Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:
EMI1.1
in der R Phenyl oder einen 5gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, nämlich S, 0 oder N, bedeutet;
A Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Carbamoyloxy, Thio- carbamoyloxy, N-Niedrigalkylcarbamoyloxy, N-Niedrigalkylthiocarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylcarbamoyloxy, N,N- Diniedrigalkylthiocarbamoyloxy, Pyridinium, Alkylpyridinium, Halopyridinium M für Natrium, Kalium oder Wasserstoff steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI1.2
in der R, M und A die oben definierten Bedeutungen haben, auf eine Temperatur zwischen 60 und 1000C erhitzt wird.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Ver- fahren, die Verbindung der Formel II, lassen sich leicht durch Umsetzung eines 7-Amino-methoxycephalosporins mit einem substituierten Essigsäurehalogenid oder -anhydrid herstellen, am bevorzugtesten mit einem substituierten Essigsäurechlorid der Formel:
EMI1.3
worin R die im Zusammenhang mit Formel I definierten Bedeutungen besitzt und X die Carboxylgruppe bedeutet.
Die Reaktionsbedingungen dieser Acylierungsreaktion können innerhalb der folgenden spezifizierten Parameter variieren. Am zweckdienlichsten ist es, die beiden Reaktionsteilnehmer in ungefähr äquimolaren Proportionen in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei Umgebungs- temperatur, zusammenzumischen. Die Umsetzung findet spontan statt und es kann wünschenswert sein, dass nur schwach gerührt wird, um eine homogene Reaktionsmischung zu gewährleisten.
Das erfindungsgemässe Verfahren betrifft also die Entfernung des ,sc-Substituenten in Verbindungen der Formel II.
Die cc-Carboxygruppe wird erfindungsgemäss durch Erhitzen der Verbindung der Formel II auf eine Temperatur zwischen 60 bis 100 C entfernt. Die Verbindung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, aufgelöst und 1 bis 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der Reaktionsprozess kann durch Verfolgung der CO2 Gasentwicklung überwacht werden.
Die Endprodukte der Formel I, allgemein als 7-Acylamino -7-methoxycephalosporine bezeichnet, sind als antibakterielle Mittel gegen grampositive und gramnegative Bakterien brauchbar. Ausserdem ist Beständigkeit gegenüber 9-lactam- asen gezeigt worden. Das Aktivitätsspektrum umfasst Wirk- samkeit gegenüber vielen Bakterien, einschliesslich Proteus morganii in vivo und ausserdem gegenüber E. coli, P. vulgaris, P. mirabilis, S. Schottmuelleri, K. pneumoniate AD, K.
pneumoniae B und P. arizoniae.
Ausser den speziellen Endprodukten der Formel I können auch andere aktive antibakterielle Verbindungen unter An- wendung des hier beschriebenen Verfahrens hergestellt wer- den. Die Verbindungen, die hergestellt werden können, haben die folgende Strukturformel:
EMI1.4
Ausserdem können auch die analogen n2-Cephalosporine unter Anwendung der Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden; die ,3 Verbindungen sind wertvolle Zwi- schenprodukte wegen ihrer erhöhten Säurestabilität und die t3 Verbindungen können leicht aus den /S3-Verbindungen hergestellt werden.
