Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzoxazol-2-thion-3-karbonsäureestern.
Die genannten Verbindungen sind durch die allgemeine Formel
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dargestellt, worin
X H, Halogen, Alkyl oder Alkoxy und
R Alkyl, Alkenyl, Aryl oder substituiertes Aryl bedeuten.
Die genannten Verbindungen sind neu und in der Literatur nicht beschrieben. Sie stellen kristalline Stoffe dar, die wasserunlöslich sind, sich aber in organischen Lösungsmitteln, besonders in Aceton und Dimethylformamid ziemlich gut lösen lassen.
Die Benzoxazol-2-thion-3-karbonsäureester sind ziemlich beständige Verbindungen, die während einer längeren Zeit an der Luft ohne Zersetzung aufbewahrt werden können. Infolge der Hydrolyse der Verbindungen mit der Alkalilauge werden die Ausgangsbenzoxazolthione gebildet.
Die Benzoxazol-2-thion-2-karbonsäureester werden nach dem Verfahren erhalten, welches erfindungsgemäss in Umsetzung von Benzoxazol-2-thionen der allgemeinen Formel
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worin X H, Halogen, Alkyl oder Alkoxy bedeutet, mit einem Chlorkohlensäureester der allgemeinen Formel C1COOR besteht, worin R Alkyl, Alkenyl, Aryl oder substituiertes Aryl bedeutet.
Der Prozess wird bei einer Temperatur von -50C bis + lO0C in Gegenwart von Chlorwasserstoffakzeptoren durchgeführt.
Als Ausgangsbenzoxazolthione können folgende Verbindungen in die Reaktion eingeführt werden:
Benzoxazolthion, 5-Chlorbenzoxazolthion,
6-Chlorbenzoxazolthion,
5-Methylbenzoxazolthion,
6-Brombenzoxazolthion,
6-Methylbenzoxazolthion, 6-Methoxybenzoxawlthion u.a.
Im erfindungsgemässen Verfahren werden Chlorkohlensäureester verwendet, wie z.B.:
Methylchlorkarbonat, Äthylchlorkarbonat,
Propylchlorkarbonat,
Isopropylchlorkarbonat,
Butylchlorkarbonat,
Allylchlorkarbonat,
Phenylchlorkarbonat, o-Chlorphenylchlorkarbonat, o-Tolylchlorkarbonat, m- oder p-Tolylchlorkarbonat u.a.
Als Akzeptor des Chlorwasserstoffes können organische und anorganische Basen, z.B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Trimethylamin, Diäthylanilin, Dimethylanilin, Pyridin oder Alkalihydroxide, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet werden.
Je nach dem verwendbaren Akzeptor des Chlorwasserstoffes wird der Prozess vorzugsweise im Medium eines organischen Lösungsmittels oder in Wasser durchgeführt. So ist die Reaktion im Falle des Triäthylamins in der Regel in polaren organischen Lösungsmitteln, z.B. in Aceton, durchzuführen. Wenn als Akzeptor NaOH verwendet wird, so kann als Lösungsmittel Wasser benutzt werden. Es wurde von uns festgestellt, dass die Natur des Lösungsmittels im allgemeinen einen bedeutenden Einfluss auf die Ausbeute an Endprodukt ausübt, die beim Übergang vom polaren zum unpolaren organischen Lösungsmittel und zu Wasser herabgesetzt wird.
Die Durchführung der Reaktion in unpolaren organischen Lösungsmitteln, z.B. in Toluol, wird in bedeutendem Mass von der Bildung von Nebenprodukten und in Wasser von der Hydrolyse der sich bildenden Verbindungen begleitet; infolgedessen werden dabei aus der Reaktionsmasse in der Regel wesentliche Mengen an Ausgangs-Benzoxazol-2-thion isoliert.
Eine noch wichtigere Bedeutung hat die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird. Es wurde von uns festgestellt, dass die Erhöhung der Temperatur auf über 15"C, besonders im Moment der Zugabe der Reagenzien, zu einer bedeutenden Senkung der Ausbeute an Endprodukt führt. Deswegen ist die Reaktion im Temperaturbereich von -5 bis + 100 durchzuführen.
Das Verhältnis der Ausgangsreagenzien und die Reihenfolge der Zugabe üben im allgemeinen keinen wesentlichen Einfluss auf die Richtung der Reaktion und die Ausbeute an Endprodukt aus. In der Regel werden in die Reaktion äquimolare Mengen von entsprechendem Benzoxazol-2-thion, Akzeptor des Chlorwasserstoffs und von Chlorkohlensäureester eingeführt. Jedoch ist ein kleiner Überschuss an letzterem, besonders in dem Falle zweckmässig, wenn das Chlorkarbonat einen niedrigeren Siedepunkt hat. Gewöhnlich werden zur Benzoxazol-2-thion-lösung der Chlorkohlensäureester und dann unter Kühlung der Akzeptor zugegeben. Es ist auch die umgekehrte Variante möglich, indem zur Lösung von Benzoxazol-2-thion und Akzeptor der Chlorkohlensäureester hinzugefügt wird.
