, 1695 cm-1.
50 mg des oben beschriebenen Esters werden in 0,7 ml Aceton gelöst, bei 0 werden 0,2 ml Wasser dazugetropft und 0,25 ml einer Lösung von 246 mg Natriumacetat in 3 ml Aceton, 1 ml Wasser und 180 mg Essigsäure. Während 45 Minuten bei 0" und 1l/2 Stunden bei 25" wird gerührt und anschliessend mit Äther aufgearbeitet. Der Rückstand wird in 2 ml Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran (3:1 :1) gelöst und 2l/2 Stunden bei 38" gehalten. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand an 2,5 g Silikagel mit Chloroform 3 % Methanol chromatographiert. Man erhält die reine Titelverbindung.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 1735, 1695 crn¯ cm
NMR (CDCl3) 90 MHz u. a. Signale bei: 4H 5,3-5,8 ppm (Vinyl-Protonen) 5H 3,7-4,2 ppm 2x-CH-OH+-COOH
Unter Verwendung der nachstehend unter 1 E genannten Ausgangsverbindungen 1-7 gelangt man auf analoge Weise zu folgenden Verbindungen der Formel I:
a) 16,1 6-Dimethyl-2,3 -trans(+ )-methylen-prostaglandin
E2-methylester, b) 16,16-Dimethyl-2,3-trans(+)-methylen-prostaglandin
E2-äthylester, c) 16,1 6-Dimethyl-2,3-trans(+)-methylen-prostaglandin
E2-benzylester, d) 2,3-trans(+)-Methylen-prostaglandin E2, e) 2,3 -trans(+ )-Methylen-prostaglandin E2-methylester, f) 2,3-trans(+)-Methylen-prostaglandin E2-äthylester, g) 2,3 -trans(+ )-Methylen-prostaglandin E2-benzylester.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendete 16,16 Dimethyl-2,3-trans(+)-methylen-1 1,15 -bis-tetrahydropyranyl- prostaglandin F2, wird wie folgt hergestellt:
A. 2- (2-Bromäthyl)-cyclopropancarbonsäureäthylester
Einer auf 100" erhitzten Suspension von 2,48 g Kupferpuder in 22 g 4-Brom-1-buten wird langsam unter starkem Rühren 40 ml Diazoessigsäureäthylester zugetropft. Nach 2 Stunden bei 100" wird filtriert und die isomeren Cyclopropylcarbonsäureester durch Chromatographie an 900 g Kieselgel mit Benzol als Eluationsmittel getrennt.
Trans-cyclopropan-2-(2-bromäthyl)-carbonsäureäthylester
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 1710, 1420, 1200,
1180 mal
NMR (CDCl3) 60 MHz u. a. Signale bei: 2H 4,17 ppm (O-CH2-CH3) 2H 3,45 ppm (H2-CH2-Br) 3H 1,25 ppm (CH3-CH2-) = = 22C
Cis-cyclopropan-2- (2-bromäthyl)-carbonsäureäthylester
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 1715, 1395,
1180 cm1
NMR (CDCl3) 60 14Hz u. a. Signale bei: 2H 4,16 ppm (O-CH2-CH3) 2H 3,42 ppm (-CH2-CH2-Br) 2H 2,15 ppm (-CH2-CH2-CH) 3H 1,28 ppm (CH3-CH2- = = 220
B.
Trans-cyclopropan-2- (2-bromäthyl)-carbonsäure
Einer auf 0 gekühlten Mischung von 6,4 ml 33% Bromwasserstoffsäure und 1,7 ml konz. Schwefelsäure wird unter starkem Rühren 1 g von Trans-cyclopropan-2-(2-bromäthyl)carbonsäureäthylester zugegeben. Nach 1 Stunde bei Zimmertemperatur wird die Lösung während 15 Minuten auf 100" erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird auf 60 ml kalte, gesättigte Ammoniumsulfatlösung gegossen, 3mal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf 40 g Silicagel mit Chloroform 1% Methanol (50 ml-Fraktionen) getrennt, wobei man die Titelverbindung erhält.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 3450-2700, 1700, 1460, 1215 cml
NMR (CDCl3) 60 14Hz u. a. Signale bei: 1H 10,5 ppm (-COOH) 2H 3,42 ppm (-CH2-CH2-Br) 2H 1,83 ppm (CH-CH2-CH2-) M+ = 193
C. (+ )-Trans-cyclopropan-2- (2-bromäthyl)-carbonsäure
66 g Trans-cyclopropan-2- (2-bromäthyl)-carbonsäure werden in 200 ml Methylenchlorid mit 29 g (-)-Ephedrin in 200 ml Methylenchlorid versetzt und 21/2 Stunden bei 20 stehengelassen. Bei der Zugabe von n-Hexan bilden sich Kristalle. Man filtriert und kristalliert aus Methylenchlorid/ Hexan und Methylenchlorid/Essigester um.