Die verschiedenen Substituenten haben die folgenden Bedeutungen:
R bedeutet Phenyl, substituiertes Phenyl, einen monocyclischen heterocyclischen 5 oder 6gliedrigen Ring, der ein oder mehrere Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatome im Ring enthält, substituierte Heterocyclen, Phenylthio, heterocyclische oder substituierte heterocyclische Thiogruppen oder Cyano, wobei die Substituenten an der R-Gruppe Halogen, Carboxymethyl, Guanidino, Guanidinomethyl, Carboxamidomethyl, Aminomethyl, Nitro, Methoxy oder Methyl sind;
;
A bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Cyano, Alkanoyloxy, Alkanoylthio, Aroyloxy, Aroylthio, Heteroaryloxy oder Heteroarylthio, wobei die Heteroringe 5 bis 6 Glieder und 1 bis 3 Heteroatome haben, bei denen es sich um O, S oder N oder Kombinationen davon handelt, Azido, Amino, Carbamoyloxy, Alkoxy, Alkylthio, Carbamoylthio, Thiocarbamoyloxy, Benzoyloxy, (p-Chlorbenzoyl)-oxy, (p-Methylbenzoyl)-oxy, Pivaloyloxy, (1-Adamantyl)-carboxy, substituiertes Amino, wie Alkylamino, Dialkylamino, Alkan- oylamino, Carbamoylamino, N-(2-Chloräthylamino), 5-Cyano triazol-1-yl, 4- Methoxycarbonyl-triazol-l -yl oder quaternäres Ammonium, wie Pyridinium, 3-Methylpyridinium, 4-Methylpyridinium, 3-Chlorpyridinium, 3-Brompyridinium, 3-Jodpyridinium,
4-Carbamoylpyridinium, 4-(N Hydroxymethyl carbamoyl)-pyridinium, 4-(N-Carbomethoxycarbamoyl)-pyridinium, 4-(N-Cyanocarbamoyl)-pyridinium, 4-(Carboxymethyl)-pyridinium, 4-(Hydroxymethyl)-pyridinium, 4-(Trifluor- methyl)-pyridinium, Chinolinium, Picolinium oder Lutidinium; N-Niedrigalkylcarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylthiocarbamoyloxy, Alkanoylcarbamoyloxy, Hydroxyphenyl, Sulf- amoyloxy, Alkylsulfonyloxy oder (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphono; und M bedeutet ein Alkalimetall, Benzyl, Alkanoyloxymethyl, Alkylsilyl, Phenalkanoyl, Benzhydryl, Alkoxyalkyl, Alkenyl, Trichloräthyl, Wasserstoff, Benzoylmethyl oder Methoxybenzyl.
Vorzugsweise bedeutet in den Verbindungen der Formel IV R Phenyl oder einen 5- bis 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, nämlich S, 0 oder N;
A bedeutet Wasserstoff, Halogen, Azido, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyloxy, N-Niedrigalkylcarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylcarbamoyloxy, N-Niedrigalkylthiocarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylthiocarbamoyloxy, Alkanoyloxy, Aroyloxy, Mercapto, Alkylthio, Amino, Alkyl- amino, Alkanoylamino, Hydroxyphenyl, Sulfamoyloxy, quaternäres Ammonium, Alkylsulfonyloxy oder (cis- 1 ,2-Epoxy- propyl)-phosphono; und M bedeutet Alkalimetall, Benzyl, Alkylsilyl, Phenalkanoyl, Alkoxyalkyl, Pivaloyloxymethyl, Alkenyl, Trichlor äthyl, Wasserstoff, Benzoylmethyl oder Methoxybenzyl.
Stärker bevorzugt bedeutet R Phenyl oder einen Sgliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 2 Heteroatomen, näm lich S, O oder N,
A bedeutet Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Heteroarylthio, Carbamoyloxy, Thiocarbamoyloxy, N-Niedrigalkylcarbamoyloxy, N-Niedrigalkylthiocarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylcarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkylthiocarbamoyloxy, Pyridinium, Alkylpyridinium, Halopyridinium oder Aminopyridinium und
M bedeutet Natrium, Kalium, Benzyl, Benzhydryl, Trimethylsilyl, Trichloräthyl, Methoxymethyl, Wasserstoff, Benzoylmethyl oder MethoxybenzyL
Noch stärker bevorzugt bedeutet R Phenyl oder einen Sgliedrigen heterocyclischen Ring mit einem 0- oder einem S-Heteroatom;
;
A bedeutet Wasserstoff, Niedrigalkanoyloxy, Carbamoyloxy, N-Niedrigalkylcarbamoyloxy, N,N-Diniedrigalkyl- carbamoyloxy, Pyridinium, Alkylpyridinium, Halopyridinium oder Aminopyridinium, und M bedeutet Natrium, Kalium, Benzhydryl, Methoxymethyl oder Wasserstoff.
