Die Erfindung betrifft die Herstellung bisher unbekannter therapeutisch wirksamer Verbindungen der N-Oxydnikotinsäure mit aliphatischen Aminen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R Wasserstoff oder eine Hydroxyl- oder Sulfhydrylgruppe, Rl Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und n eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 bedeutet.
Es ist bekannt, dass niedere aliphatische Amine und Aminoalkohole sympathikomimetische Eigenschaften besitzen und konstitutionsabhängig in unterschiedlichem Ausmass den Blutdruck beeinflussen. Insbesondere die Aminoalkohole, z.B.
das 6- M ethyl-6-hydroxyl-2-amino-heptan, verursachen strophantinartige Effekte am Herzen. Die pressorische Wirkung hat ihre Ursache teils in einer Konstriktion der Gefässe und andererseits insbesondere bei den Aminoalkoholen durch eine cardiotonische Wirkung. Andererseits bewirkt die Nikotinsäure insbesondere in der oberen Körperhälfte eine Gefässdilatation mit gleichzeitiger Verbesserung der Durchblutung.
Der Blutdruck hat hierbei sinkende Tendenz.
Es wurde nun gefunden, dass sich durch Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R, Rl und n die oben angegebenen Bedeutungen ha ben, oder der entsprechenden Amin-Hydrochloride, mit N Oxydnikotinsäure bzw. deren Alkalisalz, neue Verbindungen herstellen lassen, die sich nicht nur fqr die lokale und perorale, sondern vor allem auch für die parenterale Applikation eignen und sich ausserdem durch eine besonders lang anhaltende Wirkung auszeichnen.
Die auch lokal sehr gut verträglichen Substanzen führen durch Vergrösserung des Minutenvolumens des Herzens und gleichzeitige mässige Gefässdilatation zu einer echten Mehrdurchblutung der Gefässe. von der u.a. besonders auch cerebrale Areale betroffen sind. Der Mitteldruck bleibt im allgemeinen praktisch unverändert; desgleichen wird die Herzfrequenz nicht erhöht. Der Energieverbrauch des Herzens ist im Vergleich zur geleisteten Arbeit verringert, so dass von einer Ökonomisierung der Herztätigkeit gesprochen werden kann.
Diese Eigenschaften, verbunden mit der besonders lang anhaltenden Wirkung durch die semipolare Sauerstoffbindung und die dadurch allmählich erfolgende Umwandlung des Nikotinsäureoxyds in Nikotinsäure stellen eine therapeutisch wichtige Erweiterung des Arzneimittelschatzes dar.
Die Darstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung der Amine mit N-Oxydnikotinsäure in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ätha- nol zu salzartigen Verbindungen nach folgendem Reaktionsschema:
EMI2.1
Man kann jedoch auch die Hydrochloride der Amine mit wässrigen Lösungen der Alkalisalze, insbesondere der Natriumsalze der Säuren zur Reaktion bringen. Nach Entfernung des Wassers werden die neuen Verbindungen mit Lösungsmitteln von den Alkalichloriden abgetrennt und auf übliche Weise gereinigt.
Beispiel I
Darstellung von 6-Methyl-6-hydroxy-2-aminoheptan N-Oxydnikotlasäure
In einem 500 ml Becherglas werden 29 g (0,2 M) 6-Methyl-6-hydroxy-2-amino-heptan (in den obigen allgemeinen Formeln also mit R = OH, Ri = H und n = 3) in 150 ml Methanol gelöst. Unter Rühren setzt man eine Suspension von 27,2 g (0,2 M) N-Oxydnikotinsäure in 150 ml Methanol zu.
Nach kurzer Zeit bildet sich eine klare Lösung. Diese wird in einem 500 ml Rundkolben überführt und 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluss erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und entfernt letzte Reste im Wasserstrahlvakuum. Es hinterbleibt ein zerfliessliches Salz, dessen genauer Schmelzpunkt nicht bestimmt werden kann.
Ausbeute: 51 g (90% der Theorie)
Lichtabsorption: Eine 0,002%ige Lösung in Wasser weist Absorptionsmaxima bei 258 und 214 nm und ein Minimum bei 233 nm auf. d = 1 cm.
Sep. Extinktion: E t % = 198, gemessen bei 258 nm in Wasser.
Brechungsindex: nE20 = 1,352 (20%ige wässrige Lösung).
Beispiel 2
Entsprechend wird die nur einfach methylsubstituierte 6-Methyl-2-aminoheptan N-Oxydnikotinsäure (also mit R = H) aus äquimolaren Mengen der Komponenten hergestellt; dabei kann nach Entfernen des Lösungsmittels der gelblich gefärbte Sirup mit Petroläther verrührt werden, wobei langsam Kristallisation erfolgt. Die farblosen, kleinen Kristalle lassen sich aus wenig Isopropanol-Aceton umkristallisieren.
