La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide prostanoique de formule générale:
EMI1.1
dans laquelle n représente un nombre entier égal à 2, 3 ou 4 et m, un nombre entier égal à 3, 4 ou 5.
On sait que la prostaglandine A2 (PGA2) ou acide l5tt-hydroxy 9-oxo 5-cis 10,13-trans prostatriène olque ou encore médulline a été isolée de la médullaire rénale. Son extraction est effectuée à partir de médullaire congelée de rein de lapin.
On sait également que la prostaglandine A2 posséde de trés intéressantes propriétés thérapeutiques. On obtient des effets hypotenseurs avec des doses très faibles de ce composé. Par ailleurs l'efficacité de ce produit semble supérieure à celle des vasodilatateurs habituels.
La présente invention a principalement pour objet l'obtention de dérivés de l'acide prostanoîque purs par une voie synthétique qui ne nécessite ni de matiére premiére d'origine animale dont l'approvisionnement est coûteux, ni de procédé d'extraction, créant une purification du composé difficile et des rendements aléatoires.
Des synthéses de prostaglandine A2 ont certes déjà été décrites.
C'est ainsi que J. E. Pike et coll. décrivent la préparation de la
PGA2 par déshydratation de la prostaglandine E2 par l'acide acétique [Nobel Symposium 2(1966), 161]. Ce procédé de préparation présente divers inconvénients; d'une part, les rendements sont trés faibles du fait que le produit de départ n'est accessible que par une extraction présentant les désavantages énumérés ci-dessus ou que par un procédé de synthése totale [voir entre autres, à ce sujet, W. P. Schneider, Chem.
Com. 6D 304 < 1969)] nécessitant un nombre de stades réactionnels important; et d'autre part, les procédés de synthése utilisés n'étant pas toujours stéréospécifiques, ils peuvent pour certaines, conduire à un mélange d'isoméres que l'on doit séparer, soit à l'un des stades du procédé soit en fin de synthése, par des processus exigeant une mise en oeuvre difficilement réalisable sur le plan industriel.
Le procédé selon l'invention permet précisément d'éviter les inconvénients signalés ci-dessus.
Il est caractérisé en ce que l'on fait agir le brome en milieu
méthanolique sur l'acide prostatriéne olque de formule générale:
EMI1.2
puis débromhydrate à l'aide d'un agent de déshydrohalogénation le bromocétal formé de formule générale:
EMI1.3
et obtient l'acide prostatriéne olque de formule générale:
EMI1.4
dont on soumet le groupement a-tétrahydropyranyloxy à une hydrolyse en milieu acide pour obtenir l'acide prostanolque de formule I désiré.
On décrit ci-dessus des modes opératoires préférés du procédé.
La bromo-méthoxylation sélective de l'acide prostatriène orque de formule générale V s'effectue, de préférence, dans des conditions particulièrement douces. On opère à des températures comprises entre -70 et - 30"C. Afin de neutraliser l'acidité du milieu, on ajoute avantageusement au milieu réactionnel, un sel alcalin d'acide faible tel que l'acétate de sodium ou le phosphate monoacide de sodium.
L'agent de déshydrohalogénation que l'on utilise pour effectuer la débromhydratation du bromocétal de formule générale VII', est de préférence un diaza bicyclo alcéne et plus particulièrement le diaza l,5-bicyclo (4-3-0) non Se ne, la réaction s'effectuant notamment dans un solvant aprotique dipolaire tel que le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, le diméthylacétamide et l'hexaméthylphosphotriamide.
Pour l'hydrolyse du semi-acétal pyranyloxy de l'acide prosta triéne olque de formule générale VIII', on utilise de préférence comme agent acide, I'acide oxalique, la réaction s'effectuant dans un solvant organique tel que l'éthanol; il est également possible d'utiliser comme agent acide d'autres acides tels que l'acide acétique, I'acide chlorhydrique dilué ou l'acide sulfurique dilué.
Le dérivé de l'acide prostatriène olque de formule générale V, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu comme suit:
On traite par un agent de méthylation un composé de formule généralenanaralfb
EMI1.5
alc représentant, ici et dans ce qui suit, un radical alcoyle inférieur et alc, un radical alcoyle, pour obtenir un composé de formule générale:
EMI2.1
que l'on saponifie par un agent basique pour former un composé de formule générale:
EMI2.2
et traite ce dernier composé à chaud pour obtenir l'acide prosta triéne olque de formule générale V.
Dans un mode opératoire préféré, on utilise le diazométhane comme agent de méthylation pour le traitement du composé de formule générale II.
La saponification du composé de formule générale III est conduite, de préférence, à une température inférieure à 50"C.
Comme agent basique, on peut utiliser un hydroxyde de métal alcalin, tel que la soude ou la potasse aqueuse.
Le traitement à chaud du composé de formule générale IV est effectué, de préférence, dans un solvant organique anhydre à une température comprise entre 50 et 1200 C. Comme solvant organique, on peut choisir notamment le xylène.
