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Verfahren zur Herstellung von 1- (p-Nitrophenyl)-2- (o-carboxybenzoylamino)-1, 3- propandiol
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von l- (p-Nitrophenyl)-2- (o-carboxyben- zoylamino) -1, 3-propandiol der Formel :
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Diese Verbindung ist bekannt und kann gemäss den deutschen Patentschriften Nr. 870274 und Nr. 922651 und der deutschen Auslegeschrift Nr. 1000826 durch Kondensieren von p-Nitrobenzaldehyd und Phtaliminoacetaldehyd in Gegenwart von basischen Katalisatoren und durch Reduktion des auf diese Weise erhaltenen Aldols gewonnen werden.
Es wurde gefunden, dass man die obige Verbindung mit guter Ausbeute herstellen kann, wenn man im Sinne der Erfindung p-Nitro- benzoyl- (o-carboxybenzoylamino)-essigester der Formel :
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mit solchen Reduziermitteln behandelt, welche sowohl die Keto- als auch die Estergruppe zu einer Alkoholgruppe reduzieren, aber die Nitrogruppe unverändert lassen. Zu diesem Zwecke sind im allgemeinen die komplexen Metallhydride geeignet. Aus wirtschaftlichen Gründen ist die Anwendung von Natrium- oder Kaliumborhydrid vorteilhaft und es können hohe Ausbeuten erreicht werden.
Es ist überraschend, dass Alkaliborhydrid diese Verbindungen, die nicht nur Keto- sondern eine Carbäthoxy-Gruppe enthalten, reduziert, zumal noch eine freie Karbonsäuregruppe vorhanden ist.
Die obige Ausgangsverbindung (II) kann mit guter Ausbeute auf folgende Weise hergestellt
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nischen Lösungsmitteln, vorteilhaft in chlorierten Kohlenwasserstoffen, umgesetzt, wodurch man zu Nitrobenzoyl-bromessigsäureester gelangt. Das während der Umsetzung freigesetzte Succinimid wird abgesondert. Die auf diese Weise erhaltene Lösung enthält den Nitrobenzoyl-bromessigsäure- ester in solcher Reinheit, dass diese Lösung zu dem nächsten Verfahrenschritt ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.
Zu dieser Lösung wird Phthalimidkalium und Dimethylformamid hinzugefügt und die Umsetzung wird vorteilhaft zwischen 0'und + 15'C durchgeführt.
Die Ausbeute kann wesentlich erhöht werden, wenn man das Phthalimidkalium in Überschuss anwendet. Wenn man auf l Mol Ester 2-2, 5 Mol Phthalimidkalium verwendet, wird eine Ausbeute von 80 bis 90% erzielt.
Die auf diese Weise gewonnene Phthalimidoverbindung wird in organischen Lösungsmitteln,
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mischt, wobei die eine der an das Stickstoffatom gebundenen Carbonylgruppen in eine Carboxygruppe umgewandelt wird. Das Dichloräthan wird von der wässerigen Lösung getrennt und aus der wässerigen Lösung durch Hinzufügen von Säuren, vorteilhaft Salzsäure, der p-Nitrobenzoyl- (o-carboxybenzoylamino)-essigester ausgefällt und abgesondert.
Die Keto- und Estergruppen der auf diese Weise gewonnenen Verbindung werden dann zu Alkoholgruppen reduziert. Durch die Reduktion
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Aus dieser Verbindung kann die o-Carboxybenzoyl-Gruppe durch Hydrolyse, z. B. mittels verdünnter Mineralsäuren, als Phthalsäure abgespalten werden, wodurch man mit sehr guter Aus-
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Ausbeute zu erythro-l- (p-Nitrophenyl)-2-amino- 1, 3-propandiol gelangt.
Dies kann auch durch Alkoholyse, z. B. in Anwesenheit von konz. HCI erreicht werden.