Smp. 125-126"; [a]D20 = + 22" (c=1,26 CHCl3).
Durch Ausschütteln mit Methylenchlorid/verdünnter Salzsäure wird die (+)-Säure freigesetzt: [a]D20 = + 75,30 (c =
1,94 CHCl3).
(+)-trans-Cyclopropan-2-(2-bromäthyl)-carbonsäure methylester
200 mg der (+)-trans-Säure werden in 10 ml Methanol gelöst und mit einer ätherischen Diazomethanlösung bei Raumtemperatur 20 behandelt. Nach Entfernung des Lösungsmit tels unter vermindertem Druck wird der Rückstand (220 mg) an Silikagel mit Benzol chromatographiert, wobei der entspre chende Methylester erhalten wird.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 1720, 1210,
1120 cml
NMR (CDCl3) 100 MHz u. a. Signale bei:
3H 3,68ppm COOCH3
2H 3,45 (t) CH2-Br
2H 1,9 (m) CH2-CH2-Br
Auf analoge Weise werden folgende Ester hergestellt: (+)-trans-Cyclopropan-2-(2-bromäthyl)-carbonsäure äthylester, (+)-trans-Cyclopropan-2-(2-bromäthyl)-carbonsäure benzylester.
D. 2- (2-Carboxy- 1- (+ )-trans-cyclopropyl)-äthyl-triphenyl- phosphoniumbromid
6,3 g (+ )-Trans-cyclopropan-2-(2-bromäthyl)-carbon- säure in 150 ml abs. Benzol werden mit 10,3 g Triphenylphos phin versetzt und 65 Stunden am Rücl::fluss gekocht. Nach dem Erkalten werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert.
Smp. 121-125 ; [a]D20= + 17,5 (c=1,18 CHCl,).
IR und NMR entsprechen denjenigen der racemischen
Verbindung.
Analog werden die folgenden Phosphoniumsalze herge stellt: 2-(2-Methoxycarbonyl- 1- (+)-trans-cyclopropyl)-äthyl- triphenylphosphoniumbromid,
2- (2-Äthoxycarbonyl- 1-(+ )-trans-cyclopropyl)-äthyl triphenylphosphoniumbromid, 2- (2-Benzyloxycarbonyl- 1-(+ )-trans-cyclopropyl)-äthyl- triphenylphosphoniumbromid.
E. 16,16-Dimethyl-2,3 16,16-Dimethyl-2,3-trans-(+)-methylen- 11,15-bis-tetra- hydropyranyl-prostaglandin F2
600 mg Nattiumhydrid werden in 6 ml abs. Dimethylsulf oxid gelöst und unter Stickstoff während 55 Minuten bei 75" gehalten. Nach dem Abkühlen werden 2,1 ml dieser Lösung zu einer vorbereiteten Lösung von 1,95 g 2-(2-Carboxy-1 (+)-trans-cyclopropyl)-äthyl-triphenylphosphoniumbromid in 5 ml abs. Dimethylsulfoxid langsam dazugetropft und unter
Stickstoff während 45 Minuten gerührt.
Eine vorbereitete Lösung von 1 g 28-(4',4'-Dimethyl-3'- a -tetrahydropyranyloxy- 1 '-transoctenyl)-5a-hydroxy-3a-te- trahydropyranyloxy-cyclopentanacetaldehydlactol in 1 ml abs.
Dimethylsulfoxid wird bei 20 mit 4,5 ml der oben beschrie benen Ylidlösung versetzt und 50 Minuten bei 60 gehalten.