Les composés de formule générale II utilisés au départ peuvent être préparés par une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet français publiée N0 2085654.
Cette méthode consiste à condenser en présence d'un agent basique un 3-alcényl cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de
EMI2.3
avec un halogéno alcène oate d'alcoyle de formule générale:
Hal-CH2-CH=CH-(CH2)-CO2-alc1 (X) dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, pour obtenir un carbalcoxy prostadiène oate d'alcoyle de formule générale:
EMI2.4
traite ledit composé par un alcoolate de métal alcalin pour former le composé de formule générale:
EMI2.5
Le 3-alcényl cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale IX et l'halogéno alcène oate d'alcoyle de formule générale X sont préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans les demandes de brevet français publiées N" 2085652 et 2085653.
Le procédé de préparation des 3-alcényl cyclopentanone 2-carboxylates d'alcoyle de formule générale IX consiste essentiellement à traiter l'acide propargylacétique ou l'un de ses dérivés par un agent précurseur du groupement acétate d'alcoyle, pour obtenir un 3-oxo 6-heptyne oate d'alcoyle de formule générale:
HCsoC - CH2 - CH2 - COCH2CO2alc (XII) dont on protège la fonction carbonyle en 3 par éthérification à l'aide d'un agent d'éthérification, pour former un 3-alcoxy 6-yne 2-hepténe oate d'alcoyle de formule générale:
EMI2.6
alc2 représentant ici et dans ce qui suit un radical alcoyle inférieur, que l'on condense sous forme de sel métallique avec un Y-halogéno alcanal de formule générale:
:
EMI2.7
Hall représentant ici et dans ce qui suit un atome de chlore ou un atome de brome, hydrolyse par un agent acide le 3-alcoxy 8-hydroxy 9-halogéno 6-yne 2-alcène oate d'alcoyle obtenu de formule générale:
EMI2.8
pour former un 3-oxo 8-hydroxy 9-halogéno alcyne oate d'alcoyle de formule générale:
EMI3.1
que l'on hydrogène en présence d'un catalyseur métallique partiellement désactivé pour obtenir un 3-oxo 8-hydroxy 9-halogèno cis 6-alcéne oate d'alcoyle de formule générale:
EMI3.2
que l'on traite par un alcoolate de métal alcalin pour obtenir un trans époxy cis alcéne de formule générale:
:
EMI3.3
sur lequel on fait réagir une amine secondaire pour former L'étamine correspondante, puis cyclise ce produit au moyen d'un agent basique, ce qui conduit au 3 3'-hydroxy trans l'-alcényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'alcoyle de formule générale:
EMI3.4
dont on bloque la fonction alcool secondaire par les méthodes usuelles pour obtenir les dérivés de formule générale:
EMI3.5
Le procédé de préparation des halogéno alcéne oates d'alcoyle de formule générale X consiste essentiellement à condenser un bromo halogénoalcane de formule générale:
Br(cH2)nHal2 (XX)
Hal2 représentant ici, et dans ce qui suit, un atome de chlore ou un atome de brome, avec l'éther pyranylique de l'alcool propar italique de formule:
:
EMI3.6
à l'aide d'un métal alcalin dans l'ammoniac liquide pour obtenir un (tésrahydrnpyranyloxy) halogéno alcyne de formule générale:
EMI3.7
que l'on traite par un cyanure de métal alcalin, puis on hydrolyse en milieu basique l'(a.tétrahydropyranyloxy) cyano alcyne obtenu de formule générale:
EMI3.8
pour former un acide (x-tétrahydropyranyloxy) alcyne oique de formule générale:
EMI3.9
que l'on transforme au moyen d'un agent d'estérification doux en un ester de l'acide ( -tétrahydropyranyloxy) alcyne olque de formule générale:
EMI3.10
que l'on hydrolyse en milieu acide, puis hydrogène en présence d'un catalyseur partiellement désactivé l'hydroxy alcyne oate d'alcoyle formé de formule générale:
:
HO-Clll2-CaC-(CH2)-COOalc1 (XXVI) pour obtenir un hydroxy alcéne oate d'alcoyle de formule générale:
HO - CH2 - HC = CH (CH2)n - COOalc1 (XXVII) sur lequel on effectue une halogénation de la fonction hydroxy par les méthodes utilisées en pareil cas, pour obtenir l'halogéno alcéne oate d'alcoyle de formule générale X désire.
Il est également possible, dans le but d'obtenir un produit de départ plus pur, de transformer en un ester l'acide de formule V déjà mentionné, par exemple au moyen d'un diazoalcane correspondant à l'ester recherché et en opérant au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le dichloroéthane, et de saponifier par un agent alcalin, tel que la soude, I'ester de l'acide prostatriène olque de formule générale:
EMI4.1
dans laquelle R'l représente un radical alcoyle (produit dont la préparation est également décrite plus haut); un exemple de saponification d'un tel composé est donné plus loin dans la partie expérimentale.