Auch dies Produkt weist gleichfalls günstige pharmakologische Eigenschaften der genannten Art auf.
Die vorstehend beschriebenen Darstellungsbeispiele betreffen Heptylverbindungen, bei denen also n = 3 ist. Die mit entsprechend abgewandelter Ausgangskomponente dargestellten niedrigeren (n = 1 oder 2) und höheren (n = 4) Homologen der substituierten Nikotinsäure-Verbindungen versprechen nach den bisherigen Prüfungsbefunden gleichfalls vorteilhafte und fortschrittliche pharmakologische Eigenschaften.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der N Oxydnikotinsäure mit aliphatischen Aminen der allgemeinen Formel
EMI2.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The invention relates to the preparation of previously unknown therapeutically active compounds of N-oxydnicotinic acid with aliphatic amines of the general formula
EMI1.1
in which R is hydrogen or a hydroxyl or sulfhydryl group, Rl is hydrogen or a methyl or ethyl group and n is an integer between 1 and 4.
It is known that lower aliphatic amines and amino alcohols have sympathomimetic properties and, depending on their constitution, influence blood pressure to different degrees. In particular the amino alcohols, e.g.
6 M ethyl-6-hydroxyl-2-amino-heptane, cause strophantine-like effects on the heart. The pressor effect has its cause partly in a constriction of the vessels and on the other hand, especially with the amino alcohols, by a cardiotonic effect. On the other hand, nicotinic acid causes vascular dilation, especially in the upper half of the body, with a simultaneous improvement in blood flow.
The blood pressure has a decreasing tendency.
It has now been found that by reacting amines of the general formula
EMI1.2
in which R, Rl and n have the meanings given above, or the corresponding amine hydrochloride, with N-oxydnicotinic acid or its alkali salt, new compounds can be produced which are not only suitable for local and oral, but above all also for parenteral application and are also characterized by a particularly long-lasting effect.
The substances, which are also very well tolerated locally, lead to a real increased blood flow in the vessels by increasing the minute volume of the heart and simultaneous moderate vascular dilation. from the i.a. cerebral areas are particularly affected. The mean pressure generally remains practically unchanged; likewise the heart rate is not increased. The energy consumption of the heart is reduced compared to the work performed, so that one can speak of an economization of the heart's activity.
These properties, combined with the particularly long-lasting effect due to the semi-polar oxygen bond and the gradual conversion of nicotinic acid oxide into nicotinic acid, represent a therapeutically important addition to the range of medicines.
The new compounds are prepared by reacting the amines with N-oxydnicotinic acid in an organic solvent, preferably methanol or ethanol, to form salt-like compounds according to the following reaction scheme:
EMI2.1
However, the hydrochlorides of the amines can also be reacted with aqueous solutions of the alkali salts, in particular the sodium salts of the acids. After the water has been removed, the new compounds are separated from the alkali metal chlorides with solvents and purified in the usual way.
Example I.
Preparation of 6-methyl-6-hydroxy-2-aminoheptane N-oxydnicotlasic acid
In a 500 ml beaker, 29 g (0.2 M) 6-methyl-6-hydroxy-2-amino-heptane (in the above general formulas with R = OH, Ri = H and n = 3) in 150 ml Dissolved methanol. A suspension of 27.2 g (0.2 M) N-oxydnicotinic acid in 150 ml of methanol is added with stirring.
A clear solution forms after a short time. This is transferred to a 500 ml round bottom flask and refluxed for 1 hour. The solvent is then distilled off and the last residues are removed in a water jet vacuum. A liquid salt remains, the exact melting point of which cannot be determined.
Yield: 51 g (90% of theory)
Light absorption: A 0.002% solution in water has absorption maxima at 258 and 214 nm and a minimum at 233 nm. d = 1 cm.
Sep Extinction: E t% = 198, measured at 258 nm in water.
Refractive index: nE20 = 1.352 (20% aqueous solution).
Example 2
Correspondingly, the 6-methyl-2-aminoheptane N-oxydnicotinic acid, which is only mono-methyl-substituted (that is, with R = H), is produced from equimolar amounts of the components; after removing the solvent, the yellowish syrup can be stirred with petroleum ether, slowly crystallizing. The colorless, small crystals can be recrystallized from a little isopropanol-acetone.
This product also has favorable pharmacological properties of the type mentioned.
The illustration examples described above relate to heptyl compounds in which n = 3. The lower (n = 1 or 2) and higher (n = 4) homologues of the substituted nicotinic acid compounds shown with a correspondingly modified starting component also promise advantageous and advanced pharmacological properties according to the test results so far.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of compounds of N-oxydnicotinic acid with aliphatic amines of the general formula
EMI2.2
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.