Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen vom Sinensaltyp der Formel OHC-C(CM3)=CH-CM2-CH2-C(CM3)=CM-CH2-A (I) worin A einen Rest der Formel -CH2-C(=CH2)-CH=CH2 oder - CM = C(CH3) - CM = CM2 darstellt.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung des in natürlichem Orangenöl vorkommenden trans-trans 2,6-Dimethyl-l0-methylen-dodeca-2,6,l 1-trienais (ss-Sinensal).
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
H2C = C(CH3) - CHOH - CH2 - A (V) mit einen Enoläther der Formel M2C =C(CH3)- C(OR1)=CM2 (VI) oder einem entsprechenden Ketal der Formel
H2C = C(CH3) - C(OR1 )2 - CM3 (VII) worin Rl eine niedere Alkylgruppe darstellt, in Gegenwart eines sauren Katalysators zu einem Keton der Formel H2C = C(CM3) - CO - CM2 - CM2 - C(CH3)= CM - CM2 - A (IV) umsetzt.
und dieses durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel in einen Alkohol der Formel H2C = C(CH3)- CHOH - CH2 - CH2 - C(CM3)=CH -CM2 - A (III) überführt, diesen Alkohol mittels eines Chlorierungs- oder Bromierungsmittels in eine Verbindung der Formel
Mal-CM2-C(CM3)=CM-CM2-CM2-C(CM3) =CH-CHI-A (11) worin Hal Chlor oder Brom darstellt, überführt und die Verbindung II mit einem Oxydationsmittel behandelt.
Die Ketone der Formel (IV) sind erfindungsgemäss erhältlich durch säurekatalysierte Umsetzung eines Vinylcarbinols der Formel H2C = C(CH3)CHOHCH2A (V) mit einem Enoläther der Formel H,C= C(CH,)- C(OR')=CH, (Vl) oder einem entsprechenden Ketal der Formel M2C=C(CM3)-C(OR')2 -CM3 (VII) worin R' eine niedere Alkylgruppe darstellt.
Als niedere Alkylgruppen kommen solche mit 1-6 Kohlenstoffatomen in Frage wie z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert. Butyl und Hexyl. Es ist vorteilhaft, überschüssigen Enoläther einzusetzen. Praktisch genügen etwa 3 Äquivalente. Verwendet man anstelle des Enoläthers das entsprechende Ketal VII, so werden etwas geringere Ausbeuten an IV erzielt.
Die Umsetzung findet in Gegenwart eines sauren Katalysators statt. Als katalytisch wirksames saures Mittel verwendet man zweckmässigerweise starke Mineralsäuren wie Schwefel- oder Phosphorsäure, saure Salze wie z.B. Kaliumbisulfat oder Pyridinhydrochlorid, starke organische Säuren wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure und Trichloressigsäure oder Lewis-Säuren wie z.B. Zinkchlorid oder Bortrifluoridätherat. Die Konzentration des Katalysators im Reaktionsgemisch beträgt zweckmässig etwa 0,01-1,0%, vorzugsweise etwa 0,1-0,3%.
Die Umsetzung kann sowohl mit als auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können z.B.
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Hexan, Heptan, Iso-octan oder Petroläther verwendet werden. Nach einer speziellen Aus führungsform wird während der Reaktion ein Teil des Lösungsmittels abdestilliert, wobei der während der Reaktion entstehende Alkohol mitdestilliert.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise oberhalb 50"C, insbesondere bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Es kann unter Normaldruck wie auch unter Überdruck gearbeitet werden. Die Verwendung eines Inertgases, wie z.B. Stickstoff oder Argon, ist bevorzugt.
Die Reduktion der Oxo- zu einer Hydroxygruppe (Verbindung IV > Verbindung III) wird in an sich bekannter Weise mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem komplexen Alkalimetallhydrid, z.B. LiAIH4, NaAIH4 oder NaBH4, einem komplexen Trialkoxy-alkalimetallhydrid, z.B. LiAIH(OCH3)3 oder LiAIH[OC(CH3)3]3, einem substituierten Aluminiumhydrid wie Diäthylaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder einer Trialkylaluminiumverbindung wie Triisopropylaluminium durchgeführt. Komplexe Alkalimetallhydride, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, sind bevorzugt.
