Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, subsrituierten Phenylessigsäuren, sowie ihrer 'Salze, mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren entsprechend der For mell
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in welcher
IR1 Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyloder Alkinylgruppe,
R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygrup- pe oder ein Halogenatom und Et,3 und RA unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirk samkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der Formel 1 und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R1 als niedere Alkylgruppe z!B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, n-Pentyl-, lso- pentyl-, Neopentyl-, niHexyl- oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z.B. die Allyl-, 2-Methylallyl- oder Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z.B. die 2 Propinyl-, 2Butinyl- oder 3-Butinylgruppe. R2 ist als niedere Alkylgruppe z.lB. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylgruppe und als Halogenatom z.B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen R3 und R, s;ind z.B.
Methyl-, Äthyl-, n Propyl- oder Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgrup- pe R5 ist z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-IPropyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, nJPentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylgruppe.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen lässt man eine Verbindung der Formel II
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in welcher
R5 eine niedere Alkylgruppe und
R1, R2, R3 und R4 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Alkalihydroxid in organischem, organisch-wässrigem oder wässrigem Medium reagieren, und aus dem zunächst erhaltenen Alkalisalz die Säure frei setzt.
Die Umsetzungen mit Alkalihydroxiden, insbesondere Natrium- oder Kaliumhydroxid, werden vorzugsweise in der Wärme durchgeführt. Als Reaktionsmedium dient z.B. ein niederes Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, weiter ein Alkandiol oder ein Monoalkyläther desselben, z.B. Äthylenglykol, 2JMethoxyäthanol oder 2-Athoxyäthanol, wobei den genannten Lösungsmgitteln gegebenenfalls Wasser im Valumenver häknis von ca. 10:1 bis 1:2 zugefügt wird. Ferner kann als Reaktionsmedium auch Wasser oder z.B. ein Gemisch von Wasser mit wasserlöslichen, ätherartigen Lösungsmitteln wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden.
Ausgangsstoffe der Formel II werden beispielsweise ausgehend von niedern [p- (1 -Pyrryl) -phenyl] -acetonitrilen die gegebenenfalls entsprechend der Definition für R5, R3 und R4 substituiert sind, die ihrerseits aus entsprechenden (p-Aminophenyl)-acetonitrilen erhältlich sind, hergestellt. Man kondensiert die genannten Nitrile mit niedern Dialkylcarbonaten, niedern Oxalsäuredialkylestern oder Essigsäurealkylestern mit Hilfe von basischen I(ondensationsmitteln wie z.B. Alkalimetallalkanolaten oder Alkalimetailhydriden, wobei man Verbindungen der Formel II mit einem Wasserstoffatom als Rest R1 erhält.
Die Alkalimetallverbindungen dieser Zwischenprodukte werden mit reaktionsfähigen Estern von Hydroxyverbindungen der Formel III R1,-0H in welcher R1, die unter Formel I angegebene Bedeutung für R1 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, zu Verbindungen der Formel II mit einem von Wasserstoff verschiedenen Rest R1 umgesetzt. Die Reihenfolge der verschiedenen, schliesslich zu Verbindungen der Formel II führenden Operationen lässt sich in verschiedener Weise variieren, beispielsweise kann man von p-Nitrophenylcyanessigsäurealkylestern ausgehen, diese zunächst zu den entsprechenden p-Aminophenyl-verbindungen reduzieren und an letztern den Ringschluss zu den entsprechenden P"(1 -fyrryl) - phenyl- verbindungen vollziehen.
Verbindungen der Formel I, in welchen R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgrupe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)- und (- )Formen erhalten, sofern nicht bei hiezu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten.
Beispielsweise werden die unter die
Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen, Basen, wie z.B. (+)- und (- x'Phenyl--äthylamin t( + )- und (- )Tcc-Methyl-benzyl- amin], Gnchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organi- schen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerer lösliche gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird.
Als organische Lösungsmittel wer den solche gewählt, in denen zwischen den beiden enan tiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschie- de bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Tren nung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven'Base bis auf ein halbes Mol äquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildug in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt. Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen.
Beispielsweise zeigt die (+)-2-[p Pyrryl)-phenyl]-buttersäure stärkere analgetische u. antiphlogistische Wirkungen als die (- )2[pJ(l Pyrryl)-phenyU-buttersäure
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2 -Amino-äthanol, 2,2'-Iminodiäthanol, 2-Dimethylamino äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morphelin, l-Athyl- -piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschem genannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vome erwähnt, peroral. rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel 1, in denen R, von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
1,65 g Methyl-fp-(1 -pyrryl) -phenyl] -cyanessigsäure- -äthylester, 3,5 g Kaliumhydroxid u. 50 ml Wasser werden 18 Stunden unter Rückfluss und Rühren gekocht.
Die entstandene Lösung wird hierauf mit 20 ml Äther extrahiert und die wässrige Phase danach mit konz. Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht, mit 10 ml Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 700 und 100 Torr 12 Stunden getrocknet. Man erhält 1,20 g 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-pro- pionsäure vom Smp. 164-1670. Durch Umkristallisieren aus Tetrachlorkohlenstoff steigt der Smp. auf 168-1690.