Ausserdem können Verbindungen der Formel IV, in der das Schwefelatom als Sulfoxydgruppe,
EMI2.1
vorliegt, hergestellt werden. Es ist auch klar, dass das hier beschriebene Verfahren auch zur Herstellung analoger Verbindungen in der Penicillinreihe verwendet werden kann, nämlich zur Herstellung von Verbindungen der Formel:
EMI2.2
worin R und M die im Zusammenhang mit Formel IV definierte Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel IV können ganz allgemein aus 7-ACA oder bekannten Derivaten davon unter Anwendung des in den präparativen Beispielen dargelegten allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
Die blockierende Gruppe an der Säurefunktion in Stellung 4 des Cephalosporinringes kann nach jeder der Reaktio- nen entfernt werden. Die Entfernung kann nach dem Fach- mann bekannten Methoden erfolgen.
Die Penicilline der Formel V können aus 6-APA oder bekannten Derivaten davon unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, die denjenigen, die für die Cephalosporine beschrieben sind, analog sind.
Andere Ausgangsmaterialien, die für die Anwendung dieser Reaktionen zur Herstellung der hier beschriebenen Endverbindungen brauchbar sind, können nach bekannten Methoden, vgl. z.B. belgische Patentschrift Nr. 650 444 oder US-Patentschrift Nr. 3 117 126 oder unter Anwendung der folgenden Darstellungen hergestellt werden.
Der Begriff Niedrigalkyl wird für eine Kohlenstoffkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet; wenn mehr als eine Niedrigalkylgruppe in einem Substituenten auftritt, können die Gruppen gleich oder verschieden sein. Der Begriff Alkyl wird für 1 bis 10 Kohlenstoffatome verwendet; Niedrigalkanoyl steht für 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
DARSTELLUNG 1 3-Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäure
Die 3 -Hydroxymethyl-7-aminodecephalosporansäure erhält man als Lacton durch saure Hydrolyse von Cephalosporin C nach bekannten Verfahren.
DARSTELLUNG 2 3-Pyridiniummethyl-7-aminodece phalosporansäure
Diese Verbindung wird hergestellt, indem man Cephalosporin C mit Pyridin behandelt und anschliessend sauer hydrolysiert, wie in der US-Patentschrift Nr. 3 117 126 beschrieben.
DARSTELLUNG 3
3-Methyl-7-aminodecephalosporansäure
Diese Verbindung wird aus Cephalosporin C durch katalytische Reduktion und anschliessende hydrolytische Entfernung der 5-Aminodipoyl-Seitenkette, wie in der US-Patentschrift Nr. 3 129 224 beschrieben, hergestellt.
DARSTELLUNG 4 3-Chlormethyl-7-aminodece phalosporansäure
Diese Verbindung wird aus der 3-Methylverbindung durch Umsetzung mit Chlorgas hergestellt. Das Brommethyl- oder Jodmethylderivat kann aus der 3 -Hydroxymethylverbindung durch Umsetzung mit Phosphortribromid oder Phosphortrijodid hergestellt werden.
DARSTELLUNG 5
3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure
Man behandelt 7-Aminocephalosporansäure mit 5-Butoxycarbonylazid, um das 70-(t-Butoxycarbonyl)-derivat nach bekannten Methoden herzustellen. Dieses Derivat wird dann 15 Stunden lang in inniger Berührung mit Citrus-acetylesterase in wässrigem Phosphatpuffer bei pH 6,5 bis 7 gehalten und 3-Hydroxymethyl-7- (t-butoxycarbonyl)-aminodecephalospor- ansäure wird aus der erhaltenen Reaktionsmischung isoliert.