Die Reaktion wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel wie einem Äther, z.B. in Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran ausgeführt.
Es ist empfehlenwert, bei niedrigen Temperaturen, d.h. unterhalb der Raumtemperatur, z.B. bei 0 , zu arbeiten.
Die Chlorierung bzw. Bromierung (Verbindung III Verbindung II) erfolgt in an sich bekannter Weise mittels eines Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittels. Als solche Mittel kommen beispielsweise Halogenwasserstoffe wie Bromwasserstoff, Phosphorhalogenide wie Phosphortribromid und Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid in Frage.
Die Oxydation (Verbindung II < Verbindung I) kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden.
Eine bevorzugte Oxydationsmethode ist die Behandlung der Verbindungen II mit den Alkalisalzen von primären und sekundären Nitroalkanen, d.h. von Verbindungen, die eine aci-Form bilden können. Beispiele geeigneter Nitroalkane sind Nitromethan, Nitroäthan und 1- oder 2-Nitropropan, wobei vorzugsweise 2-Nitropropan verwendet wird und zwar in Form des Natriumoder Kaliumsalzes.
Man kann die Reaktion in Gegenwart von wasserfreien oder wässrigen organischen Lösungsmitteln ausführen, beispielsweise in einem ein- oder mehrwertigen Alkohol, wie Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Mono- und Diäthylenglycol, in einem wasserlöslichen Äther, wie Diäthylenglycoläthylbutyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in einem Dialkylamid, wie Dimethylformamid, einem Acetal, wie Methylal, einem Keton, wie Aceton, in Acetonitril, usw. Vorzugsweise verrührt man die Reaktionskomponenten im Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -10 und 80"C. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung löst man die Nitroverbindung, z.B. 2-Nitropropan, in einem Gemisch aus dem organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Isopropanol oder Aceton, und wässriger Natron- oder Kalilauge, gibt zu der so erhaltenen Lösung des Natrium- bzw.
Kaliumsalzes der Nitroverbindung das Halogenid der Formel (II) und verrührt das Gemisch unter Erwärmen auf etwa 50-80" C. In einer anderen geeigneten Ausführungsform der Erfindung kann man der Nitroverbindung eine Lösung eines Alkalialkoholates, wie Kalium-tert.-butylat in tert. Butanol, zusetzen und die erhaltene Lösung bzw. Suspension des Alkalisalzes des Nitroalkans mit dem Halogenid II bei 0-50 C verrühren. Man kann auch die Nitroverbindung in eine Suspension von feinverteiltem wasserfreiem Kaliumhydroxyd in ein Acetal oder einen Äther, wie Methylal oder Diäthylenglycoläthylbutyläther, eintragen und die erhaltene Mischung mit dem Halogenid II bei Raumtemperatur rühren.
Je nach eingesetztem Alkalisalz und verwendetem Verdünnungsmittel erhält man eine homogene Reaktionslösung oder ein Reaktionsgemisch, das sich in zwei Schichten trennt. In letzterem Fall ist es zweckmässig, durch intensives Rühren eine innige Mischung beider Phasen zu bewirken.
Das folgende Beispiel illustriet die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel: a) Eine Lösung von 7 g 2-Methyl-6-methylen-octa-1,7-dien-3-ol und 14 g 3,3-Dimethoxy-2-methyl-1-buten in 140 ml Toluol wurde in Gegenwart von 140 mg Pyridinhydrochlorid unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 45 Minuten auf 120 erhitzt, wobei ein Gemisch aus Methanol und Toluol langsam azeotrop abdestilliert wurde. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (12,2 g) wurde durch Chromatographie an 250 g Kieselgel gereinigt. Mit Hexan/Äther (95:5) wurden 4,9 g reines trans-2,6-Dimethyl-10-methylen-dodeca-1,6,11-trien-3-on eluiert, Kp.o,ol 55-65 , UV (Äthanol): #max=220 nm (±=23000).