L'exemple suivant illustre le procédé selon l'invention, les préparations I, II, III et IV décrivant l'obtention du produit de départ.
Préparation I
Préparation du 7-bromo 5-hepténoate d'éthyle
Stade A: 6ia-tétrahydropyranyloxy) I-chloro 4-hexyne
On refroidit à - 35"C 150 cm3 d'ammoniac, ajoute 0,77 g de lithium en présence d'un peu de nitrate ferrique comme catalyseur et laisse en contact pendant une heure; on ajoute, sous agitation, 14 g d'éther pyranylique de l'alcool propargylique en solution dans 50 cm3 d'éther et continue l'agitation pendant deux heures; on ajoute alors une solution de 15,7 g de 1-chloro 3-bromopropane dans 25 cm3 d'éther et agite pendant trois heures à
-35"C; on neutralise par addition de 5,25 g de chlorure d'ammonium, évapore l'ammoniac, traite le résidu avec de l'éther saturé d'eau puis avec de l'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, les sèche et évapore à sec;
on obtient 13 g dé 6ia-tétrahydropyranyloxy) 1-chloro 4-hexyne sous forme d'un produit liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, bouillant à 100"C sous 0,6 mm de mercure, [n]n20= 1,485.
Le produit de départ, l'éther pyranylique de l'alcool propargylique est obtenu selon le procédé décrit par J. W. Conia, Bull.
Soc. Chim. 1955, 1449.
Stade B: 7ia-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne nitrile
On introduit 34,174 g de 6ia-tétrahydropyranyloxy) 1-chloro 4-hexyne dans 75 cm3 de diméthylformamide, ajoute une solution aqueuse de 13,6 g de cyanure de potassium et agite le mélange réactionnel pendant huit heures à 80 C; on refroidit, ajoute 100 cm3 d'eau et extrait à l'éther; on lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on obtient 23 g de 7u-tétrahydro- pyranyloxy) 5-heptyne nitrile sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau, bouillant à 1 1 S C sous 0,1 mm de mercure, [n]20= 1,481.
Spectre I.R.
Présence de tétrahydropyranyloxy et de -C = N.
Stade C: acide 7-(a-tétrnhydropyranyloxy) 5-heptyne osque
On chauffe à 80"C pendant dix-huit heures, sous azote et sous agitation un mélange de 22,5 g de 7ia-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne nitrile, 9,5 g de potasse et 120 cm3 d'éthanol à 50%; puis on chasse l'méthanol sous vide, ajoute 50 cm3 d'eau, glace, ajoute 150 cm3 d'éther et amène le mélange à pH=4 par addition d'acide chlorhydrique 0,5 N glacé; on lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore sous pression réduite, on obtient 21,3 g d'acide 7-(cl-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne olque, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau [n];20= = 1,485.
Stade D: 7-(a-tétrakydropyranyloxy) 5-heptyne oate d'e'thyle
On agite pendant une heure, à température ambiante, un mélange de 20 g d'acide 7-(a-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne oique, 100 cm3 de méthanol et 5,4 g de méthylate de sodium; on évapore le méthanol sous vide et obtient 22 g de 7-tésra- hydropyranyloxy) 5-heptyne oate de sodium; on mélange 21 g du sel de sodium ainsi obtenu et 70 cm3 de diméthylformamide, ajoute 27,2 g de bromure d'éthyle et chauffe le mélange réactionnel à 80"C pendant deux heures, sous agitation; on verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau; sèche sur sulfate de magnésium, évapore le solvant et fractionne le résidu;
on obtient 13 g de 7ia-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau, bouillant à 122"C sous 0,1 mm de mercure, [n]i20= 1,47.
Stade E: 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthylène
On mélange 10 g de 7-(a-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne oate d'éthyle, 20 cm3 d'éther, 5 cm3 d'acide sulfurique à 25%, et 20 cm3 de méthanol; après une heure d'agitation, on ajoute 30 cm3 d'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau, sèche sur carbonate de sodium et évapore l'éther sous vide: on obtient 4,3 g de 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau, bouillant à 91"C sous 0,5 mm de mercure, [n]20 = 1,465.
Le 7-hydroxy 5-heptyne oate d'méthyle peut encore être obtenu de la manière suivante:
On porte au reflux pendant trois heures, sous azote, un mélange de 20 g d'acide 7ia-tétrahydropyranyloxy) 5-heptyne orque, 12 g d'éthanol, 50 cm3 de benzène et 2 gouttes d'acide sulfurique concentré. On laisse ensuite le mélange revenir à la température ambiante puis ajoute 20 cm3 d'acide sulfurique à 12,5%, 30 cm3 d'éthanol et des traces de laurylsulfate de sodium. On agite pendant une nuit à 200C puis neutralise au carbonate de sodium, extrait à l'éther, sèche, évapore le solvant sous pression réduite et rectifie le résidu. On obtient ainsi 8,5 g de 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle identique à celui décrit ci-dessus.