Die Isolierung des Endproduktes aus dem Reaktionsgemisch und dessen Reinigung kann man nach verschiedenen Verfahren durchführen. So wird z.B. aus der Reaktionsmasse das Lösungsmittel unter erniedrigtem Druck partiell abgetrieben, der Rückstand in die wässrige Salzsäurelösung bei 0 ausgegossen, der Niederschlag abfiltriert, aufeinanderfolgend mit Wasser, 2SOiger Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem entsprechenden Lösungsmittel, z.B.
Heptan, Alkohol, Aceton oder deren Gemischen kristallisiert.
In einer anderen Variante wird die Reaktionsmasse mit Wasser verdünnt und das Produkt mit Toluol extrahiert. Die Toluollösung wird mit verdünnter Alkalilösung, Wasser gewaschen, über Magnesium- oder Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird partiell abgetrieben. Bei der Abkühlung fällt der Benzoxazol-2-thion-3-karbonsäureester aus. Dieses Verfahren, welches gleichzeitig die Extraktion, das Auswaschen u. die Kristallisation vereinigt, ist für die Isolierung von aromatischen Benzoxazol-2-thion-3-karbonsäureestern von hohem Reinheitsgrad besonders wirksam.
Es ist von uns gefunden worden, dass eines der besten Verfahren zur Entfernung der Beimischungen des nicht umgesetzten Benzoxazol-2-thions aus dem Endprodukt zweckmässigerweise die Bearbeitung der Reaktionslösung nach Abklingen der Reaktion mit Triäthylamin in einer Menge von 1020%, bezogen auf das entsprechende Ausgangsbenzoxazol thion, ist. Unter diesen Bedingungen bildet das nicht umge setzte Benzoxazolthion mit Triäthylamin ein gut wasserlösliches Salz. Deswegen wird bei nachfolgender Verdünnung der Reaktionsmasse mit Wasser praktisch das reine Endprodukt niedergeschlagen. Bei einem solchen Reinigungsverfahren wird die mögliche Alkalihydrolyse der Benzoxazol -2-thion-3-karbonsäureester ausgeschlossen, was zur Erhöhung deren Ausbeute beiträgt.
Wenn die Reaktion z.B. in Gegenwart von NaOH im Wasser durchgeführt wird, bildet das Produkt sofort einen Niederschlag, der nach den Angaben der Dünnschichtchromatographie und der Elementaranalyse durch Ausgangsbenzoxazolthion bedeutend verunreinigt ist. Dessen Reinigung kann man nach einem der oben genannten Verfahren durchführen.
Die Individualität und der Reinheitsgrad der erhaltenen Benzoxazol-2-thion-3-karbonsäureester wurde durch Angaben der chromatographischen und Elementaranalyse bestätigt.
Die Chromatographie wurde in einem System von Hexan: Azeton im Verhältnis von 4:1 bis 10 zu 1 auf den Plättchen von 3 X 4 cm Ausmass in der befestigten Silikagelschicht durchgeführt.
Auf solche Weise verläuft die Reaktion der Benzoxazolthione mit Chlorkohlensäureestern unter erfindungsgemässen Bedingungen nach folgendem Schema:
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die Bedeutungen für X und R sind dieselben, wie früher gezeigt wurde.
Die Struktur der synthetisierten Verbindungen wurde von uns nach verschiedenen physikalisch-chemischen Methoden bestätigt. So werden die IR-Spektren der Benzoxazol-2-thion -3 -karbonsäureester, welche dem Spektrum der Etalonverbindung (Vergleichs- oder Normverbindung) N-Methylbenzoxazolthion
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identisch sind, durch eine intensive Absorptionsbande der C=S-Bindung im Bereich von 1380 cm-1 und der Flächenschwingungen 3 mit einer Frequenz von 1483 cm-1 gekennzeichnet.
Es wurde von uns gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen ziemlich effektiv sind sowohl gegen einzelne als auch gegen den Komplex einiger Arten von Pilzerkrankungen von grünen Pflanzen, u.a. gegen echten Gurkenmehltau (Erysiphe cichoracearum D.C.) gegen falschen Mehltau oder Kartoffelkrautfäule (Phytophthora infestans D.B.) gegen Puccinia graminis f tritici Erikss. et Henn von Weizen; gegen Fleckenkrankheiten - Helminthosporium turcicum Pass von Mais, Piricularia oryzae Br. et Cav von Reis; gegen Botrytis cinerea Pers von Weintrauben, sowie gegen Sporen von phytopathogenen Pilzen - Alternaria solani, Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum, Verticillium dahliae.
Dem Wirkungsgrad gegen einige der genannten Krankheiten nach, stehen viele erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen den bekannten Fungiziden nicht nach und können ein kommerzielles Interesse darstellen.
Praktisch kann das Verfahren zur Herstellung von Benzoxazol-2-thion-3-karbonsäureestern folgenderweise verwirklicht werden:
In einen mit Rückflusskühler, Rührwerk und Thermometer versehenen Rundkolben werden äquimolare Mengen von entsprechendem in Aceton gelöstem Benzoxazolthion und Chlorkohlensäureester eingetragen. Zur erhaltenen Lösung wird tropfenweise unter Rühren eine berechnete Menge von Triäthylamin bei einer Temperatur von -5 bis + 10 C zugegeben (die Abkühlung erfolgt mit einem Trockeneis-Aceton-Gemisch). Schon bei der Zugabe der Reagenzien fällt der Niederschlag aus. Die Reaktionsmasse wird bei einer Temperatur von -5 bis + 100 während 4 Stunden, nachher bei 20"C während 2 Stunden gerührt und für 16 Stunden stehengelassen.