Diese Verbindung konnte auch folgendermassen hergestellt werden: b) Eine Lösung von 10 g 2-Methyl-6-methylen-octa-1,7-dien3-ol und 20 g eines Gemisches von 3,3-Dimethoxy-2-methyl-1- buten und 2-Methoxy-3-methyl-butadien (1:1) in 100 ml Toluol wurde in Gegenwart von 300 mg Kaliumhydrogensulfat unter Rühren und Argonatmosphäre 30 Minuten auf 70 und 90 Minuten auf 100-1046 erhitzt, wobei ein Gemisch aus Methanol und Toluol langsam azeotrop abdestillierte. Nach dem Abkühlen wurde abfiltriert, eingeengt und unter vermindertem Druck (0,01 mm Hg) bei 55-65 im Kugelrohr destilliert. Das Produkt (8 g) wurde dann durch Chromatographie an 130 g Kieselgel gereinigt.
Durch Elution mit Hexan/Äther (95:5) wurden 5,1 g reines trans-2,6-Dimethyl- 1 0-methylen-dodeca- 1,6,11 -trien-3-on erhalten.
Zu einer eisgekühlten Lösung von 3 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Äther wurde eine Lösung von 9,8 g trans2,6-Dimethyl- 10-methylen-dodeca- 1,6,11 -trien-3-on in 200 ml Äther getropft. Es wurde 3 Stunden zum Rückfiuss erhitzt und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt. Dann wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt (Ausbeute 10,4 g).
Durch Chromatographie an 200 g Kieselgel wurden 5.8 g reines trans-2,6-Dimethyl- 1 0-methylen-dodeca- 1,6,11 -trien-3-ol erhalten; Kp.0015=59: UV (Äthanol): #max=224 = 224 nm (8=16000).
Zu einer Lösung von 1,5 g trans-2,6-Dimethyl-l0-methylen- dodeca-l,6,l l-trien-3-ol in 75 ml trockenem Äther wurden langsam 2,25 g Thionylchlorid zugegeben. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt. Nach Säulenchromatographie an 50 g Kieselgel mit Hexan wurden 1,2 g reines trans-trans-l-Chlor2,6-dimethyl-10-methylen-dodeca-2,6,11 -trien erhalten; Kp.0025=64: UV (Äthanol): Ämax=215 nm (±= 18000).
Eine Lösung von 1,7 g Kaliumhydroxid in 2,7 ml Wasser wurde mit 17,5 ml Isopropanol verdünnt und nacheinander mit 2,5 g 2-Nitropropan und 2 g trans-trans-l-Chlor-2,6-dimethyl 10-methylen-dodeca-2,6,l 1-trien versetzt. Es wurde 30 Minuten auf 80 erwärmt, nacheinander mit 2 N Natronlauge, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt (1,6 g) wurde an 90 g Kieselgel chromatographiert.
Mit Äther/Hexan (5:95) wurden neben 114 mg eines nicht identifizierten Produktes 600 mg trans-trans-2,6-Dimethyl- 10-methy- len-dodeca-2,6,1 l-trienal ( > Sinensal) eluiert; Kp.oXo2=43o; UV (Äthanol): #max=225 nm (8=28400).
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the sinensalt type of the formula OHC-C (CM3) = CH-CM2-CH2-C (CM3) = CM-CH2-A (I) wherein A is a radical of the formula -CH2-C ( = CH2) -CH = CH2 or - CM = C (CH3) - CM = CM2.
The invention relates in particular to a process for the production of trans-trans 2,6-dimethyl-10-methylene-dodeca-2,6,11-trienais (ss-sinensal) which occurs in natural orange oil.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
H2C = C (CH3) - CHOH - CH2 - A (V) with an enol ether of the formula M2C = C (CH3) - C (OR1) = CM2 (VI) or a corresponding ketal of the formula
H2C = C (CH3) - C (OR1) 2 - CM3 (VII) where Rl represents a lower alkyl group, in the presence of an acidic catalyst to a ketone of the formula H2C = C (CM3) - CO - CM2 - CM2 - C (CH3 ) = CM - CM2 - A (IV) implemented.
and this by treatment with a reducing agent in an alcohol of the formula H2C = C (CH3) - CHOH - CH2 - CH2 - C (CM3) = CH - CM2 - A (III), this alcohol by means of a chlorinating or brominating agent in a Compound of formula
Mal-CM2-C (CM3) = CM-CM2-CM2-C (CM3) = CH-CHI-A (11) in which Hal is chlorine or bromine, and the compound II treated with an oxidizing agent.