Stade F: 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle
On introduit 300 mg de palladium sur sulfate de baryum à 5% dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, purge et fait passer un courant d'hydrogène; après absorption de 6 cm3 d'hydrogène, on ajoute une solution de 4 g de 7-hydroxy 5-heptyne oate d'éthyle dans 7 cm3 d'acétate d'éthyle contenant 0,4 cm3 de quinoléine et rince avec 14 cm3 d'acétate d'éthyle; on purge et fait passer un courant d'hydrogène; après absorption de 570 cm3 d'hydrogène, on filtre, rince le filtre à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique 0,5 N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif, filtre et évapore à sec; on obtient 2,6 g de 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau [n]20 =1,453.
Stade G: 7-brnrno 5-heptène oate d'éthyle
On mélange sous agitation 10 g de 7-hydroxy 5-heptène oate d'éthyle et 120 cm3 d'éther de pétrole, refroidit à -10 C et ajoute une solution de 2,9 g de tribromure de phosphore dans 30 cm3 d'éther de pétrole; on agite pendant trente minutes à - 100C et pendant une heure à 0 C; on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, séche sur sulfate de magnésium et évapore sous pression réduite;
on recueille 11,55 g de produit huileux que l'on purifie par passage sur silice, et élution au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle, sous forme d'un produit
liquide incolore, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et
le chloroforme; insoluble dans l'eau, [n]i20= 1,4825.
Préparation Il
Préparation du 3 3' < -tétrahydropyranyloxy trans octényl-l?
cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle
Stade A: 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle
1) Enolate magnésien du malonate acide d'éthyle
On dissout, sous azote, 7,3 g de malonate acide d'éthyle (obtenu
selon le procédé de Bram et Vilkas, Bull. Soc. Chim., 945, 1964)
dans 50 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 0,10 mole de bromure
d'isopropyl magnésium en solution tétrahydrofuranique, chauffe
légèrement, ramène à la température ambiante et conserve sous
azote.
2) N,N'-thionyl diimidazole
On dissout 15 g d'imidazole dans 100 cm3 de tétrahydrofuran,
ajoute une solution de 6 g de chlorure de thionyle dans 60 cm3
de tétrahydrofuran en agitant pendant quinze minutes, filtre, lave
le filtre au tétrahydrofuran et obtient une solution de N,N'-thionyl
diimidazole.
3) Propargyl acétyl imidazole
A la solution de N,N'-thionyl diimidazole obtenue ci-dessus,
on ajoute 5 g d'acide propargylacétique dissous dans 50 cm3 de
tétrahydrofuran et agite pendant quinze minutes à température
ambiante; on obtient une solution de propargyl acétyl imidazole
que l'on utilise telle quelle.
4) Condensation
On ajoute cette solution à l'énolate magnésien obtenu selon 1) et agite pendant une nuit, à température ambiante; on acidifie par addition d'acide chlorhydrique à 4%, extrait à l'éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche, traite au charbon actif, filtre et évapore à sec; on passe le résidu sur alumine, élue au chlorure de méthylène et obtient 6,03 g de 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. Le composé se présente sous forme de prismes jaune pâle, solubles dans les alcools, I'éther, le benzène et le chloroforme, insolubles dans l'eau, fondant à 25o C.
Stade B: 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle
On dissout 10 g de 3-oxo 6-heptyne oate d'éthyle dans 60 cm3 d'éthanol, ajoute 30 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 0,35 cm3 d'acide sulfurique et distille 25 cm3 de solvant, sous barbotage d'azote, en quarante-cinq minutes; on refroidit, ajoute au chlorure de méthylène, lave à la soude 2 N, extrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous vide; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au chlorure de méthylène et obtient 7,05 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide jaune pâle, soluble dans les alcools, I'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau.
Le 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle peut encore être
obtenu de la manière suivante:
On mélange, sous azote, 10,1 g de 3-céto 6-heptyne oate
d'éthyle 100 cm3 d"éthanol, 20 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 1 g
d'acide paratoluènesulfonique et porte au reflux pendant une heure
vingt minutes; on refroidit, ajoute du chlorure de méthylène, verse
le mélange réactionnel dans 100 cm3 de soude N glacée, lave
les phases organiques à la soude N glacée, puis avec une solution
aqueuse de chlorure de sodium, réextrait les solutions de lavage
au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies
sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide; on
chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au chlorure de
méthylène et obtient 6,716 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate
d'éthyle, identique au précédent.
Stade C: 3-éthoxy 8-hydroxy 9-chloro 6-yne 2-tétradécène
oate d'éthyle
On refroidit à - 25 C un mélange de 2 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle et 15 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute 9,25 cm3 d'une solution éthérée de butyllithium 1,085 N; on laisse en contact pendant une heure trente minutes à - 25" C, refroidit à - 30C et ajoute 3 g de -chloro heptanal (obtenu selon le procédé de Krattiger, Bull. Soc.