Zu 0,2 g 3-Hydroxymethyl-7y-(t-butoxycarbonyl)-amino- decephalosporansäure, die in 5 ml Acetonitril suspendiert, auf 0 C abgekühlt ist und unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, gibt man 0,15 ml Chlorsulfonylisocyanat. Die Reak- tionsmischung wird 70 Minuten lang gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der sich ergebende Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat und 10 ml 0,1 n Phosphatpuffer aufgenommen. Der pH der wässrigen Schicht wird auf etwa 1,6 eingestellt und man rührt die Mischung 2/2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Der pH wird dann mit wässriger Trikaliumphosphatlösung auf etwa 8 ein gestellt, und die wässrige Phase wird abgetrennt. Die organi- sche Phase wird mit 10 ml Phosphatpuffer bei pH 8 reextrahiert.
Die vereinigte wässrige Phase wird mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,1 eingestellt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben 0,055 g Rückstand. Dieser Rückstand wird mit Äther gewaschen und ergibt 3-Carbamoyloxymethyl-7y-(t- -butoxycarbonyl)-aminodecephalosporansäure als gelbe Fest- substanz.
3-Carbamoyloxymethyl-7X3-(t-butoxycarbonyl)-aminode- cephalosporansäure (0,5 g) wird mit 2 ml Trifluoressigsäure 5 Minuten lang bei 0 C gerührt Die sich ergebende Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt 3-Carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalosporansäure-trifluoracetylsalz, das durch Krisstallisation aus Äthylacetat weiter gereinigt wird.
DARSTELLUNG 6
Trimethylsilyl-3-carbamoyloxymethyl-7-aminodece phalo- sporanat
Eine Mischung aus 0,5 mg 3-Carbamoyloxymethyl-7 -aminodecephalosporansäure, 2 ml Hexamethyldisilazan und 8 ml Chloroform wird über Nacht bei Rückflusstemperatur unter Ausschluss von Feuchtigkeit gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel und überschüssiges Hexamethyldisilazan bei vermindertem Druck, wobei ein Rückstand zurückbleibt, der Trimethylsilyl-3 -carbamoyloxymethyl-7-aminodecephalo- sporanat enthält.
DARSTELLUNG 7 Benz hydryl- 7- am ino -7-metlzoxy-3-carbamoyloxymethyl- -decephalosporanat A. 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure benzhydrylester
272 mg 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure werden 5 Minuten lang bei 25"C in 7 ml Dioxan mit 170 mg p-Toluolsulfonsäure H2O aufgeschlämmt. Man gibt Z ml Methanol hinzu, entfernt die Lösungsmittel im Vakuum, gibt zweimal Dioxan hinzu und verdampft im Vakuum. Es werden 8 ml Dioxan und dann 290 mg Diphenyldiazomethan zugegeben. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird Åaas Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid (10 ml) und Wasser (10 ml), das so viel K2HPO4 enthält, dass der pH auf 8 gebracht wird, verrührt.
Die Schichten werden abgetrennt und der wässrige reil wird noch zweimal mit CH2Cly extrahiert. Die vereinig :en organischen Schichten werden mit Natriumsulfat getrock zelt, filtriert und eingedampft, wobei ölige Kristalle zurück Jleiben. Waschen mit Äther ergibt eine trockene Festsubstanz, nämlich das Produkt 7-Amino-3-carbamoyloxymethyldece ?halosporansäurebenzhydrylester.
Auf gleiche Weise können der Benzhydrylester und an lehre Ester der 3-Methyl-7-aminodecephalosporansäure, der 3 -Chlormethyl-7-aminodecephalosporansäure und der 7-Amilocephalosporansäure hergestellt werden.
