Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Thiazolderlvaten der Formel
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worin R ein C-alkylierter und/oder C-oxaalkylierter Thiomorpholinorest ist.
Alkylreste sind vor allem niedere Alkylreste, wie Methyl-, Sithyl-, iso- oder n-Propylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste. Oxa-alkylreste sind insbesondere Niederalkoxyniederalkylreste, vorzugsweise Reste mit nicht mehr als 6 C-Atomen, z. B. solche, die sich von den oben genannten niederen Alkylresten ableiten, wie Methoxym ethyl-, Athoxymethyl-, n-Propoxymethyl oder n-Butoxymethyl- oder -äthylreste. Die Substitution kann ein-, zwei- oder mehrfach sein.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer trichomonadenhemmenden Wirkung insbesondere eine amoebicide Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 100-200 mg/kg an mit E. histolytica infizierten Hamstern zeigt. Ferner besitzen sie eine Wirkung gegenüber Schistosomen, insbesondere S. mansoni und S. japonicum, wie sich in Versuchen an mit Schistosomen infizierten Mäusen und Hamstern, beispielsweise bei oraler oder subcutaner Verabreichung von 100 mg/kg zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antiparasitäre Mittel, vor allem als Chemotherapeutika gegen Schistosomen und Amoeben Verwendung finden. Die neuen Verbindungen besitzen auch antibakterielle Wirkung, vor allem gegen gram-negative Keime, z.
B. Salmo nellen, und können demnach als antibakterielle Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, z. B. der in der schweiz. Patentschrift unserer Patentanmeldung G. Nr. 18667/68 (Case 6623) beschriebenen 4-[N-(5-Nitro-2-thiazolyl) -formimidoyl]-thiomorpholin- 1 -oxy- de und -l,l-dioxyde, die ebenfalls eine Wirkung gegen Amoeben und Schistosomen besitzen. Die Umwandlung erfolgt durch Oxydation der Mercaptogruppe z. B. mittels Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel
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worin Ro und R1 für niedere Alkylreste, vor allem Methylreste, oder niedere Alkoxyalkylreste, vor allem Methoxymethylreste stehen und der Rest Rx auch Wasserstoff bedeuten kann, vor allem die Verbindungen der Formel
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worin R' und R" niedere Alkylreste, z. B. Methylreste, bedeuten.
Speziell wertvoll ist das cis-2,6-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2- thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin der Formel
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welches beispielsweise bei oraler oder subcutaner Gabe von 100 mg/kg an mit S. mansoni infizierten Mäusen und Hamstern eine deutliche schistosomizide Wirkung aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon mit einem Amin oder Formel H-R oder einem Salz davon umsetzt, wobei X ein austauschbarer Rest ist und R die oben angegebene Bedeutung hat.
Der austauschbare Rest X ist insbesondere ein verätherte Hydroxygruppe, z. B. eine durch einen aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest substituierte Hydroxygruppe, wie eine Alkoxygruppe, z. B. eine niedere Alkoxygruppe, wie eine Äthoxygruppe oder Methoxygruppe, oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, wie eine Benzyloxygruppe, eine Mercaptogruppe, wiez. B. eine freie oder verätherte Mercaptogruppe, z. B. eine den oben genannten verätherten Hydroxygruppen entsprechende verätherte Mercaptogruppe, eine Aminogruppe, z. B. eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe, wie eine Diniederalkylaminogruppe, z. B. eine Dimethylaminogruppe, eine Ammoniumgruppe, z. B. eine von den genannten Aminogruppen abgeleitete Ammoniumgruppe oder eine veresterte Hydroxygruppe.
Veresterte Hydroxygruppen sind z. B. mit einer Carbonsäure, z. B. einer aliphatischen Carbonsäure, wie Chlorameisensäure oder Chlorcarbonylameisensäure, oder einer aromatischen Carbonsäure, wie einer Benzoesäure, veresterte Hydroxygruppen oder vorzugsweise mit einer starken anorganischen oder organischen Säure veresterteHydroxygruppen, wie mit einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, einer Sulfonsäure, z. B. einer Arylsulfonsäure, wie Benzol- oder Toluolsulfonsäure, Chlorsulfonsäure oder Chlorsulfinsäure, oder einer halogenierten Säure des Phosphors, wie dichlorphosphoriger Säure, Dichlorphosphorsäure oder Tetrachlorphosphorsäure, oder gegebenenfalls mit entsprechenden Bromverbindungen veresterte Hydroxylgruppen.
Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines basischen Kondensationsmittels, wie Pyridin oder eines Alkalicarbonats oder -acetats, wie Natriumcarbonat oder -acetat.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/ oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeu tisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; aliphatische oder aromatische Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfonoder Naphthalinsulfonsäuren.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B.
die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsfor- men des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder bei denen ein Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches eingesetzt oder gegebenenfalls in Form eines Isomerenbzw. Racematgemisches bzw. ihrer Bestandteile verwendet wird.
So kann man beispielsweise die Amidine bzw. Amidiniu umsalze, die Enoläther oder Enolester der Formel II bzw. die
Kondensationsprodukte mit Lewis-Säuren in Form eines un ter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemi sches einsetzen.
Man kann z. B. eine Verbindung der Formel II in Form eines durch Umsetzen einer entsprechenden N-Formylverbin dung mit dem Amin der Formel H-R in Gegenwart eines Säu rehalogenids der angegebenen Säuren, oder einer Lewis-Säure erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzen.