Chim. 1953, 222), on laisse en contact pendant trente minutes à - 20 C, puis pendant trente minutes à 0 C et laisse revenir à la température ambiante; on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait à l'éther, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à Feau et enfin avec une solution aqueuse de chlorure de sodium; on sèche sur sulfate de sodium, traite au charbon actif, filtre et évapore à sec; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au chlorure de méthylène à 0,5% d'acétone; on purifie le résidu par une nouvelle chromatographie sur gel de silice et élution au chlorure de méthylène à 0,25% d'acétone puis à 0,50% d'acétone;
on obtient 1,85 g de 3-éthoxy 8-hydroxy 9-chloro 6-yne 2 tétradécéne oate d'éthyle, sous forme d'un produit amorphe jaune pâle, soluble dans les alcools et l'éther et insoluble dans l'eau.
Analyse: C1 8H2904Cl = 344,87
Calculé: Cl 10,28%
Trouvé: Cl 10,3 %
Spectre U. V (éthanol) Max.à237nm E',' -357
Stade D: 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle On chauffe à SOC C pendant une heure trente minutes un mélange de 6,95 g de 3-éthoxy 8-hydroxy 9-chloro 6-yne 2-tétradécène oate d'éthyle, 70 cm3 d'éthanol et 35 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, sous agitation et sous azote; on refroidit, verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage; on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide;
on obtient 6 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradecyne oate d'éthyle brut que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice et élution au mélange cyclohexaneacétate d'éthyle (70-30).
Le composé se présente sous forme de cristaux jaune pâle, solubles dans les alcools et l'éther et insolubles dans l'eau.
Analyse: Cl 6H2504CI = 316,82
Calculé: Cl 11,2%
Trouvé: Cl 11,4%
Spectre U.V
1) Ethanol
Max. Åa 244 nm E',',,,= 34
Infl. vers 279 nm E l cm = 6
2) Ethanol, NaOH N/10 Max. à 275 nm EICm = 668
On peut également obtenir le 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle à partir du 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle (obtenu au stade B) de la manière suivante:
1) Condensation
On refroidit à - 60 C un mélange de 6,5 g de 3-éthoxy 6-yne 2-heptène oate d'éthyle et 110 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute 29 cm3 d'une solution de butyllithium 1,6 N dans l'hexane, en agitant pendant trois heures;
on aJoute ensuite une solution de 9,7 g de x-chloroheptanal dans 25 cm3 de tétrahydrofuran et agite pendant une heure à -60 C, puis laisse revenir la température à OC; on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique glacée, extrait à l'éther, lave les phases éthérées avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec.
2) Hydrolyse
On dissout le résidu dans 100 cm3 d'èthanol et 56,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, en chauffant à 50-60 C pendant une heure trente minutes, sous agitation et sous azote; on refroidit et verse la solution dans le mélange eau-glace; on extrait à l'éther, lave les phases éthérées à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on obtient 16 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle brut.
3) Purification
On élimine les produits volatils contenus dans les 16 g de composé brut par distillation sous pression réduite; à la fin de la distillation, on refroidit, reprend le résidu à l'éther, traite au noir, filtre et évapore à sec.
On dissout le résidu dans 5 cm3 d'éther isopropylique, ajoute 4 volumes d'éther de pétrole sous agitation, refroidit la solution à -60' C, ajoute de l'éther de pétrole jusqu'à formation d'un dépôt et décante.
On mélange le dépôt avec 22 cm3 d'éthanol et 113 cm3 d'une solution saturée d'acétate cuivrique, agite le mélange pendant une nuit, décante, lave le complexe cuivrique formé avec de l'eau et essore; on met le complexe en suspension dans l'éther de pétrole, agite pendant une heure dans un bain glace-eau, filtre, lave le filtre avec de l'éther de pétrole glacé puis avec un mélange glacé d'éther de pétrole et d'éther (2-1); on dissout le précipité dans du chlorure de méthylène, acidifie par addition d'acide acétique dilué, ajoute au chlorure de méthylène, lave les phases chlorométhyléniques à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage; on sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on obtient le 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle, identique au précédent.
Stade E: 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate
d'éthyle
On introduit 240 mg de palladium sur sulfate de baryum à 5% dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle, purge et fait passer un courant d'hydrogène pendant trente minutes; après absorption de 6 cm3 d'hydrogène, on ajoute une solution de 3,03 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro 6-tétradécyne oate d'éthyle dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle contenant 0,3 cm3 de quinoléine et rince avec 15 cm3 d'acétate d'éthyle; on purge, fait passer un courant d'hydrogène pendant deux heures; après absorption de 223 cm3 d'hydrogène, on filtre, rince le filtre à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique 0,5 N puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite au charbon actif filtre et évapore à sec sous vide;
on obtient 3 g de 3-oxo 8 hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle, sous forme d'un produit amorphe jaune pâle, soluble dans les alcools et l'éther et insoluble dans l'eau.