The ketones of the formula (IV) can be obtained according to the invention by the acid-catalyzed reaction of a vinyl carbinol of the formula H2C = C (CH3) CHOHCH2A (V) with an enol ether of the formula H, C = C (CH,) - C (OR ') = CH, (VI) or a corresponding ketal of the formula M2C = C (CM3) -C (OR ') 2 -CM3 (VII) in which R' represents a lower alkyl group.
As lower alkyl groups those with 1-6 carbon atoms come into question, e.g. Methyl, ethyl, isopropyl, tert. Butyl and hexyl. It is advantageous to use excess enol ether. In practice, about 3 equivalents are sufficient. If the corresponding ketal VII is used instead of the enol ether, somewhat lower yields of IV are achieved.
The reaction takes place in the presence of an acidic catalyst. As a catalytically active acidic agent, it is expedient to use strong mineral acids such as sulfuric or phosphoric acid, acid salts such as e.g. Potassium bisulfate or pyridine hydrochloride, strong organic acids such as e.g. p-toluenesulfonic acid, oxalic acid and trichloroacetic acid or Lewis acids such as e.g. Zinc chloride or boron trifluoride etherate. The concentration of the catalyst in the reaction mixture is suitably about 0.01-1.0%, preferably about 0.1-0.3%.
The reaction can be carried out either with or without a solvent. As a solvent e.g.
Hydrocarbons such as benzene, toluene, hexane, heptane, iso-octane or petroleum ether can be used. According to a special embodiment, part of the solvent is distilled off during the reaction, with the alcohol formed during the reaction also distilling off.
The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, for example above 50 ° C., in particular at the reflux temperature of the reaction mixture. It can be carried out under normal pressure as well as under excess pressure. The use of an inert gas, such as nitrogen or argon, is preferred.
The reduction of the oxo to a hydroxyl group (compound IV> compound III) is carried out in a manner known per se with a suitable reducing agent, such as a complex alkali metal hydride, e.g. LiAIH4, NaAIH4 or NaBH4, a complex trialkoxy-alkali metal hydride, e.g. LiAIH (OCH3) 3 or LiAIH [OC (CH3) 3] 3, a substituted aluminum hydride such as diethylaluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, or a trialkylaluminum compound such as triisopropylaluminum. Complex alkali metal hydrides, particularly lithium aluminum hydride, are preferred.
The reaction is conveniently carried out in an organic solvent such as an ether, e.g. carried out in diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran.
It is recommended to use at low temperatures, i.e. below room temperature, e.g. at 0 to work.
The chlorination or bromination (compound III, compound II) is carried out in a manner known per se using a chlorinating or brominating agent. Examples of suitable agents are hydrogen halides such as hydrogen bromide, phosphorus halides such as phosphorus tribromide and phosphorus pentachloride or thionyl chloride.
The oxidation (compound II <compound I) can be carried out according to methods known per se.
A preferred method of oxidation is the treatment of the compounds II with the alkali salts of primary and secondary nitroalkanes, i. of compounds that can form an aci form. Examples of suitable nitroalkanes are nitromethane, nitroethane and 1- or 2-nitropropane, 2-nitropropane preferably being used in the form of the sodium or potassium salt.
The reaction can be carried out in the presence of anhydrous or aqueous organic solvents, for example in a monohydric or polyhydric alcohol such as ethanol, isopropanol, tert-butanol, mono- and diethylene glycol, in a water-soluble ether such as diethylene glycol ethyl butyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, in a dialkylamide such as dimethylformamide, an acetal such as methylal, a ketone such as acetone, in acetonitrile, etc. Preferably, the reaction components are stirred in the solvent at a temperature between -10 and 80 ° C. In a preferred embodiment of the invention, they are dissolved the nitro compound, for example 2-nitropropane, in a mixture of the organic solvent, for example dimethylformamide, isopropanol or acetone, and aqueous sodium or potassium hydroxide solution, is added to the sodium or potassium hydroxide solution thus obtained.