Beispiel l : Ein Gemisch von 10 g p-Nitro-
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(Schmelzpunkt76 C), 7, 5 g N-Bromsuccinimid und 25 ml Tetrachlorkohlenstoff wird l Stunde lang unter Rückfluss langsam gekocht, danach auf 0 0 C abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise werden 4, 2 g kristallines Succinimid zurückgewonnen.
Zum Filtrat, welches den Nitrobenzoyl-brom- essigsäureäthylester in Tetrachlorkohlenstoff enthält, werden 15, 6 g Phthalimidkalium hinzugemischt, danach 15 ml Tetrachlorkohlenstoff und unter Rühren 55 ml Dimethylformamid in mehreren Portionen hinzugefügt. Die Temperatur wird dabei unter 25 C C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird danach 2 Stunden lang zwischen 0 0 und + 15 0 C gerührt, sodann mit 130 ml Dichloräthan verdünnt und in 440 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches
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setzte Phthalimidkalium ausscheidet. Das ausgeschiedene Phthalimidkalium wird abfiltriert, mit 20-25 ml Wasser und mit 10 ml Dichloräthan gewaschen. Man erhält auf diese Weise 7, 7 g Phthalimidkalium zurück.
Das Filtrat besteht aus zwei Schichten. Die wässerige Schicht ist farblos und die Dichlor- äthanschicht ist stark gelb. Diese letztere Schicht enthält das erwünschte Produkt. Die beiden Schichten werden voneinander getrennt. Der wässerige Teil wird zweimal mit 50 ml Dichlor- äthan ausgeschüttelt, die vereinigten Dichlor- äthanlösungen werden mit Wasser so lange gewaschen, bis das Waschwasser nur schwach sauer ist (pH = 5-6). Das Volumen des verwendeten Waschwassers beträgt etwa 250 ml. Die Dichlor- äthanlösung wird über Natriumsulfat l Stunde lang getrocknet und danach unter 20 mm Vakuum bei 40 C auf 40-50 ml eingeengt.
Die konzentrierte Dichloräthan-Lösung wird von neuem mit Eis gekühlt, wobei sich noch 0, 6 g Phthalimidkalium ausscheiden, welche filtriert und mit wenig kaltem Dichloräthan nachgewaschen werden. Die die Phthaliminoverbindung
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Teil wird von dem wässerigen Teil getrennt und aus der wässerigen Lösung durch Ansäuern mit piger Salzsäure auf pH = l unter Rühren und Kühlen der oc- (p-Nitrobenzoyl)-x- (o-carboxy- benzoylamino)-essigsäureäthylester ausgeschieden,
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Zu den meisten Zwecken ist die so gewonnene Verbindung ohne Reinigung zu gebrauchen.
Man kann durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol zu einem reinen Produkt mit einem Schmelzpunkt von 189 bis 190 c, C gelangen.
10 g des auf diese Weise gewonnenen p-Nitrobenzoyl- (0 - carboxybenzoylamino) - essigsäure- äthylester werden in 150 ml absolutem Äthanol suspendiert und zu dieser Suspension wird bei 0'C eine ebenfalls auf 0 C gekühlte Lösung von 5 g Natriumborhydrid in 350 ml absolutem Äthylalkohol im Laufe von 30 Minuten allmählich hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird
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Cgeschiedenen Borsalze werden abfiltriert. Das Filtrat wird bei 40-50-C im Vakuum zur Trockne verdampft. Der weisse, kristalline Rückstand wird in mit Wasser gesättigten 250 ml Butanol aufgenommen, zwecks Erleichterung der Lösung wird das Gemisch dabei auf 400 C erwärmt, danach auf etwa 0 abgekühlt und die ausgeschiedenen kleinen Mengen Borsalze von neuem abfiltriert.
Die Butanollösung wird mit etwa 850ml 2 oiger Natronlauge schwach alkalisch gemacht (pH-Wert 8, 5-9) und 30 Minuten gerührt. Die zwei Phasen werden voneinander getrennt, die wässerige Lösung wird mittels konzentrierter Salzsäure auf etwa pH 2 angesäuert.