Nachher gibt man ins Reaktionsgemisch noch eine kleine Menge von Triäthylamin hinzu, rührt 20 Minuten und giesst ins kalte Wasser aus. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, einige Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und nachher mit Heptan gewaschen. Es wird das praktisch reine Produkt erhalten.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wurde eine Reihe der Verbindungen der oben angeführten Formel erhalten, z.B.:
6-Chlorbenzoxazol-2-thion-3-karbon-säureäthylester,
6-Chlorbenzoxazol-2-thion-3-karbon-säuremethylester,
5-Chlorbenzoxazol-2-thion-3-karbon-säurebutylester.
Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendbaren Ausgangsreagenzien sind in der Regel leicht zugänglich. Die Benzoxazolthione werden z.B. bei der Kondensation von entsprechenden substituierten o-Aminophenolen mit Kaliumxanthogenat leicht gebildet nachher ins Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und in Toluol gelöst. Die Toluollösung wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser, 2%iger NaOH-Lösung, Wasser ausgewaschen und mit wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird teilweise unter Vakuum abgetrieben. Bei der Abkühlung fallen aus der Lösung 5,19 g (54,7% der Theorie) Benzoxazol-2-thion-3-karbon-säureisopropylester von 96-97 Schmp. (Heptan) aus.
Gefunden in %: N 6,07, 6,17; S 13,57, 13,10; CiiHiiNOsS.
Berechnet in %: N 5,90; S 13,51.
Beispiel 3
Analog dem Beispiel 2 wird aus 4,23 g (0,028 Mol) Benzoxazolthion, 4,86 g (0,028 Mol) Phenylchlorkarbonat und 2,83 g (0,028 Mol) Triäthylamin in 100 ml Aceton Benzoxazol -2-thion-3-karbon-säurephenylester vom 152"C Schmp. (Toluol) erhalten. Die Ausbeute beträgt 89,60% der Theorie.
Gefunden in %: C 61,91, H 3,28, 3,60; N 5,20, 5,16; S 11,68, 11,96; C14H9NO3S.
Berechnet in %: C 61,98; H 3,34; N 5,16; S 11,82.
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Die Chlorkarbonate können aus aliphatischen Alkoholen oder Phenolen und Phosgen erhalten werden: Im ersten Falle verläuft die Reaktion ohne Chlorwasserstoffakzeptor, im zweiten Falle wird die Reaktion in Gegenwart von Diäthylanilin durchgeführt:
ROH + COCI2 < ROCOCI
Die unten angeführten Beispiele veranschaulichen die gegebene Erfindung.
Beispiel 1
Zur Lösung von 3,17 g (0,02 Mol) 6-Chlorbenzoxazolthion und 2,28 g (0,02 Mol) Äthylchlorkarbonat in 60 ml Aceton werden tropfenweise 2,2 g (0,02 Mol) Triäthylamin bei einer Temperatur von -5 bis -10"C zugegeben. Die Reaktionsmasse wird während 4 Stunden bei einer Temperatur von 5-100C, nachher 2 Stunden bei 20"C gerührt und für 12 Stunden stehengelassen. Nachher werden in die Reaktionsmasse 0,3 g Triäthylamin zugegeben, während 20 Minuten gerührt und ins Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert, einige Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit Heptan gewaschen. Man erhält 4,8 g (93% der Theorie) 6-Chlorbenzoxazol-2-thion-3-karbon-säureäthylester von 134-5 Schmp. (Heptan).
Gefunden in %: C 46,63, 46,70; H 3,75, 3,67; Cl 13,95, 13,82; N 5,33, 5,49; S 12,35, 12,36. C1oH8CINO3S.
Berechnet in %: C 46,61; H 3,13; Cl 13,76; N 5,44; S 12,44.
Beispiel 2
Zur Lösung von 0,04 Mol Benzoxazolthion und 0,042 Mol Isopropylchlorkarbonat in 150 ml trockenem Aceton werden tropfenweise 0,04 Mol Triäthylamin bei einer Temperatur von 50C zugegeben. Die Reaktionsmasse wird während einer Stunde bei 5 C, dann während 4 Stunden bei 200C gerührt und
Beispiel 4
Analog dem Beispiel 3 wird aus 7,43 g (0,04 Mol) 6-Chlorbenzoxazolthion, 7,5 g (0,042 Mol) meta-Kresylchlorkarbonat und 4,4 g (0,04 Mol) Triäthylamin in 150 ml Aceton 10,91 g (86,5% der Theorie) Benzoxazol-2-thion-3-karbonsäure-meta-kresylester von 162-1630C Schmp. (Heptan) erhalten.
Gefunden in %: 0111,53,11,27; N 4,40,4,31; S 9,46, 9,53; C1,H10ClNO3S.
Berechnet in %: C1 11,09; N 4,38; S 10,03.