Nach der Zugabe von weiteren 4,5 ml der Ylidlösung wird nochmals 1 Stunde bei 60 gerührt. Das abgekühlte Reak tionsgemisch wird auf Eis geworfen, die wässerige Phase auf pH=3-5 gestellt und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert.
Das erhaltene Rohprodukt wird an 140 g Silikagel mit Chloro form und 1 bis 5 % Methanol chromatographiert, wobei die reine Titelverbindung erhalten wird. [a]D20= + 35,5 (c=
1,07 CHCl3).
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 3500, 1695 cm- t
NMR (CDCl3) 90 MHz u. a. Signale bei: 4H X 5,5 ppm Vinyl-H 2H 4,6 ppm THP-H
Analog werden folgende Ausgangsverbindungen hergestellt: 1. 16,1 6-Dimethyl-2,3-trans-(+-methylen-1 1,15-bis-tetra- hydropyranyl-prostaglandin F2a -methylester, 2. 16, 16-Dimethyl-2,3 -trans-(+)-methylen-1 1,15-bis- tetrahydropyranyl-prostaglandin F2 -äthylester, 3. 16,16-Dimethyl-2,3-trans-(+)-methylen-1 1,1 5-bis- tetrahydropyranyl-prostaglandin F2 -benzylester.
Wird die Wittig-Reaktion mit 2ss-(3'a-Tetrahydropyranyl- oxy- 1' -trans-octenyl)-5a -hydroxy-3a -tetrahydropyranyloxycyclopentan-acetaldehydlactol durchgeführt, so werden auf analoge Weise folgende Verbindungen hergestellt: 4. 2,3-trans-(+ )-Methylen-1 1, 15-bis-tetrahydropyranyl- prostaglandin F2a, 5. 2,3-Trans-(+ )-Methylen- 11,1 5-bis-tetrahydropyranyl- prostaglandin F2a -methylester, 6. 2,3-trans-(+ )-Methylen-1 1,1 5-bis-tetrahydropyranyl- prostaglandin F2 -äthylester, 7. 2,3-trans-(+ )-Methylen-11,15-bis-tetrahydropyranyl prostaglandin F2a -benzylester.
Beispiel 2 16,16-Dimethyl-2,3 -trans- (-)-methylen-prostaglandin E2
177 mg 16, 16-Dimethyl-2,3-trans-(-)-methylen-1 1,15- bis-tetrahydropyranyl-prostaglandin F2 werden in 1,5 ml abs.
Toluol gelöst. Unter Stickstoff wird eine Lösung von 47,2 mg tert.-Butyldimethyl-chlorsilan in Toluol dazugetropft. Die Reaktionslösung wird auf 0 abgekühlt, mit 32 mg Triäthylamin versetzt und 21/2 Stunden bei 20 gerührt, auf -30 gekühlt und langsam zu einer Lösung von 191 mg N-Chlorsuccinimid in 6 ml abs. Toluol und 106,3 mg Dimethylsulfid zugetropft. Nach 2 Stunden bei - 30/- 20" werden 300 mg Triäthylamin in 1 ml Pentan dazugegeben, 10 Minuten weitergerührt und mit Äther/Wasser aufgearbeitet. Der Rückstand (192 mg) wird an 12 g Silikagel mit Chloroform 1% Methanol chromatographiert.
Der erhaltene Silylester (IR in Methylenchlorid u. a. Banden bei 1735, 1675 cm1) wird in 2,7 ml Aceton gelöst. Zur auf 0 abgekühlten Lösung werden 0,9 ml Wasser und 1,2 ml einer Lösung von 246 mg Natriumacetat in 3 ml Aceton, 1 ml Wasser und 180 mg Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0 , 11/2 Stunden bei 25 bis 30 gerührt, anschliessend mit Äther aufgearbeitet. Der Rückstand (IR in Methylenchlorid u. a. Banden bei 3500, 1735, 1695 cm 1) wird in 3 ml Essigsäure, Wasser, Tetrahydrofuran (3:1:1) gelöst und 6, Stunden bei 40 gerührt.
Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand an 4,5 g Silikagel mit Chloroform 2% Methanol chromatographiert. Man erhält die reine Titelverbindung.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 3600, 3400, 1735,
1695 cm 1
NMR (CDCl3) 90 MHZ u. a. Signale bei ca.:
EMI4.1
Unter Verwendung der nachstehend unter 2 C genannten Ausgangsverbindungen 1-7 gelangt man auf analoge Weise zu folgenden Verbindungen der Formel I: a) 16,16-Dimethyl-2,3-trans-(-)-methylen-prostaglandin
E2-methylester, b) 16,1 6-Dimethyl-2,3-trans- (-)-methylen-prostaglandin
E2-äthylester, c) 16,1 6-Dimethyl-2,3 -trans- (-)-methylen-prostaglandin
E2-benzylester, d) 2,3-trans-(-)-Methylen-prostaglandin E2 vom Smp.
105-107 C, e) 2,3-trans-(-)-Methylen-prostaglandin E2-methylester, f) 2,3-trans-(-)-Methylen-prostaglandin E2-äthylester, g) 2,3-trans-(-)-Methylen-prostaglandin E2-benzylester.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 16,16-Dimethyl-2,3 trans- (-)-methylen-1 1,15 -bis-tetrahydropyranyl-prostaglan- din F2a wird wie folgt dargestellt:
A. (-)-Trans-cyclopropan-2- (2-bromäthyl)-carbonsäure
Analog Beispiel 1 C wird mit (+)-Ephedrin die Titelverbindung erhalten. [a]DZO =- 75,00 (c= 1,56 CHCl3).
Die spektroskopischen Daten der Titelverbindung sind identisch mit denjenigen der (+)-Säure.
Die Säure wird wie in Beispiel 1 beschrieben in die nachstehenden Ester umgewandelt: (-)-trans-Cyclopropan-2- (2-bromäthyl)-carbonsäure- methylester, (-)-trans-Cyclopropan-2-(2-bromäthyl)-carbonsäure äthylester, (-)-trans-Cyclopropan-2- (2-bromäthyl)-carbonsäure- benzylester.
B.2-(2-Carboxy-1-(-)-trans-cyclopropyl)-äthyl-triphenyl phosphoniumbromid
61 g (-)-Trans-cyclopropan-2- (2-bromäthyl)-carbonsäure in 200 ml abs. Benzol werden mit 10 g Triphenylphosphin versetzt und 63 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert.
Smp. 120122 ; [a]20=-l7,3 (c=1,19 CHCl2)
IR und NMR entsprechen denjenigen der enantiomeren Verbindung.
Analog werden die folgenden Phosphoniumsalze hergestellt: 2- (2-Methoxycarbonyl- 1 - (-)-trans-cyclopropyl)-äthyl triphenylphosphoniumbromid, 2- (2-Äthoxycarbonyl- 1 - (-)-trans-cyclopropyl)-äthyl- triphenylphosphoniumbromid, 2- (2-Benzyloxycarbonyl- 1- (-)-trans-cyclopropyl)-äthyl- triphenylphosphoniumbromid.
C. 16,16-Dimethyl-2,3-trans-(-)-methylen-11,15-bis-tetra hydropyranyl-prostaglandin Fla
300 mg Natriumhydrid werden in 3 ml abs. Dimethylsulfoxid suspendiert und unter Stickstoff während 45 Minuten bei 75" gehalten. Nach dem Abkühlen werden 0,9 ml dieser Lösung zu einer vorbereiteten Lösung von 1 g 2-(2-Carboxy-1 (-)-trans-cyclopropyl)-äthyl-triphenylphosphoniumbromid in 2,5 ml abs. Dimethylsulfoxid langsam dazugetropft und unter Stickstoff 45 Minuten nachgerührt.
Zu einer Lösung von 500 mg 2ss-(4',4'-Dimethyl-3'a- tetrahydropyranyloxy- 1' -trans-octenyl)-5a -hydroxy3a -tetra- hydropyranyloxy-cyclopentan-acetaldehydlactol in 0,6 ml abs.
Tetrahydrofuran werden langsam 1,9 ml der oben beschriebe nen Ylidlösung getropft. Nach 40 Minuten bei 60 werden wiederum 1,9 ml Ylidlösung dazugetropft und weiter 1 Stunde bei 60 gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf
100 g Eis geworfen, die wässerige Phase auf pH 3-4 gestellt und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Das erhaltene Roh produkt wird durch Chromatographie an 40 g Silikagel gerei nigt, wobei mit Chloroform und 2 So Methanol die reine Titelverbindung erhalten wird.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 3500, 1695 cm- t.