Analyse: Ct6H2,O4CI=318,84
Calculé: C 60,27 H 8,54 Cl 11,12%
Trouvé: C 60,0 H 8,4 Cl 10,8 %
Spectre U. 14 (éthanol)
Inti. vers 226 nm El '0 =25
Max. à 243 nm E l c/0m = 32
Stade F: 3-oxo trans 8,9-époxy cis 6-tétradécène oate d'éthyle
On dissout 5 g de 3-oxo 8-hydroxy 9-chloro cis 6-tétradécène oate d'éthyle dans 50 cm3 de terbutanol et ajoute, sous azote, 32 cm3 de solution de terbutylate de potassium 1 N dans le terbutanol en agitant pendant quarante-cinq minutes:
on ajoute du chlorure de méthylène, verse dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, traite au charbon actif, filtre et évapore à sec sous vide; on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange cyclohexane-acètate d'éthyle (1-1) et obtient 3,4 g de 3-oxo trans 8,9-époxy cis 6-tétradécène oate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune pâle, soluble dans la plupart des solvants organiques usuels et insoluble dans l'eau.
Analyse: Cl6H2604=282,38
Calculé: C 68,05 H 9,28%
Trouvé: C 68,3 H 9,4 %
Spectre U. V (éthanol) Max.à246nm E l "cnm =49
Stade G: 3-N-pyrrolidyl trans 8,9-époxy 2cis 6-tétradécadiène
oate d'éthyle
On mélange 1,5 g de 3-oxo trans 8,9-époxy cis-o tétradécène oate d'éthyle, 15 cm3 de benzène, 1,5 cm3 de pyrrolidine et 75 mg d'acide paratoluènesulfonique; on purge à l'azote et abandonne le mélange réactionnel pendant 4 jours, sous agitation et à température ambiante; au bout de ce temps, on évapore à sec sous vide, ajoute du toluène pour éliminer l'excès de pyrrolydine;
on reprend au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, réextrait au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif filtre et évapore à sec sous vide; on obtient 1,9 g de 3-N-pyrrolidyl trans 8,9-époxy 2cis 6-tétradécadiène oate d'éthyle sous forme d'un produit amorphe jaune foncé, soluble dans les alcools et le chloroforme et insoluble dans l'eau.
Analyse: C2oH3303N=335,47
Calculé: N 4,17%
Trouvé: N 4,9 %
Spectre U. V (éthanol)
Infl. vers 230 nm ElDn = 70 Max. à 289-290 nm E l C m =740
Spectre I.R.
Absence de - OH
Bandes à 1671, 1565, 1446 et 1143 cm-'
Stade H: 3i3'-hydroxy trans i '-octényl) cyclopentanone
2-carboxylate d'éthyle
On introduit 9,3 g de 3-N pyrrolidyl trans 8,9-époxy 2cis 6-tétradécadiène oate d'éthyle dans 110 cm3 de tétrahydrofuran et ajoute, sous azote, 4,3 g d'amidure de sodium; on abandonne le mélange réactionnel pendant une nuit, sous agitation et à température ambiante; on verse le mélange dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave les phases organiques à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, traite au noir, filtre et évapore à sec sous pression réduite;
on chromatographie le résidu sur gel de silice et obtient 3,4 g de 3-(3'-hydroxy trans 1'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un liquide jaune, soluble dans les alcools, l'éther, le benzène et le chloroforme, insoluble dans l'eau.
Analyse: C2 3H2 509N2 = 476,47 (dinitrobenzoate)
Calculé: C 57,98 H 5,88 N 5,88%
Trouvé: C 57,8 H 6,0 N 6,1 %
Stade I: 3i3'-a-tetrahydropyranyloxy trans l'-octényl)
cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle
On dissout 3 g de 33'-hydroxy trans l'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle dans 10 cm3 d'éther, refroidit à 0- C et ajoute 4 cristaux d'acide paratoluénesulfonique; puis 4 cm3 de dihydropyranne; on laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante, ajoute du carbonate de sodium anhydre et agite pendant une heure, sous azote;
on filtre, évapore sous pression réduite le solvant et l'excès de dihydropyranne et obtient 3,89 g de 3-(3'-α--tétrahydropyranyloxy trans 1'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les alcools, éther et le chloroforme et insoluble dans l'eau.
Analyse: C21H34O5=366
Calculé: C 68,85 H 9,29%
Trouvé: C 68,9 H 9,0 %
Préparation III Préparation du J 15atcs-tetrahydropyranyloxy) i O-carbéthoxy
9-oxo Scis 13-trans prostadiéne oate d'éthyle
Stade A: 15 { -tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 8-carbétoxy
Scis 13-trnns prostadiène oate d'éthyle
A une solution de 3,3 g de 3 3'a-tétrahydropyranyloxy trans 1'-octényl) cyclopentanone 2-carboxylate d'éthyle dans 15 cm3 de benzène on ajoute 1,165 g de terbutylate de potassium, sous azote et agite pendant une heure, à température ambiante; on ajoute alors une solution de 2,76 g de 7-bromo 5-heptenoate d'éthyle dans 5 cm3 de benzène et abandonne le mélange réactionnel pendant vingt-quatre heures, à température ambiante;
on verse le mélange dans une solution aqueuse de phosphate monosodique glacée, extrait au chlorure de méthylène et lave les phases organiques à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage; on réextrait les eaux de lavage au chlorure de méthylène, sèche les phases organiques réunies sur sulfate de magnésium et évapore à sec: on chromatographie le résidu sur gel de silice, élue au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20) et obtient 3,9 g de 15α-(α- tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 8-carbéthoxy Scis 13-trans prostadiène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les solvants organiques et insoluble dans l'eau.