3. 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalo- sporansäure-benzhydrylester
Der in Stufe A hergestellte 7-Amino-3-carbamoyloxy nethyldecephalosporansäure-benzhydrylester (439 mg) wird sine Stunde lang in 50 ml Benzol mit 106 mg Benzaldehyd in seiner Vorrichtung zur azeotropen Trocknung am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und 1S bleiben 527 mg Produkt zurück, das in der nächsten Stufe hne weitere Reinigung verwendet wird. Proben zeigen, dass das Produkt die Struktur des 7-(Benzylidenamino)-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure-benzhydrylesters hat.
Die anderen in Stufe A hergestellten Ester können ebenfalls unter Bildung der Iminoderivate des obigen Verfahrens umgesetzt werden.
C. Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-benzyli denaminodecephalosporanat
Man löst 527 mg Benzhydryl-7-(benzylidenamino)-3 -carbamoyloxymethyldecephalosporant in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Bei -780C gibt man unter Stickstoff 0,435 ml 2,3 molares Phenyllithium hinzu. Dadurch wird die Zwischenverbindung Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-benzyl denamino-7-lithium-decephalosporanat gebildet, sie wird jedoch nicht isoliert oder näher charakterisiert. Sie gibt sich durch die Anwesenheit einer intensiv orange-braunen Färbung in der Reaktionsmischung zu erkennen.
Die Lösungsmischung wird dann mit 62 mg Bis-(methyl) -peroxyd bei -78"C behandelt und man lässt sie sich im Verlauf von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmen.
Man gibt 200 ml Benzol hinzu, wäscht die Lösung dreimal mit Wasser, trocknet über MgSO4, filtriert, dampft ein und erhält Benzhydryl-3 -carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-benzv- lidenaminodecephalosporanat.
D. Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-amino decephalosporanat
Eine Lösung von Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7 -methoxy-7-benzylidenaminodecephalosporanat (557 mg) in 10 ml Äthanol und 0,5 ml Methylenchlorid gibt man zu einer Lösung von 198 mg gepulvertem 2,SDinitrophenylhydrazin, 190 mg p-Toluol-sulfonsäure-monohydrat und 10 ml absolutem Alkohol.
Die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt, dann filtriert, und nachdem man den Filterkuchen sorgfältig mit Äthanol gewaschen hat, werden die Filtrate unter vermindertem Druck bei oder unter Umgebungstemperatur eingedampft. Die sich ergebende Festsubstanz wird mit Äther gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet. Diese Festsubstanz ist das Benzhydryl-7-hydroxy-7-amino-7-aminocephalosporanat -tosylatsalz.
Das Tosylatsalz wird nach dem folgenden Verfahren in das freie Amin umgewandelt:
Eine Mischung aus 10 ml Äther, 5 ml Wasser und 100 mg Dikaliumhydrogenphosphat wird hergestellt. Dazu gibt man 100 mg Benzhydryl-7-methoxy-7-aminocephalosporanat-tosylatsalz und schüttelt die Mischung heftig mehrere Minuten lang. Nach der Phasentrennung wird die wässrige Phase erneut mit Äther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Harz eingedampft.
Das so erhaltene Produkt weist IR- und NMR-Spektren auf, die mit der zugeordneten Struktur für Benzhydryl-7-methoxy -7-amino-3-carbamoyloxy-methylcephalosporanat übereinstimmen.
DARSTELLUNG 8
Benzhydryl-7-Amino-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl -decephalosporanat A. 7-smino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporansäure- benzhydrylester
Diese Verbindung wird hergestellt, wie es in Darstellung 7, Stufe A beschrieben ist.
B. Benzhydryl-7-diazo-3-carbamoyloxymethyldecephalos poranat
Zu einer unter Rührung stehenden Mischung aus 1,6 g NaNO2, 30 ml Wasser und 40 ml CH2Cl2 bei 0 C gibt man 880 mg (0,002 Mol) Benzhydryl-7-amino-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat, anschliessend gibt man im Verlauf von einigen Minuten eine Lösung von 760 mg (0,004 Mol) p-Toluolsulfonsäure in 5 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird 20 Miuten lang bei 0 C gerührt, dann trennt man die organische Phase ab, wäscht mit 1 > < X 10 10 cm3 Eiswasser, trock- net über Na2SO4 bei 0 C, filtriert, engt im Vakuum bei Raum temperatur ein und erhält eine glasige Substanz, nämlich Benzhydryl-7-diazo-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat.