Analog werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1. 16,16-Dimethyl-2,3-trans-()-methylen-11,15-bis-tetra- hydropyranyl-prostaglandin F2a -methylester, 2. 16,1 6-Dimethyl-2,3 -trans-(-)-methylen- 11,15-bis-tetra- hydropyranyl-prostaglandin F2f-äthylester, 3. 16,1 6-Dimethyl-2,3 -trans-(-)-methylen-1 1,15-bis-tetra- hydropyranyl-prostaglandin F2,-benzylester.
Wird die Wittigreaktion mit 2ss-(3'a-Tetrahydropyranyl- oxy- 1' -trans-octenyl)-5a -hydroxy-3a-tetrahydropyranyloxy- cyclopentan-acetaldehydiactol durchgeführt, so werden auf analoge Weise folgende Verbindungen hergestellt: 4. 2,3-trans-(-)-Methylen-1 1,15-bis-tetrahydropyranyl- prostaglandin F2a, 5. 2,3 -trans-(-)-Methylen-1 1,1 5-bis-tetrahydropyranyl- prostaglandin F2a -methylester, 6. 2,3 -trans-(-)-Methylen- 11, 15-bis-tetrahydropyranyl- prostaglandin F2e-äthylester, 7. 2,3 -trans-(-)-Methylen- 11,1 5-bis-tetrahydropyranyl- prostaglandin F2a -benzylester.
Beispiel 3
Analog den vorhergehenden Beispielen und unter Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I: a) 16, 16-Dimethyl-2,3-trans- (+ )-methylen-prostaglandin A2, b) 16,1 6-Dimethyl-2,3 -trans- (+ )-methylen-prostaglandin
A2-methylester, c) 16,16-Dimethyl-2,3 16,16-Dimethyl-2,3-trans-(+)-methylen-prostaglandin
A2-äthylester, d) 16,1 6-Dimethyl-2,3-trans- (+)-methylen-prostaglandin
A2-benzylester, e) 2,3-trans-(+-Methylen-prostaglandin A2, f) 2,3-trans-(+)-Methylen-prostaglandin A2-methylester, g) 2,3-trans- (+ )-Methylen-prostaglandin A2-äthylester, h) 2,3-trans-(f)-Methylen-prostaglandin A2-benzylester, i) 16,
16-Dimethyl-2,3 -trans-(-)-methylen-prostaglandin A2, j) 16,16-Dimethyl-2,3 -trans-(-)-methylen-prostaglandin
A2-methylester, k) 16,1 6-Dimethyl-2,3 -trans-(-)-methylen-prostaglandin
A2-äthylester, 1) 16,16-Dimethyl-2,3 -trans-(-)-methylen-prostaglandin
A2-benzylester, m) 2,3-trans-(-)-Methylen-prostaglandin A2, n) 2,3-trans-(-)-Methylen-prostaglandin A2-methylester, o) 2,3-trans-(-)-Methylen-prostaglandin A2-äthylester, p) 2,3-trans-(-)-Methylen-prostaglandin A2-benzylester.
Beispiel 4 (5Z,lla,13E,15a)-11,15-Dihydroxy-16-n-butyl-9-keto-
2,3 -trans-(-)-methylen-prosta-5 ,13-diensäure
600 mg (5Z,9a,1 1a,13E,15a)-9,11,15-Trihydroxy-16-n- butyl-2,3-trans-()-methylen-prosta-5,13-diensäure-11,15- bis-tetrahydropyranyläther werden in 100 ml absolutem Aceton gelöst und bei - 20 nach Jones oxydiert. Nach 1 Stunde werden 0,5 ml Methanol zugegeben, nach weiteren 10 Minuten wird die Suspension auf 200 ml Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid 3mal extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand in 60 ml Aceton/Wasser 2:1 und 0,5 ml 2n Salzsäure während 40 Minuten bei 40 gehalten.
Mit 2n Natriumhydroxid-Lösung wird neutralisiert, der Aceton abgedampft und die wässerige Lösung mit Methylenchlorid 4mal extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und über 45 g Kieselgel mit Chloroform-Methanol-Gemischen chromatographiert.