Potassium salt of the nitro compound, the halide of the formula (II) and stir the mixture while heating to about 50-80 "C. In another suitable embodiment of the invention, the nitro compound can be a solution of an alkali metal alcoholate, such as potassium tert-butoxide in tert. Butanol, add and stir the resulting solution or suspension of the alkali salt of the nitroalkane with the halide II at 0-50 C. You can also enter the nitro compound in a suspension of finely divided anhydrous potassium hydroxide in an acetal or an ether, such as methylal or diethylene glycol ethyl butyl ether and stir the mixture obtained with the halide II at room temperature.
Depending on the alkali salt used and the diluent used, a homogeneous reaction solution or a reaction mixture which separates into two layers is obtained. In the latter case it is advisable to bring about an intimate mixture of the two phases by vigorous stirring.
The following example illustrates the invention. All temperatures are given in degrees Celsius.
Example: a) A solution of 7 g of 2-methyl-6-methylene-octa-1,7-dien-3-ol and 14 g of 3,3-dimethoxy-2-methyl-1-butene in 140 ml of toluene was in The presence of 140 mg of pyridine hydrochloride was heated to 120 for 45 minutes with stirring under a nitrogen atmosphere, a mixture of methanol and toluene slowly being distilled off azeotropically. After cooling, the residue was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The crude product (12.2 g) was purified by chromatography on 250 g of silica gel. 4.9 g of pure trans-2,6-dimethyl-10-methylene-dodeca-1,6,11-trien-3-one were eluted with hexane / ether (95: 5), bp 55-65 , UV (ethanol): # max = 220 nm (± = 23000).
This compound could also be prepared as follows: b) A solution of 10 g of 2-methyl-6-methylene-octa-1,7-dien3-ol and 20 g of a mixture of 3,3-dimethoxy-2-methyl-1- butene and 2-methoxy-3-methyl-butadiene (1: 1) in 100 ml of toluene was heated in the presence of 300 mg of potassium hydrogen sulfate with stirring and an argon atmosphere for 30 minutes to 70 and 90 minutes to 100-1046, a mixture of methanol and Toluene slowly distilled off azeotropically. After cooling, it was filtered off, concentrated and distilled under reduced pressure (0.01 mm Hg) at 55-65 in a bulb tube. The product (8 g) was then purified by chromatography on 130 g of silica gel.
Elution with hexane / ether (95: 5) gave 5.1 g of pure trans-2,6-dimethyl-10-methylen-dodeca-1,6,11-trien-3-one.
A solution of 9.8 g of trans2,6-dimethyl-10-methylene-dodeca- 1,6,11-trien-3-one in 200 ml of ether was added dropwise to an ice-cold solution of 3 g of lithium aluminum hydride in 200 ml of ether. It was heated to reflux for 3 hours and excess lithium aluminum hydride was decomposed by adding a saturated ammonium chloride solution. It was then washed with water, dried and concentrated (yield 10.4 g).
Chromatography on 200 g of silica gel gave 5.8 g of pure trans-2,6-dimethyl-10-methylen-dodeca- 1,6,11-trien-3-ol; Bp.0015 = 59: UV (ethanol): # max = 224 = 224 nm (8 = 16000).
2.25 g of thionyl chloride were slowly added to a solution of 1.5 g of trans-2,6-dimethyl-10-methylenedodeca-l, 6, l-trien-3-ol in 75 ml of dry ether. It was left to stand overnight at room temperature, washed neutral with water, dried and concentrated. After column chromatography on 50 g of silica gel with hexane, 1.2 g of pure trans-trans-1-chloro2,6-dimethyl-10-methylene-dodeca-2,6,11-triene were obtained; Bp.0025 = 64: UV (ethanol): λmax = 215 nm (± = 18000).
A solution of 1.7 g of potassium hydroxide in 2.7 ml of water was diluted with 17.5 ml of isopropanol and successively with 2.5 g of 2-nitropropane and 2 g of trans-trans-l-chloro-2,6-dimethyl 10- methylene-dodeca-2,6, l 1-triene added. It was heated to 80 minutes for 30 minutes, washed successively with 2N sodium hydroxide solution, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product (1.6 g) was chromatographed on 90 g of silica gel.
With ether / hexane (5:95), in addition to 114 mg of an unidentified product, 600 mg of trans-trans-2,6-dimethyl-10-methylene-dodeca-2,6,1 l-trienal (> Sinensal) were eluted ; B.p.oXo2 = 43o; UV (ethanol): # max = 225 nm (8 = 28400).