C. Benzhydryl-7-brom-7-azido-3-carbamoyloxymethyl- decephalosporanat
Zu einer Lösung von 900 mg Benzhydryl-7-diazo-3 -carbamoyloxymethyldecephalosporanat in 20 ml Methylenchlorid und 10 ml Nitromethan bei 0 bis 10 C gibt man auf einmal die Et3NHN-Lösung, anschliessend die BrN3-Lösung, dann 50 ml Wasser und schliesslich festes NaHCOa bis zu pH 8. Das Triäthylammoniumazid und das Bromazid werden wie unten beschrieben hergestellt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit zweimal 20 ml Wasser extrahiert, über Na.,SO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und ergibt Benzhydryl-7-brom-7-azido-3 -carbamoyloxymethyldecephalosporanat.
DARSTELLUNG DER BrN,-LÖSUNG
Zu 8 ml CHCl gibt man bei 0 C 2,66 g (0,04 Mol) NaN, und danach 0,65 g (0,0042 Mol) Brom. Zu dieser unter Rührung stehenden Mischung gibt man bei 0 C tropfenweise 2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei 0 C gerührt.
Man dekantiert die organische Schicht und extrahiert die wässrige Schicht mit einmal 5 ml CEI2C12. Die vereinigte organische Phase wird bei -10"C aufbewahrt.
DARSTELLUNG DER Et3NEIN3-LöSUNG
Zu einer Aufschlämmung von 1,5 g NaN3 in 5 ml Wasser und 10 ml CE2CI2 bei -10"C gibt man tropfenweise bei - l00C bis 0 C 4 ml einer 50%igen H2SO. Die organische Phase wird von der wässrigen Paste abgegossen und der wässrige Extrakt wird mit einmal 5 cm3 CE2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über CaC12 getrocknet. Die dekantierte NH3-Lösung wird mit Et3N (Triäthylamin) auf pH 7 gebracht und bei -10"C aufbewahrt.
D. Benzhydryl-7-methoxyi-azido-3-carbamoyloxymethyl- decephalosporanat
Zu einer Lösung von 400 mg (0,00072 Mol) Benzhydryl -7-brom-7-azido-3-carbamoyloxymethyldecephalosporanat in 30 ml Methanol gibt man 150 mg (0,0008 Mol) AgBF4. Die Mischung wird im Dunkeln 2 Stunden lang gerührt.
Die Mischung wird im Vakuum eingeengt und der in 50 ml CH2Cl2 aufgenommene Rückstand filtriert. Das Filtrat wird zweimal mit gesättigter NaHCO3-Lösung und zweimal mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und ergibt festes, kristallines Benzhy dryl-7-methoxy-7-azido-3-carbamoyloxydecephalosporanat.
E. Benzhydryl-7-methoxy-7-amino-3-carbamoyloxymethyl decephalosporanat
Man löst 1,0 g Benzhydryl-7-azido-7-methoxy-3-carb- amoyloxymethyldecephalosporanat in 100 ml Dioxan, gibt 1,0 g Platinoxyd hinzu und rührt 1 Stunde lang unter Wasserstoff bei atmosphärischem Druck. Man gibt nochmals 1,0 g Platinoxyd hinzu, setzt die Reaktionsmischung erneut unter Wasserstoff und rührt 3 Stunden lang, bis das Azid vollständig umgesetzt ist, was durch Infrarotanalyse von Proben festgestellt wird. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in 50 ml Chloroform auf und filtriert durch Silikagel G in Chloroform in einem 60 ml Trichter aus gesintertem Glas. Das Material wird mit Chloroform eluiert, bis 200 ml Chloroform aufgefangen worden sind.