Analyse: C30H48O, = 520
Calculé: C 69,23 H 9,23%
Trouvé: C 68,9 H 9,2 %
Spectre l.R.
Présence de carbonyles à 1727 et 1746 cm-'
Stade B: IScr-(cr-tétrahydropyranyloxy) IO-carbéthoxy 9-oxo
Scis 13-rrans prostadiène oate dëthyle
On mélange 2,8 g de 1 5 -tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 8-carbethoxy Scis 13-trans prostadiéne oate d'éthyle et 5,6 cm3 d'une solution d'éthylate de sodium 1,02 N et chauffe au reflux pendant sept heures; on refroidit, ajoute 20 cm3 de toluène, distille azéotropiquement l'alcool jusqu'à ce que la température atteignent 110 C;
on refroidit fortement le mélange réactionnel, verse celui-ci dans une solution aqueuse de phosphate monosodique, en agitant, extrait à l'éther, lave les phases organiques à l'eau. sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite; on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10) à 1 /00 de triéthylamine, on obtient 2,3 g de 1 5a(z-tétrahydropyranyloxy) l0-carbéthoxy 9-oxo 5cis 13-trans prostadiène oate d'éthyle, sous forme d'un liquide incolore, soluble dans les solvants organiques et insoluble dans l'eau.
Analyse: C30H480,=520
Calculé: C 69,23 H 9,23%
Trouvé: C 69,4 H 8,9 %
Préparation IV
Préparation de l'acide 15cr-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy
5-cis 9,13-trans prostatriéne oique
Stade A: 15cr-(a-tétrahydropyranyloxy) 10-carbéthoxy
9-méthoxy Scis,9,13-trans prostatriène oate d'éthyle
On dissout 420 mg de 15zx-tétrahydropyranyloxy 10-carbéthoxy 9-oxo Scis 13-trans prostadiéne oate d'éthyle dans 10 cm3 d'éther, ajoute à 0 C 40 cm3 d'une solution chlorométhylénique de diazométhane titrant 1,5 g pour 100 cm3 et agite;
on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante et continue l'agitation pendant huit heures, on évapore l'excès de diazométhane sous pression réduite en maintenant la température inférieure à 40 C; on extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec; on chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane-acètate d'éthyle triéthylamine (80-20-0,3); après évaporation de l'éluant, on obtient 295 mg de 1 5z(z-tétrahydropyranyloxy) 10-carbéthoxy 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriéne oate d'éthyle sous forme d'un liquide jaune clair, soluble dans la plupart des solvants organiques et insoluble dans l'eau.
Analyse: C31H50O7 =534
Calculé: C 68,5 H 9,4%
Trouvé: C 68,3 H 9,0%
Spectre I.R. (chloroforme)
Présence d'ester non conjugué à 1729 cm1, d'ester conjugué à 1693 cm-1, de C = C conjugué à 1627 cm-Ú et de C-O-C.
Spectre U.V Max. à 254 nm #=10600
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B: acide 15 t -tétrahydropyranyloxy) 10-carboxy
9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oique
On chauffe pendant six heures à 70 C 190 mg de 1S(x-tétra- hydropyranyloxy) 10-carbéthoxy 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oate d'éthyle, 1,065 cm3 de soude N et 1 cm3 de mélange dioxane-méthanol (1-1); on chasse le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 40 C, ajoute 3 cm3 d'eau et extrait à l'éther pour éliminer les fractions neutres:
on refroidit la solution aqueuse, sature avec du chlorure de sodium et acidifie par addition d'acide chlorhydrique N; on extrait la phase aqueuse à l'éther, lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous pression réduite; on obtient 170 mg d'acide 15 -tétrahydropyranyloxy)
10-carboxy 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oique sous forme d'un liquide jaune pâle, soluble dans la plupart des solvants organiques et insoluble dans l'eau.
Analyse: C27H42O7 = 478
Calculé: C 65,38 H 8,94%
Trouvé: C 65,7 H 8,8 %
Spectre I.R. (chloroforme)
Présence de C O - C, d'acide, de C = O complexe à 1726 et 1713 cm¯ X et de C=C complexe à 1634 et 1615 cm-1.