IR (Methylenchlorid) u. a. Banden bei 3600-3300, 1740 bis 1690 cm- '
NMR (CDCl3) 90 MHz u. a. Signale bei ca.:
EMI5.1
5,3 -5,7 ppm (4H) Vinylprotonen
Die als Ausgangsverbindung verwendete (5Z,9a, 1 1a, 13E, 15a)-9, 11, 15-Trihydroxy-16-n-butyl-2,3-trans-(-)-methylen- prosta-5,13-diensäure wird wie folgt hergestellt:
600 mg Natriumhydrid werden in 6 ml abs. Dimethylsulfoxid suspendiert und unter Stickstoff während 45 Minuten bei 75" gehalten. Nach dem Abkühlen werden 4,5 ml dieser Lösung in eine vorbereitete Lösung von 4,08 g 2-(2-Carboxy 1-()-trans-cyclopropyl)-äthyl-triphenyl-phosphoniumbromid in 10 ml absolutem Dimethylsulfoxid langsam zugetropft und unter Stickstoff 35 Minuten nachgerührt.
Zu einer Lösung von 2,1 g 28-(4'-n-Butyl-3'a-tetrahy- dropyranyloxy-1'-trans-octenyl)-5a-hydroxy-3a-tetrahydro- pyranyloxy-cyclopentan-acetaldehydlacton in 6 ml absolutem Tetrahydrofuran und 6 ml Dimethylsulfoxid werden langsam 8 ml der oben beschriebenen Ylidlösung zugetropft. Nach 60 Minuten bei 50 werden wiederum 8 ml Ylidlösung dazugetropft und weiter 1 Stunde bei 50 gehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf 150 g Eis geworfen, die wässerige Phase auf pH= 3-4 gestellt und 3mal mit Methylenchlorid extrahiert.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an 190 g Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform und 2% Methanol der (5Z,9a,11a,13E,15a)-9,1 1,15-Trihy- droxy- 16-n-butyl-2,3 -trans-(-)-methylen-prosta-5 1 3-dien- säure-1 1, 15-tetrahydropyranyläther erhalten wird.
Auf analoge Weise gelangt man zur a) (5Z,1 la,13E,15a)-11,15-Dihydroxy-16-n-butyl-9-keto- 2,3-trans-(+ )-methylen-prosta-5, 13-diensäure, b) (5Z,1 la,13E,15a,16a)-11,15-Dihydroxy-9-keto-16- methyl-2,3-trans-(-)-methylen-prosta-5, 13-diensäure, c) (5Z,1 1a,13E,15a,16ss)-1 1,15-Dihydroxy-9-keto-16- methyl-2,3 -trans- (-)-methylen-prosta-5, 1 3-diensäure, d) (5Z,13E,15a)-15-Hydroxy-16-n-butyl-9-keto-2,3-trans (-)-methylen-prosta-5,10,13 -triensäure,- e) (5Z,13E,15a)-15-Hydroxy-16-n-butyl-9-keto-2,3-trans- (+ )-methylen-rosta-5, 10,
13-triensäure, f) (5Z,13E,15a,16a)-15-Hydroxy-9-keto-16-methyl-2,3- trans-(-)-methylen-prosta-5,10,13-triensäure und g) (5Z,13E,15a,16ss)-15-Hydroxy-9-keto-16-methyl-2,3- trans-(-)-methylen-prosta-5, 10,13 -triensäure.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2,3-Methylenprostaglandin-Derivaten der Formel I EMI5.2 EMI6.1 darstellt, und R1 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 für Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder R2 und R3 zu samen für den Äthylenrest stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, EMI6.2 worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, R4 Trialkylsilyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet, E einen der drei Carbocyclen IVa, IVb oder IVc EMI6.3 darstellt, wobei R4 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel V, EMI6.4 worin R1 obige Bedeutung besitzt,und R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Naphthyl- oder Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und X für Chlor, Brom oder Jod stehen, umsetzt, anschliessend oxydiert und schliesslich die Trialkylsilyl- und/oder Tetrahydropyranyloxygruppe der Umsetzungsprodukte in Hydroxygruppen umwandelt.
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