Ferner kann man einen N-(5-Nitro-2-thiazolyl)-ameisen säure-iminoäther in Form eines durch Umsetzen von 2-Ami n o-5-nitrothiazol mit Orthoameisensäuretriäthylester erhältli chen Reaktionsgemisches einsetzen.
Ferner kann man z. B. einen Iminoester der Formel II in
Form eines durch Umsetzen eines N-Formyl-N-[5-nitrothia zolyl-(2)]-sulfonamids mit einem Salz eines Amins der For mel H-R, z. B. mit dem Salz einer Benzolsulfonsäure, erhält lichen Reaktionsgemisches einsetzen. Die Sulfonamide sind hierbei vorzugsweise aromatische Sulfonamide, z. B. Benzol oder p-Toluolsulfonamide.
Die neuen Verbindungen können je nach Grad der Substi tution als cis- und trans-Isomere oder gegebenenfalls als Ra cemate bzw. als optische Antipoden vorkommen. Die erhal tenen Racemate bzw. Isomerengemische können, falls er wünscht, in üblicher Weise aufgetrennt werden.
Isomeren- bzw. Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen 13nterschiede der Bestandteile in be kannter Weise in die reinen Bomeren bzw. reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich ebenfalls nach bekannten Me thoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungs mittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Um setzen mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bil denden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese
Weise erhaltenen Salze, z. B. aufgrund ihrer verschiedenen
Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipo den durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise isoliert man den Wirksameren der Bestandteile.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der cis- oder trans-Isomeren, Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man die Amine der Formel H-R in Form der cis- oder trans-Isomeren, Racemate bzw.
optischen Antipoden einsetzt.
Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Präparaten verwendet werden, welche die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Anwendung geeignet sind, enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 1,0 g N,N-Dimethyl-N'-(5-nitro-2-thiazolyl)-formamidin und 1,3 g cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin in 30 ml Dimethylformamid wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum (zuletzt ca. 0,1 Torr) zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand an der 50fachen Mende Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit einem Toluol-Chloro form-Gemisch (10 : 1). Die Einheitlichkeit der anfallenden Fraktionen wird mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert.
Die Fraktionen mit einem Rf-Wert von ungefähr 0,6 (System: Chloroform-Aceton 4: 1) werden vereinigt und aus 35 ml Isopropanol umlristallisiert. Man erhält so das 2,6-cis-Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thio- morpholin vom F. 116-1170 (nach zweimaliger Umkristal lisation aus Isopropanol) und der Formel
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Beispiel 2
14,5 g 2-Amino-5-nitro-thiazol und 75 ml Orthoameisensäuretriäthylester werden im Ölbad bei einer Aussentemperatur von 1200 2 Stunden gerührt. Den entstehenden Alkohol lässt man gleichzeitig über einen Bogen abdestillieren.
Man lässt das Reaktionsgemisch auf ca. 60-700 abkühlen, versetzt mit einer Lösung von 13,1 g trans-2,6-Dimethylthiomorpholin in 20 ml Orthoameisensäuretriäthylester und rührt anschliessend noch 1 Stunde bei 1000. Nach dem Erkalten wer den die ausgefallenen Kristalle abgenutscht und zum Schluss mit Isopropanol gewaschen. Man erhält so reines trans-2,6 Dimethyl-4-[N-(5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomor- pholin der Formel
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vom F. 146-147.
Beispiel 3
14,5 g 2-Amino-5-nitro-thiazol und 75 ml Orthoameisensäuretriäthylester werden im Ölbad bei einer Aussentemperatur von 1200 2 Stunden gerührt. Den entstehenden Alkohol lässt man gleichzeitig über einen Bogen abdestillieren. Nachdem das Reaktionsgemisch sich etwas abgekühlt hat, versetzt man mit 13,1 g cis-2,6-Dimethyl-thiomorpholin und rührt anschliessend noch 2 Stunden bei 1000. Das Reaktionsgemisch wird danach auf dem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Methanol zerrieben und dann aus 110 ml Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so reines cis-2,6-Dimethyl-(4- [N- (5-nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]- thiomorpholin vom F. 116-1170, welches mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch ist.
Beispiel 4
Tabletten enthaltend 500 mg 2,6-cis-Dimethyl-4-[N-(5 nitro-2-thiazolyl)-formimidoyl]-thiomorpholin können in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: pro
Tablette 2,6-cis-Dimethyl-4- [N-(5-nitro-2-thiazolyl)- formimidoyl]-thiomorpholin 500,0 mg Weizenstärke 70,0 mg Kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke 30,0 mg Magnesiumstearat 6,0 mg Talk 19,0 mg
625,0 mg
Herstellung
Die Hälfte der Weizenstärke wird auf dem Wasserbad mit der 4fachen Menge Wasser verkleistert. Der Wirkstoff wird mit diesem Kleister geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Dann wird die kolloidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke portionenweise eingearbeitet. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von 4-5 mm Maschenweite getrieben und bei 450 C getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb von 0,8-1,4 mm Maschenweite geschlagen und die restlichen Spreng-, Gleit- und Schmiermittel zugesetzt. Nach erneuter Homogenisation werden auf übliche Weise Tabletten mit 11,5 mm Durchmesser und einem Gewicht von 625 mg gepresst.