Beispiel 5
Zur Lösung von 5,57 g (0,03 Mol) 6-Chlorbenzoxazolthion in 31,5 ml ln-NaOH wird tropfenweise 3,62 g (0,03 Mol) Allylchlorkarbonat bei einer Temperatur von 5-100C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Minuten bei -5"C, dann während einer Stunde bei 20"C gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, man erhält 2,35 g (29% der Theorie) 6-Chlorbenzoxazol-2-thion -3-karbon-säureallylester von 10So8,5" Schmp. (CH3OH).
Gefunden in %: N 5,50, 5,60; C1 13,30, 13,00; CiiHsClNOsS.
Berechnet in %: N 5,19; Cm 13,14.
Analog den angeführten Beispielen werden Benzoxazol-2 -thion-3-karbon-säureester synthetisiert. deren Eigenschaften in der am Textende beigelegten Tabelle dargestellt wird.
Beispiel 6
Dieses Beispiel veranschaulicht die fungizide Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen in der Tabelle 1 aufgezählten Verbindungen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 angeführt, wo die Inhibition der Erkrankung im Vergleich zur Kontrolle in % gezeigt ist. Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 0,1% geprüft.
TABELLE 2
Erkrankungsarten NN der Erysiphe Phytoph- Puccinia Helmin- Piricu Verbin- cichora- thora graminis thospo- laria dungen cearum infestans f tritici rium oryzae nach der D.C. von D.B. von Erikss. turcicum Br. et Tabelle 1 Gurken Kartof- et Henn Pass von Cav von foln von Mais Reis
Weizen 1 - 66 - 79 -
2 80 48 - - -
3 100 81 100 100 -
4 100 72 - 92 -
5 100 75 100 - 100
6 - 48 100 - 100
7 - - 100 - 84
9 80 - - - 11 100 - - - 14 - - 100 - 55 16 - - 75 - 64 20 76 70 - 100 -
Etalon (Vergleich): Dichlon 100 - - - Etalon: Zineb - 75-100 85-95 100 Etalon: Kitazin - - - - 84-99
Bei den Vergleichsverbindungen (Etalon) handelt es sich um Fungizide: z.B. Dichlon > : 2,3 Dichlor-1,4-naphthochinon Zineb : Zink-Äthylen-bis-dithiocarbamat.
In der Kontrolle beträgt die Entwicklung von Erysiphe cichoracearum D.C. von Gurken 100%; von Phytophtora infestans D.B. von Kartoffeln 90%; von Helminthosphorium turcicum Pass von Mais 100%; von Puccinia graminis f tritici Erikss. et Henn von Weizen -20 Uredopusteln pro ein Blatt; von Piricularia oryzae Br. et Cav von Reis-25-50 Flecken pro eine Pflanze, TABELLA 1
Aus- Schmp. C.
NN X R beute (Lösungs- Gefunden, % Bruttoformel Berechnet. % % mittel) C H C1 Br N S C H Cl Br N S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1 H CH3 57,4 141-1,5 - - - - 7,00 15,65 C9H7NO3S - - - - 6,69 15,33 (CH2OH) 6,90 15,60 2 H C2H5 43,8 92 6,15 14,42 C10H9NO2S - - - - 6,27 14,36 (CH3OH) - - - - 6,10 14,14 3 6-Cl C2H5 93,0 134-5 46,63 3,75 13,95 - 5,33 12,35 C10H8ClNO3S 46,61 3,13 13,76 - 5,44 12,44 (CH3OH) 46,70 3,67 13,82 5,49 12,36 4 6-Cl C3H7 - 96-97 13,18 5,25 12,34 C11H10ClNO3s - - 13,05 - 5,15 11,80 (Benzol) 13,08 5,18 12,44 5 H i-C3H7 54,7 96-97 6,07 13,57 C11H11NO3S 5,90 13,51 (Heptan) 6,17 13,10 6 6-Cl i-C3H7 49 112-2,5 12,89 5,03 11,41 C11H10ClNO3S 13,05 5,15 11,80 (Heptan) 12,78 5,14 11,95 7 6-Br i-C3H7 55 119-120 25,57 4,49 10,32 C11H10BrNO2S 25,27 4,43 10,14 (Isooktan) 25,54 4,29 10,09 8 H n-C4H9 47,7 64-65 5,50 12,38 C12H12NO3S 5,57 12,76 (Toluol) 5,71
12,13 9 6-Cl n-C4H9 41,9 62-63 12,18 4,84 11,38 C12H12ClNO3S 12,42 4,90 11,22 (Toluol) 12,42 4,62 11,40 10 5-Cl C4H9 50,1 102-103 12,19 4,80 C12H12ClNO2S 12,42 4,90 (Heptan) 12,25 4,90 11 6-Br C4H9 39,7 94-95 24,92 4,10 9,21 C12H12BrNO3S 24,20 4,24 9,71 (Heptan) 24,62 4,30 9,48 TABELLA 1 (Fortsetzung)
Aus- Schmp. C.