Spectre U. V Max. à 250 nm #=8950
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C: 9-méthoxy 15 q -tétrahydropyranyloxy) 5cis,9,13-
trans prostatriène oate de méthyle
On porte au reflux pendant trois heures, un mélange de
478 mg d'acide 15 q -tétrahydropyranyloxy) 10-carboxy 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène otique et 12 cm3 de xylène puis on évapore le xylène sous pression réduite et à une température inférieure à 60 C, et obtient l'acide 15α-(α
;-tétrahydro- pyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oique. L'acide Ik-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oique peut être purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle), que l'on reprend par de l'éther et ajoute à 0 C une solution chlorométhylénique de diazométhane, titrant 1,5 g pour 100 cm3;
on évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur gel de silice et élue au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle triéthylamine (90-10-1) après évaporation de l'éluant, on obtient 125 mg de 15α-(α-tétrahydro- pyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oate de méthyle, sous forme d'un liquide jaune clair, soluble dans la plupart des solvants organiques et insoluble dans l'eau.
Analyse: C27H44Os=448
Calculé: C 72,38 H 9,9%
Trouvé: C 72,2 H 10,1%
Indice de saponification: calculé 125
trouvé 125
Spectre I.R. (chloroforme)
Présence de C=C à 1645 cm-Ú et de C=O ester.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade D: acide i 15cr-(a-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy
5cis,9,13-trans prostatriéne orque
On chauffe à 40 C pendant cinq heures un mélange de 2,6 g de 15cl-(cl-tétrahydropyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oate de méthyle 8,7 cm3 de soude normale, 20 cm3 d'alcool méthylique et 5 cm3 de dioxane; on évapore ensuite le méthanol, extrait à l'éther diéthylique le mélange réactionnel, puis acidifie la phase aqueuse préalablement glacée avec une solution d'acide chlorhydrique normale et extrait par l'acétate d'éthyle.
On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et obtient, par évaporation du solvant, 2,45 g d'acide 15α-(α-tétrahydro- pyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène orque.
Exemple:
Acide 15 -hydroxy 9-oxo 5cis,10,13-trans prostatriéne orque
Stade A: acide 15a-(a-tétrahydropyranyloxy) 10#-bromo
9,9-diméthoxy 5cis.13 trans prostadiène oique
On refroidit à - 70 C, 2,45 g d'acide 15α-(α-tétrahydro- pyranyloxy) 9-méthoxy 5cis,9,13-trans prostatriène oïque, 200 cm3 d'alcool méthylique et 2,13 g d'acétate de sodium, puis on ajoute, goutte à goutte en une heure, 18,5 cm3 d'une solution méthanolique de brome titrant 5,5 g pour 100 cm3; on laisse revenir le mélange réactionnel à température ambiante et agite pendant une heure;
on évapore à sec sous pression réduite, reprend par un mélange éther-acétate d'éthyle (1/1), sèche, ajoute quelques gouttes de 1,5-diaza bicyclo (4-3-0) non 5-éne jusqu'à réaction alcaline, puis évapore à sec.
On obtient ainsi 3,16 g d'acide 15i -tétrahydropyranyloxy 10#-bromo 9,9-diméthoxy 5cis,9-trans prostadiène olque sous forme d'une huile jaune.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade B: acide 15cl-(cl-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5cis,10,13-
trans prostatriène orque
On chauffe à 80 C pendant quinze heures un mélange de 3,16 g d'acide 105-bromo 15 i -tétrahydropyranyloxy) 9,9-diméthoxy Scis,13-trans prostadiène orque, 50 cm3 de diméthyl sulfoxyde et 4,5 g de 1,5-diaza bicyclo (4-3-0) non 5-éne; puis on distille le diméthylsulfoxyde et le 1,5-diaza bicyclo (4-3-0) non 5-ène à 80 C sous une pression de 0,1 mm de mercure; on reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, verse dans une solution saturée de phosphate monosodique, et agite pendant une heure; on décante, sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et évapore à sec.
On obtient ainsi 2,1 g d'acide 15 i -tétrahydropyranyloxy) 9-oxo 5cis,10,13-trans prostatriène oique sous forme d'une huile jaune.
Pour autant que l'on sache, ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade C: acide 15 -hydroxy 9-oxo 5cis,10,13-trans prostatriéne
oïque
On chauffe à 40 C sous agitation pendant trois heures un mélange de 2,1 g d'acide 15a-(cr-tétrahydropyranyloxy) 9-oxo Scis,10,13-trans prostatriène orque, 60 cm3 de méthanol et 126 mg d'acide oxalique; on évapore ensuite le solvant sous pression réduite, reprend le résidu au chloroforme, lave la phase chloroformique à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec sous pression réduite.
On obtient ainsi 1,65 g d'acide 15 -hydroxy 9-oxo 5cis,10,13- trans prostatriène oïque sous forme d'une huile.
Ce composé est identique à celui décrit par S.E. Pike et Coll., p. 164, Nobel Symposium, Stockholm, juin 1966 (prostaglandins), publié par Sune Bergström et B. Samnelson, édité par Interscience
Publisher New York, Londres, Sydney.