Diese Lösung wird dann in Vakuum bei etwa 35-40 0 C auf etwa 30-40 ml eingeengt und gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit 50-100 ml kaltem Wasser nachgewaschen und vorsichtig getrocknet. Falls nötig kann das Waschen mit kaltem Wasser nochmals wiederholt werden. Man erhält auf diese Weise 7, 7 g erithro-I- (p-Nitrophenyl) -2- ( o-carboxyben- zoylamino)-l, 3-propandiol. Schmelzpunkt 180 bis 182 C, Ausbeute 850 ".
Beispiel 2 : 1 g p-Nitrobenzoyl-2- (o-Carb- oxybenzoylamino)-essigester wird in 10 ml Wasser suspendiert und mit 0, 33 g Natriumhydrogenkarbonat in Lösung gebracht. Zu dieser Lösung werden unter Kühlen 0, 3 g Natriumborhydrid hinzugefügt und 5 Stunden gerührt, 12 Stunden
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dukt wird abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 0, 65 g l- (pNitrophenyl)-2- (o-carboxybenzoylamino)-1,3-propandiol. Fp. 181-l82O C.
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Process for the preparation of 1- (p-nitrophenyl) -2- (o-carboxybenzoylamino) -1, 3-propanediol
The invention relates to a process for the preparation of 1- (p-nitrophenyl) -2- (o-carboxyben- zoylamino) -1, 3-propanediol of the formula:
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This compound is known and can be obtained according to German patents No. 870274 and No. 922651 and German Auslegeschrift No. 1000826 by condensing p-nitrobenzaldehyde and phthaliminoacetaldehyde in the presence of basic catalysts and by reducing the aldol obtained in this way.
It has been found that the above compound can be prepared with good yield if, within the meaning of the invention, p-nitrobenzoyl (o-carboxybenzoylamino) acetic esters of the formula:
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treated with reducing agents that reduce both the keto and ester groups to an alcohol group but leave the nitro group unchanged. The complex metal hydrides are generally suitable for this purpose. The use of sodium or potassium borohydride is advantageous for economic reasons and high yields can be achieved.
It is surprising that alkali borohydride reduces these compounds, which contain not only a keto but a carbethoxy group, especially since a free carboxylic acid group is still present.
The above starting compound (II) can be produced in the following manner in good yield
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Niche solvents, advantageously in chlorinated hydrocarbons, reacted, resulting in nitrobenzoyl bromoacetic acid ester. The succinimide released during the reaction is secreted. The solution obtained in this way contains the nitrobenzoyl bromoacetic acid ester in such a purity that this solution can be used for the next process step without further purification.
Phthalimide potassium and dimethylformamide are added to this solution and the reaction is advantageously carried out between 0 ° and + 15 ° C.
The yield can be increased significantly if the phthalimide potassium is used in excess. If 2-2.5 moles of potassium phthalimide are used per mole of ester, a yield of 80 to 90% is achieved.
The phthalimido compound obtained in this way is in organic solvents,
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mixes, wherein one of the carbonyl groups bonded to the nitrogen atom is converted into a carboxy group. The dichloroethane is separated from the aqueous solution and the p-nitrobenzoyl (o-carboxybenzoylamino) acetic ester is precipitated and separated from the aqueous solution by adding acids, advantageously hydrochloric acid.
The keto and ester groups of the compound obtained in this way are then reduced to alcohol groups. Through the reduction
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The o-carboxybenzoyl group can be obtained from this compound by hydrolysis, e.g. B. by means of dilute mineral acids, be split off as phthalic acid, whereby one with very good efficiency
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Yield to erythro-1- (p-nitrophenyl) -2-amino-1, 3-propanediol reaches.
This can also be done by alcoholysis, e.g. B. in the presence of conc. HCI can be achieved.