NN X R beute (Lösungs- Gefunden, % Bruttoformel Berechnet. % % mittel) C H C1 Br N S C H Cl Br N S 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 12 H C8H5 89,6 152-153 61,91 3,28 5,20 11,68 C14H9NO3S 61,98 3,34 5,16 11,82 (Toluol) 3,60 5,16 11,96 13 6-Cl C6H5 87,7 182-183 54,46 2,58 11,52 - 4,73 10,35 C14H8ClNO3S 55,00 2,64 11,60 4,58 10,49 (Toluol) 54,71 2,82 11,60 4,57 10,51 14 H m-CH8C6H4 65,6 111-112 4,66 11,46 C15H11NO3S 4,91 11,24 (Toluol) 4,85 11,15 15 6-Cl m-CH3C6H4 86,5 162-163 11,53 4,40 9,46 C15H10ClNO3S 11,09 4,38 10,03 (Heptan) 11,27 4,31 9,53 16 6-Br m-CH3C6H4 46,3 160-160,5 22,18 3,89 8,19 C15H10BrNO3S 21,94 3,85 8,80 (Toluol) 22,34 3,65 3,45 17 5-CH3 m-CH3C6H4 38 123-124 4,60 C16H19NO3S 4,68 (Toluol) 18 H o-ClC6H4 45,5 134-135 11,74 4,40 C14H3CINO3S 55,00 2,64 11,60 - 4,58 10,49 (Toluol) 11,65 4,38 19 6-CH3O o-ClC6H4 25,0 163 9,51 C15H10CINO3S 9,55 (Heptan) 9,35
20 H CH2=CH-CH2 26 75-76 6,00 13,74 C11H9NO3S 5,95 13,63 (Heptan) 5,84 14,03 21 6-Cl CH2=CH-CH2 29,0 108-108,5 13,30 5,50 C11H8CINO3S 13,14 5,19 (CH3OH) 13,00 5,60 22 6-Cl CH3 70 167-169 14,89 5,81 13,14 C8H6ClNO3S 14,55 5,75 13,16
15,25 5,78 13,30
The present invention relates to a process for the preparation of benzoxazole-2-thione-3-carboxylic acid esters.
The compounds mentioned are represented by the general formula
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shown in which
X is H, halogen, alkyl or alkoxy and
R is alkyl, alkenyl, aryl or substituted aryl.
The compounds mentioned are new and not described in the literature. They are crystalline substances that are insoluble in water, but can be dissolved fairly well in organic solvents, especially in acetone and dimethylformamide.
The benzoxazole-2-thione-3-carboxylic acid esters are fairly stable compounds that can be kept in the air for a long time without decomposition. As a result of the hydrolysis of the compounds with the alkali lye, the starting benzoxazole thiones are formed.
The benzoxazole-2-thione-2-carboxylic acid esters are obtained by the process which, according to the invention, is carried out in reaction of benzoxazole-2-thiones of the general formula
EMI1.2
where X is H, halogen, alkyl or alkoxy, with a chlorocarbonic acid ester of the general formula C1COOR, where R is alkyl, alkenyl, aryl or substituted aryl.
The process is carried out at a temperature of -50 ° C. to + 10 ° C. in the presence of hydrogen chloride acceptors.
The following compounds can be introduced into the reaction as starting benzoxazolethiones:
Benzoxazolthione, 5-chlorobenzoxazolthione,
6-chlorobenzoxazolthione,
5-methylbenzoxazolthione,
6-bromobenzoxazolthione,
6-methylbenzoxazolthione, 6-methoxybenzoxazolthione and others
In the process according to the invention, chlorocarbonic acid esters are used, such as:
Methyl chlorocarbonate, ethyl chlorocarbonate,
Propyl chlorocarbonate,
Isopropyl chlorocarbonate,
Butyl chlorocarbonate,
Allyl chlorocarbonate,
Phenyl chlorocarbonate, o-chlorophenyl chlorocarbonate, o-tolyl chlorocarbonate, m- or p-tolyl chlorocarbonate, etc.
As the acceptor of the hydrogen chloride, organic and inorganic bases, e.g. tertiary amines such as triethylamine, trimethylamine, diethylaniline, dimethylaniline, pyridine or alkali hydroxides, e.g. Sodium hydroxide or potassium hydroxide can be used.
Depending on the usable hydrogen chloride acceptor, the process is preferably carried out in the medium of an organic solvent or in water. In the case of triethylamine, for example, the reaction is usually carried out in polar organic solvents, e.g. in acetone. If NaOH is used as the acceptor, then water can be used as the solvent. We have found that the nature of the solvent in general has a significant influence on the yield of the end product, which is reduced in the transition from polar to non-polar organic solvent and to water.
Carrying out the reaction in non-polar organic solvents, e.g. in toluene, is accompanied to a considerable extent by the formation of by-products and in water by the hydrolysis of the compounds formed; As a result, substantial amounts of starting benzoxazole-2-thione are usually isolated from the reaction mass.
The temperature at which the reaction is carried out is even more important. We have found that increasing the temperature to more than 15 "C, especially at the moment the reagents are added, leads to a significant reduction in the yield of the end product. The reaction must therefore be carried out in the temperature range from -5 to + 100.