Das Chloroform wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei man Benzhydryl-7-methoxy-7 -amino-3 -carbamoyloxymethyldecephalosporanat erhält.
DARSTELLUNG 9 7ce,-MethoxY-7 p*-[2-carboxy-2-(2-thienyl)-acetamido]-3- -carbamoyloxyme thyl-decephalosporansäure
Man erhitzt 100 mg Benzhydryl-7-methoxy-7-amino-3 -carbamoyloxymethyl-decephalosporanat mit 15 mg Monobenzhydryl-2-(2-thienyl)-malonylchlorid in 20 ml Methylenchlorid und gibt anschliessend 0,5 ml Pyridin hinzu. Die Reaktionsmischung wird 30 Minuten lang gerührt, dann gibt man 12 ml Wasser hinzu. Die wässrige Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, dann werden die Schichten getrennt. Der Methylenchloridanteil wird gewaschen, mit 2,5n HCI, Wasser, zweimal mit wässrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid.
Dann wird die Lösungsmittelschicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, unter vermindertem Druck unter 25"C eingedampft und ergibt Benzhydryl -7-[2-carboxy-2-(2-thienylY-acetamido]-7-methoxy-3-carb- amoyloxymethyl-decephalosporanat. Letzteres wird dann bei 0 C zwei Minuten lang mit 1,2 ml Anisol und 6 ml Trifluoressigsäure behandelt. Das resultierende Reaktionsprodukt wird dann eingefroren, bei tiefer Temperatur und hohem Vakuum abgestreift, mit Anisol verdünnt und noch einmal bei 25"C abgestreift.
Nach der Extraktion in wässriges Bicarbonat hinein, Waschen mit Methylenchlorid, Ansäuern mit verdünnter HCl und Extraktion in Äthylacetat hinein erhält man das Rohprodukt 7v,-Methoxy-743- [2-carboxy-2-(2-thienyl)-acet- amido]-3 -carbamoyloxymethyl- decephalosporansäure beim Verdampfen des Äthylacetates.
DARSTELLUNG 10
7Methoxy-7-[2-chlor-2-(2-thienyI)-acetamido]-3- -carbamoyloxymethyl-dece phalosporansäure
Das Benzhydryl-7,x-methoxy-7ss-[2-chlor-2-(2-thienyl)- -acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-decephalosporanat wird wie in Darstellung 10 hergestellt, indem man Benzhydryl-7 -amino-7-methoxy-3 -carbamoyloxymethyl-decephalosporanat mit sc-Chlor--(2-thienyl)-acetylchlorid umsetzt. Die Benzhydryl-Blockierungsgruppe wird entfernt, indem man das Produkt (300 mg) in 0,5 ml Anisol auflöst und mit 2,5 ml Trifluoressigsäure 2 Minuten lang bei 0 C umsetzt. Die resultierende Mischung wird bei vermindertem Druck eingedampft und zweimal mit Anisol gespült. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgelöst und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung extrahiert.
Die wässrige Lösung wird mit 5%iger Phosphorsäure auf pH 1,8 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird getrocknet, eingedampft und ergibt die reine 7,x-Methoxy-7,8-[2-chlor-2-(2- -thienyl)-acetamido]-3-carbamoyloxymethyl-decephalosporan- säure.
Beispiel
7a-Meiioxy-7p-(2-thienyl)-acetamido-3-carbamoyloxy- methyl-decephalosporansäure
100 mg 3-Carbamoyloxymethyl-75c-methoxy-7ss-[2-carb- oxy-2-(2-thienyl)-acetamido]-decephalosporansäure werden in 10 ml Tetrahydrofuran 3 Stunden lang oder bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung am Rückfluss erhitzt.
Beim Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 7a-Meth oxy-7,5-(2-thienyl)-acetamido-3-carbamoyloxymethyl-dece- phalosporansäure.