Example 1: A mixture of 10 g of p-nitro
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(Melting point 76 ° C.), 7.5 g of N-bromosuccinimide and 25 ml of carbon tetrachloride are slowly refluxed for 1 hour, then cooled to 0 ° C. and filtered. In this way, 4.2 g of crystalline succinimide are recovered.
15.6 g of potassium phthalimide are added to the filtrate, which contains the ethyl nitrobenzoyl bromoacetate in carbon tetrachloride, then 15 ml of carbon tetrachloride and 55 ml of dimethylformamide are added in several portions with stirring. The temperature is kept below 25 ° C. The reaction mixture is then stirred for 2 hours between 0 ° and + 15 ° C., then diluted with 130 ml of dichloroethane and poured into 440 ml of water. The pH of the reaction mixture
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continued phthalimide potassium excretes. The precipitated phthalimide potassium is filtered off, washed with 20-25 ml of water and with 10 ml of dichloroethane. 7.7 g of potassium phthalimide are obtained in this way.
The filtrate consists of two layers. The watery layer is colorless and the dichloroethane layer is very yellow. This latter layer contains the desired product. The two layers are separated from each other. The aqueous part is extracted twice with 50 ml of dichloroethane, the combined dichloroethane solutions are washed with water until the wash water is only slightly acidic (pH = 5-6). The volume of the washing water used is about 250 ml. The dichloroethane solution is dried over sodium sulfate for 1 hour and then concentrated to 40-50 ml under a 20 mm vacuum at 40.degree.
The concentrated dichloroethane solution is again cooled with ice, whereupon 0.6 g of phthalimide potassium precipitate, which are filtered and washed with a little cold dichloroethane. The the phthalimino compound
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Part is separated from the aqueous part and the oc- (p-nitrobenzoyl) -x- (o-carboxy-benzoylamino) -acetic acid ethyl ester is precipitated from the aqueous solution by acidification with piger hydrochloric acid to pH = 1 with stirring and cooling,
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The compound obtained in this way can be used for most purposes without purification.
A pure product with a melting point of 189 to 190 ° C. can be obtained by recrystallization from ethyl alcohol.
10 g of the p-nitrobenzoyl- (0-carboxybenzoylamino) -acetic acid ethyl ester obtained in this way are suspended in 150 ml of absolute ethanol and a solution of 5 g of sodium borohydride in 350 ml, which is also cooled to 0 ° C., is added to this suspension at 0 ° C. Gradually added absolute ethyl alcohol over 30 minutes. The reaction mixture will
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The separated boron salts are filtered off. The filtrate is evaporated to dryness at 40-50 ° C. in vacuo. The white, crystalline residue is taken up in 250 ml of butanol saturated with water, to facilitate the solution the mixture is heated to 400 ° C., then cooled to about 0 and the small amounts of boron salts which have separated out are filtered off again.
The butanol solution is made weakly alkaline (pH 8, 5-9) with about 850 ml of 2% sodium hydroxide solution and stirred for 30 minutes. The two phases are separated from one another, the aqueous solution is acidified to about pH 2 using concentrated hydrochloric acid.
This solution is then concentrated in vacuo at about 35-40 ° C. to about 30-40 ml and cooled. The precipitated crystals are filtered, washed with 50-100 ml of cold water and carefully dried. If necessary, washing with cold water can be repeated again. 7.7 g of erithro-1- (p-nitrophenyl) -2- (o-carboxybenzoylamino) -1, 3-propanediol are obtained in this way. Melting point 180 to 182 ° C, yield 850 ".
Example 2: 1 g of p-nitrobenzoyl-2- (o-carboxybenzoylamino) -acetic ester is suspended in 10 ml of water and dissolved with 0.33 g of sodium hydrogen carbonate. 0.3 g of sodium borohydride are added to this solution with cooling and the mixture is stirred for 5 hours, 12 hours
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The product is filtered off with suction, washed with a little water and dried. 0.65 g of 1- (p-nitrophenyl) -2- (o-carboxybenzoylamino) -1,3-propanediol are obtained. M.p. 181-182O C.
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