The ratio of the starting reagents and the order in which they are added generally have no significant influence on the direction of the reaction and the yield of the end product. As a rule, equimolar amounts of the corresponding benzoxazole-2-thione, acceptor of hydrogen chloride and of chlorocarbonic acid ester are introduced into the reaction. However, a small excess of the latter is useful, especially in the case when the chlorocarbonate has a lower boiling point. Usually, the chlorocarbonic acid ester is added to the benzoxazole-2-thione solution and then the acceptor is added with cooling. The reverse variant is also possible by adding the chlorocarbonic acid ester to the solution of benzoxazole-2-thione and acceptor.
The isolation of the end product from the reaction mixture and its purification can be carried out by various methods. E.g. the solvent is partially driven off from the reaction mass under reduced pressure, the residue is poured into the aqueous hydrochloric acid solution at 0, the precipitate is filtered off, washed successively with water, 2% sodium hydroxide solution and water, dried and removed from an appropriate solvent, e.g.
Heptane, alcohol, acetone or mixtures thereof crystallize.
In another variant, the reaction mass is diluted with water and the product is extracted with toluene. The toluene solution is washed with dilute alkali solution and water, dried over magnesium or sodium sulfate, filtered and the solvent is partially driven off. The benzoxazole-2-thione-3-carboxylic acid ester precipitates out on cooling. This process, which at the same time the extraction, washing and. the crystallization combined is particularly effective for the isolation of aromatic benzoxazole-2-thione-3-carboxylic acid esters of high purity.
We have found that one of the best methods for removing the admixtures of unreacted benzoxazole-2-thione from the end product is expediently processing the reaction solution after the reaction has subsided with triethylamine in an amount of 1020%, based on the corresponding starting benzoxazole thion, is. Under these conditions, the benzoxazolthione not converted forms a readily water-soluble salt with triethylamine. Therefore, when the reaction mass is subsequently diluted with water, practically the pure end product is precipitated. With such a cleaning process, the possible alkali hydrolysis of the benzoxazole-2-thione-3-carboxylic acid esters is excluded, which contributes to increasing their yield.
If the reaction is e.g. is carried out in the presence of NaOH in water, the product immediately forms a precipitate which, according to the data from thin-layer chromatography and elemental analysis, is significantly contaminated by starting benzoxazolthione. Its cleaning can be carried out using one of the methods mentioned above.
The individuality and the degree of purity of the benzoxazole-2-thione-3-carboxylic acid esters obtained were confirmed by data from chromatographic and elemental analysis.
The chromatography was carried out in a system of hexane: acetone in a ratio of 4: 1 to 10: 1 on the small plates measuring 3 × 4 cm in the attached silica gel layer.
In this way, the reaction of the benzoxazolthiones with chlorocarbonic acid esters proceeds under the conditions according to the invention according to the following scheme:
EMI2.1
the meanings for X and R are the same as shown earlier.
The structure of the synthesized compounds was confirmed by us using various physico-chemical methods. The IR spectra of the benzoxazole-2-thione -3-carboxylic acid ester, which correspond to the spectrum of the etalon compound (reference or standard compound) N-methylbenzoxazolthione
EMI2.2
are identical, characterized by an intense absorption band of the C = S bond in the range of 1380 cm-1 and the surface vibrations 3 with a frequency of 1483 cm-1.
We have found that the compounds of the invention are quite effective against both individual and complex of some types of fungal diseases of green plants, i.a. against downy mildew of cucumber (Erysiphe cichoracearum D.C.) against downy mildew or late blight (Phytophthora infestans D.B.) against Puccinia graminis f tritici Erikss. et Henn von Weizen; against spot diseases - Helminthosporium turcicum pass from maize, Piricularia oryzae Br. et Cav from rice; against Botrytis cinerea Pers from grapes, as well as against spores from phytopathogenic fungi - Alternaria solani, Botrytis cinerea, Fusarium oxysporum, Verticillium dahliae.
According to the degree of effectiveness against some of the diseases mentioned, many compounds which can be prepared according to the invention are not inferior to the known fungicides and may represent commercial interest.
In practice, the process for the preparation of benzoxazole-2-thione-3-carboxylic acid esters can be implemented as follows:
Equimolar amounts of the corresponding benzoxazolthione and chlorocarbonic acid ester dissolved in acetone are introduced into a round bottom flask equipped with a reflux condenser, stirrer and thermometer. A calculated amount of triethylamine is added dropwise to the resulting solution with stirring at a temperature of -5 to + 10 ° C. (cooling takes place with a dry ice-acetone mixture). The precipitate separates out as soon as the reagents are added. The reaction mass is stirred at a temperature of -5 to + 100 for 4 hours, then at 20 ° C. for 2 hours and left to stand for 16 hours.
A small amount of triethylamine is then added to the reaction mixture, the mixture is stirred for 20 minutes and poured into cold water. The deposited precipitate is filtered off, washed a few times with water, dried and then washed with heptane. The practically pure product is obtained.
A number of the compounds of the formula given above were obtained by the process according to the invention, for example:
6-chlorobenzoxazole-2-thione-3-carbonic acid ethyl ester,
6-chlorobenzoxazole-2-thione-3-carbonic acid methyl ester,
5-chlorobenzoxazole-2-thione-3-carbonic acid butyl ester.
