CH581634A5 - 7-Chloro-1,2-dihydro-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-ones - new method of preparation - Google Patents
7-Chloro-1,2-dihydro-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-ones - new method of preparationInfo
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Description
SCHWARTZ und CARBONE (Biochem. Pharmac. 19, Seite 343, 1970) zeigten, dass bei der biochemischen Oxydation von Tetrahydrobenzodiazepinen der Formel EMI1.1 Benzodiazepin-2-one entstehen. Bei eigenen Untersuchungen stellte sich die Frage, ob eine enzymatische Oxydation auch dann noch stattfindet, wenn R1 = H ist, sondern z.B. eine niedere Alkylgruppe bedeutet. Nach Synthese und Prüfung solcher Substanzen stellte sich heraus, dass diese Verbindungen nicht das pharmakologische Wirkungsbild eines Minor- Tranquilizers zeigen; daraus kann geschlossen werden, dass keine metabolische Oxydation stattfindet. Es wurde jedoch gefunden, dass es möglich ist, Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe und R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mittels Chromsäure in das entsprechende 2-Keto-Derivat zu überführen. Diese Reaktion ist umso überraschender, als bekannt war (holländische Patentanmeldung Nr. 6 515 758) und auch durch eigene Versuche bestätigt werden konnte, dass durch Oxydation einer Verbindung der Formel EMI1.2 mit starken Oxydationsmitteln wie Kaliumpermanganat oder Mangandioxyd lediglich das Dehydrierungsprodukt der Formel EMI1.3 gebildet wird. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI1.4 worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, welches darin besteht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.5 worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe und R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit Chromsäure oxydiert. Hierzu wird das Benzodiazepin der Formel II in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Aceton, gelöst und mit einer Chromatlösung versetzt beziehungsweise das Benzodiazepin - gegebenenfalls unter Kühlung - in die Chromatlösung eingerührt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II geben G. F. Field et al. (J. Am. Chem. Soc. Band 89, Seite 332, 1967) für R = H und R1 = CH3 eine sechsstufige Synthese-Methode an; die erhaltenen Ausbeuten liegen hier zwischen 7 und 8%. Geht man jedoch von einem leicht zugänglichen l-Nitro-2 -chloralkan aus, so erhält man durch Umsetzung mit 2-Amino-5-chlorbenzophenon das ringoffene Zwischenprodukt der Formel EMI2.1 das sich durch reduktive Cyclisierung mittels Eisen/Salzsäure leicht und in Ausbeuten von ca. 70% in die gewünschte Verbindung der Formel II überführen lässt. Die katalytische Reduktion versagt im vorliegenden Fall. Bei den Endprodukten handelt es sich um wertvolle Minor Tranquilizer. Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung: Beispiel I 7-Chlor-J ,2-dihydro-S-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-on 28,5 g (0,1 Mol) 2-Äthyl-7-chlor-2,3-dihydro-5-phenyl- -IH-1,4-benzodiazepin werden in 300 ml Aceton gelöst. Diese Lösung tropft man während 30 Minuten unter Kühlung bei 30 bis 40"C in eine Mischung von 36 ml Chromatlösung (40 g CrO3 und 38 ml konzentrierte Schwefelsäure in 150 ml Wasser) mit 100 ml Aceton. Nach 30 Minuten hat sich eine grünschwarze Schmiere abgeschieden; die überstehende Lösung wird gelbbraun gefärbt. Man lässt eine Stunde bei 50 550C nachreagieren, giesst die Acetonlösung ab und kocht die Schmiere zweimal mit Aceton aus. Die vereinigten Acetonlösungen werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen verbleibt ein öl, das nach Verreiben mit Äther kristallisiert. Man erhält 6 g (= 210/0 d. Th.) 7-Chlor-1,2-dihydro-5 -phenyl- 1 ,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 21 2-2140C. Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: 23,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon werden mit 200 ml Benzol und 8 ml Pyridin (0,1 Mol) vermischt und während einer Stunde bei einer Temperatur 30 - 400C mit 13,6 g (0,1 Mol) l-Nitro-2-chlor-butan (Kpl7 78-810C) in 20 ml Benzol versetzt. Man erhitzt 8 Stunden auf 60-70"C, saugt von ausgefallenem Pyridinhydrochlorid ab, wäscht die Benzollösung mit Wasser und dampft ein. Das erhaltene rötliche öl (25 g) wird mit 230 ml Wasser und 2,3 ml konzentrierter Salzsäure verrührt und bei 90-95"C während 1-1 Stunden allmählich mit 120 g Eisenpulver versetzt. Man saugt ab und extrahiert den Nutschenrückstand mit Methylenchlorid. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen, Eindampfen und Chromatographie über SiO2 (Laufmittel Methylenchlorid) erhält man 14 g (50% d.Th.) 2-Äthyl-7-chlor-2,3-dihydro -5-phenyl-lH-1,4-benzodiazepin vom Fp. 122-1 240C. Beispiel 2 7-Chlor-1,2- < iihy < iro-J -methyl-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-on 28,5 g = 0,1 Mol 7-Chlor-2,3-dihydro-1,2-dimethyl-5 -phenyl-1H-1,4-benzodiazepin werden in 500 ml Aceton gelöst und innerhalb von ca. 25 Minuten bei 50 - 60"C 53 ml Chromatlösung (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) zugetropft. Man rührt 15 Minuten bei 60"C nach und arbeitet wie bei Beispiel 1 auf. Man erhält 3,4 g (12% d. Th.) der Titelverbindung vom Fp. 122 124"C. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 27 g (0,1 Mol) 7-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-5-phenyl -1H-1,4-benzodiazepin vom Fp. 147 - 1490C (erhalten analog Beispiel 1) werden in 25 ml mindestens 98%iger Ameisensäure gelöst, unter Rühren mit 27 g Paraformaldehyd versetzt und auf 60"C erwärmt. Nach Beendigung der CO2-Entwicklung wird die rote Lösung im Vakuum eingedampft, auf Eis gegossen, in Methylenchlorid aufgenommen und über SiO2 chormatographiert. (Laufmittel: Methylenchlorid/Methanol 9: 1). Man erhält 15 g der Dimethylverbindung vom Fp. 95 97"C.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCHVerfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI2.2 worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI2.3 worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe und R, einen niederen Alkylrest bedeutet, mit Chromsäure oxydiert.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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AT52173A AT324343B (de) | 1973-01-22 | 1973-01-22 | Verfahren zur herstellung von 7-chlor-1,2-dihydro-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-onen |
Publications (1)
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CH84974A CH581634A5 (en) | 1973-01-22 | 1974-01-22 | 7-Chloro-1,2-dihydro-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-ones - new method of preparation |
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