The starting reagents which can be used in the process according to the invention are generally easily accessible. The benzoxazole thiones are e.g. easily formed during the condensation of corresponding substituted o-aminophenols with potassium xanthate, then poured into ice water. The precipitate is filtered off and dissolved in toluene. The toluene solution is washed out with dilute hydrochloric acid, water, 2% NaOH solution, water and dried with anhydrous MgSO4. The solvent is partially driven off under vacuum. On cooling, 5.19 g (54.7% of theory) benzoxazole-2-thione-3-carbonic acid isopropyl ester of 96-97 melting point (heptane) precipitate from the solution.
Found in%: N 6.07, 6.17; S 13.57, 13.10; CiiHiiNOsS.
Calculated in%: N 5.90; S 13.51.
Example 3
Analogously to Example 2, from 4.23 g (0.028 mol) of benzoxazolthione, 4.86 g (0.028 mol) of phenylchlorocarbonate and 2.83 g (0.028 mol) of triethylamine in 100 ml of acetone, benzoxazol-2-thione-3-carbonic acid phenyl ester of 152 "C. mp. (toluene). The yield is 89.60% of theory.
Found in%: C 61.91, H 3.28, 3.60; N 5.20, 5.16; S 11.68, 11.96; C14H9NO3S.
Calculated in%: C 61.98; H 3.34; N 5.16; S 11.82.
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The chlorocarbonates can be obtained from aliphatic alcohols or phenols and phosgene: In the first case the reaction takes place without hydrogen chloride acceptor, in the second case the reaction is carried out in the presence of diethylaniline:
ROH + COCI2 <ROCOCI
The examples below illustrate the present invention.
example 1
To dissolve 3.17 g (0.02 mol) of 6-chlorobenzoxazolthione and 2.28 g (0.02 mol) of ethyl chlorocarbonate in 60 ml of acetone, 2.2 g (0.02 mol) of triethylamine are added dropwise at a temperature of - 5 to -10 "C. The reaction mixture is stirred for 4 hours at a temperature of 5-100 ° C., then for 2 hours at 20" C. and left to stand for 12 hours. Then 0.3 g of triethylamine are added to the reaction mass, the mixture is stirred for 20 minutes and poured into ice water. The precipitate is filtered off, washed a few times with water, dried and washed with heptane. 4.8 g (93% of theory) of 6-chlorobenzoxazole-2-thione-3-carbonic acid ethyl ester of 134-5 melting point (heptane) are obtained.
Found in%: C 46.63, 46.70; H 3.75, 3.67; Cl 13.95, 13.82; N 5.33, 5.49; S 12.35, 12.36. C1oH8CINO3S.
Calculated in%: C 46.61; H 3.13; Cl 13.76; N 5.44; S 12.44.
Example 2
To the solution of 0.04 mol of benzoxazolthione and 0.042 mol of isopropyl chlorocarbonate in 150 ml of dry acetone, 0.04 mol of triethylamine are added dropwise at a temperature of 50C. The reaction mass is stirred for one hour at 5 ° C. and then for 4 hours at 200 ° C.
Example 4
Analogously to Example 3, 7.43 g (0.04 mol) of 6-chlorobenzoxazolthione, 7.5 g (0.042 mol) of meta-cresyl chlorocarbonate and 4.4 g (0.04 mol) of triethylamine in 150 ml of acetone are converted into 10.91 g (86.5% of theory) benzoxazole-2-thione-3-carboxylic acid meta-cresyl ester of 162-1630C melting point (heptane).
Found in%: 0111.53.11.27; N 4,40,4,31; S 9.46, 9.53; C1, H10ClNO3S.
Calculated in%: C1 11.09; N 4.38; S 10.03.
Example 5
To the solution of 5.57 g (0.03 mol) of 6-chlorobenzoxazolthione in 31.5 ml of ln NaOH, 3.62 g (0.03 mol) of allyl chlorocarbonate are added dropwise at a temperature of 5-100C. The reaction mixture is stirred at -5 "C for 20 minutes and then at 20" C for one hour. The precipitate is filtered off and washed with water, giving 2.35 g (29% of theory) of 6-chlorobenzoxazole-2-thione-3-carbonic acid allyl ester of 1008.5 "melting point (CH3OH).
Found in%: N 5.50, 5.60; C1 13.30, 13.00; CiiHsClNOsS.
Calculated in%: N 5.19; Cm 13.14.
Benzoxazol-2-thione-3-carbonic acid esters are synthesized analogously to the examples given. whose properties are shown in the table attached at the end of the text.
Example 6
This example illustrates the fungicidal activity of the compounds listed in Table 1 which can be obtained according to the invention. The results are given in Table 2, where the inhibition of the disease in comparison to the control is shown in%. The compounds were tested at a concentration of 0.1%.
TABLE 2
Disease types NN of the Erysiphe Phytoph- Puccinia Helmin- Piricu Verbin- cichora- thora graminis thospo- laria dungen cearum infestans f tritici rium oryzae according to the D.C. by D.B. by Erikss. turcicum Br. et Table 1 Cucumbers Kartof- et Henn Pass from Cav from foln from maize rice
Wheat 1 - 66 - 79 -
2 80 48 - - -
3 100 81 100 100 -
4 100 72 - 92 -
5 100 75 100 - 100
6 - 48 100 - 100
7--100-84
9 80 - - - 11 100 - - - 14 - - 100 - 55 16 - - 75 - 64 20 76 70 - 100 -
Etalon (comparison): Dichlon 100 - - - Etalon: Zineb - 75-100 85-95 100 Etalon: Kitazin - - - - 84-99
The comparison compounds (Etalon) are fungicides: e.g. Dichlone>: 2,3 dichloro-1,4-naphthoquinone Zineb: zinc-ethylene-bis-dithiocarbamate.
In the control, the development of Erysiphe cichoracearum D.C. of cucumber 100%; by Phytophtora infestans D.B. of potatoes 90%; from Helminthosphorium turcicum pass from maize 100%; from Puccinia graminis f tritici Erikss. et Henn von Weizen - 20 uredopustules per one leaf; from Piricularia oryzae Br. et Cav von Reis-25-50 spots per one plant, TABELLA 1
From mp. C.
NN XR loot (Solution Found,% Gross Formula Calculated.%% Mean) CH C1 Br NSCH Cl Br NS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 1 H CH3 57.4 141-1 .5 - - - - 7.00 15.65 C9H7NO3S - - - - 6.69 15.33 (CH2OH) 6.90 15.60 2 H C2H5 43.8 92 6.15 14.42 C10H9NO2S - - - - 6.27 14.36 (CH3OH) - - - - 6.10 14.14 3 6-Cl C2H5 93.0 134-5 46.63 3.75 13.95 - 5.33 12.35 C10H8ClNO3S 46.61 3.13 13.76-5.44 12.44 (CH3OH) 46.70 3.67 13.82 5.49 12.36 4 6-Cl C3H7-96-97 13.18 5.25 12.34 C11H10ClNO3s - - 13.05-5.15 11.80 (benzene) 13.08 5.18 12.44 5 H i-C3H7 54.7 96-97 6.07 13.57 C11H11NO3S 5.90 13.51 (heptane ) 6.17 13.10 6 6-Cl i-C3H7 49 112-2.5 12.89 5.03 11.41 C11H10ClNO3S 13.05 5.15 11.80 (heptane) 12.78 5.14 11, 95 7 6-Br i-C3H7 55 119-120 25.57 4.49 10.32 C11H10BrNO2S 25.27 4.43 10.14 (isooctane) 25.54 4.29 10.09 8 H n-C4H9 47, 7 64-65 5.50 12.38 C12H12NO3S 5.57 12.76 (toluene) 5.71
12.13 9 6-Cl n-C4H9 41.9 62-63 12.18 4.84 11.38 C12H12ClNO3S 12.42 4.90 11.22 (toluene) 12.42 4.62 11.40 10 5- Cl C4H9 50.1 102-103 12.19 4.80 C12H12ClNO2S 12.42 4.90 (heptane) 12.25 4.90 11 6-Br C4H9 39.7 94-95 24.92 4.10 9.21 C12H12BrNO3S 24.20 4.24 9.71 (heptane) 24.62 4.30 9.48 TABLE 1 (continued)
From mp. C.
NN XR loot (Solution Found,% Gross Formula Calculated.%% Mean) CH C1 Br NSCH Cl Br NS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 12 H C8H5 89.6 152-153 61.91 3.28 5.20 11.68 C14H9NO3S 61.98 3.34 5.16 11.82 (toluene) 3.60 5.16 11.96 13 6-Cl C6H5 87.7 182-183 54, 46 2.58 11.52 - 4.73 10.35 C14H8ClNO3S 55.00 2.64 11.60 4.58 10.49 (toluene) 54.71 2.82 11.60 4.57 10.51 14 H. m-CH8C6H4 65.6 111-112 4.66 11.46 C15H11NO3S 4.91 11.24 (toluene) 4.85 11.15 15 6-Cl m-CH3C6H4 86.5 162-163 11.53 4.40 9.46 C15H10ClNO3S 11.09 4.38 10.03 (heptane) 11.27 4.31 9.53 16 6-Br m -CH3C6H4 46.3 160-160.5 22.18 3.89 8.19 C15H10BrNO3S 21.94 3.85 8.80 (toluene) 22.34 3.65 3.45 17 5-CH3 m-CH3C6H4 38 123-124 4.60 C16H19NO3S 4.68 (toluene) 18 H o-ClC6H4 45.5 134-135 11.74 4.40 C14H3CINO3S 55.00 2.64 11.60-4.58 10.49 (toluene) 11.65 4.38 19 6-CH3O o-ClC6H4 25.0 163 9.51 C15H10CINO3S 9.55 (heptane) 9.35
20 H CH2 = CH-CH2 26 75-76 6.00 13.74 C11H9NO3S 5.95 13.63 (heptane) 5.84 14.03 21 6-Cl CH2 = CH-CH2 29.0 108-108.5 13.30 5.50 C11H8CINO3S 13.14 5.19 (CH3OH) 13.00 5.60 22 6-Cl CH3 70 167-169 14.89 5.81 13.14 C8H6ClNO3S 14.55 5.75 13.16
15.25 5.78 13.30