Der als Ausgangsstoff benötigte Methyl[p-(l-pyrryl)- -phenyl]-cyanessigsäure-äthylester wird wie folgt hergestellt: a) 10,8 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-acetonitril werden in 60 ml Toluol und 100 ml Diäthylcarbonat gelöst und auf 60-700 erwärmt. Bei dieser Temperatur werden unter Rühren portionenweise 3,2 g Natriumhydrid-Dispersion 50% in Mineralöl eingetragen. Das Lösungsmittel wird hierauf allmählich bei einer Badtemperatur von 1300 ansteigend auf 1600 ab destilliert. Wenn bei dieser Temperatur kein Destillat mehr übergeht, werden nochmals 100 ml Diäthylcarbonat zugegeben und im Verlaufe einer Stunde abdestilliert. Wenn kein Diäthylcarbonat mehr abdestilliert, wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Äther versetzt und mit einem Gemisch von 6 ml Eisessig und 20 ml Eiswasser zersetzt.
Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit 30 ml gesättigter Natriumbicarbo nat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand wird noch vorhandenes Diäthylcarbonat im Wasserstrahlvakuum bei 100-1200 abdestilliert. Der Destillationsrückstand wird im Kugelrohr bei 160-1800 Badtemperatur und 0,01 Torr destilliert. Man erhält 15,1 g eines paraffin ölhaltigen Destillates, welches aus Isopropanol-Petrol äther kristallisiert wird. Man erhält so 12,6 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-cyanessigsäure-äthylester vom Smp. 63-740.
Die analysenreine Verbindung schmilzt bei 73-750 (aus Isopropanol).
b) 5,1 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-cyanessigsäure-äthyl- ester werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren portionenweise mit 1,05 g Natriumhydrid Dispersion (50% in Mineralöl) versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 30-400 gerührt. Nach dem Abkühlen auf 200 werden 3 mi Methyljodid und nach 30 Minuten weitere 2 ml zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann bei 12 Torr eingedampft. Der Eindampfrückstand wird zwischen 100 ml Äther und 10 ml Wasser verteilt, die Äther schicht wird abgetrennt, mit 10 ml 20%iger Natriumbisulfit-Lösung und dann mit 10 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es verbleiben 5,7 g eines heterogenen Öles, das Mineralöl aus der NaH-Dispersion enthält.
Dieses Rohprodukt kann direkt der zu Beginn des Beispiels beschriebenen Hydrolyse unterworfen werden.
Zur Darstellung eines analysenreinen Musters wird der rohe Eindampfrückstand mit 10-15 ml Cyclohexan durchgeschüttelt. Das ungelöste öl wird im Scheidetrichter abgetrennt und der Kugelrohrdestillation unterworfen.
Man erhält so 2,3 g Methyl-[p-(l -pyrryl)-phenyl] -cyanes- sigsäure-äthylester, welcher bei 0,03 Torr- und 140-1500 destilliert.
Beispiel 2
6,9 g 2-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 20 ml Benzol durch Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 2,7 g 2-Dimethylamino-äthanol in 2 ml Benzol versetzt. Beim Reiben kristallisiert das Salz aus. Es wird abgenutscht, mit 5 ml kaltem Äther gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus 30 ml Benzol und Trocknen bei Raumtemperatur im Hochvakuum schmilzt das 2-Dimethylaminoäthanol-Salz der 2-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure bei 96-1000, nach Sintern ab 910.
Beispiel 3
6,0 g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure werden in 10 ml 2n Kalilauge gelöst, die Lösung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Dioxan-Isopropanol 10:1 umkristallisiert.
Das erhaltene Kaliumsalz der 2-[p-(l-Pyrryl)-phenyl]-but- tersäure schmilzt bei 2550, Zersetzung ab 2300.
Beispiel 4
5,7 g [p-(l-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure werden in 40 ml Isopropanol suspendiert. Durch Zugabe von 8 ml Tri äthylamin erhält man eine homogene Lösung. Diese wird mit 20 ml Äther versetzt und filtriert. Nach Zugabe von soviel Petroläther (Kp. 40-600), dass die entstehende Trübung sich noch löst, kristallisiert das Salz beim Abkühlen allmählich aus. Nach Trocknen bei 200 Torr während 12 Stunden schmilzt das Triäthylammonium-Salz der [p-(l -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure bei 67-730.
Beispiel 5
4,95 g razemische 2'fp(1-Pyrryl)-phenyll-buttersäure werden in 30 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 8 g Cinchonidin in 25 ml Methanol versetzt. Man dampft das Methanol-Aceton-Yiemisch auf dem Wasserbad ab, setzt 50 ml Aceton zu, dampft nochmals ab und nimmt den Rückstand in 50 ml heissem Aceton auf. Beim Abkühlen scheiden sich 11 g eines Gemisches ab, das vorwiegend aus dem Cinchonidinsalz der (-)-2-[p-(1-Pyr- ryl)-phenyl]-buttersäure und etwas überschüssigem Cinchonidin besteht. Man saugt ab und kristallisiert das Cinchonidinsalz nochmals aus Aceton um.
Zur Isolierung der freien Säure suspendiert man 2 g des umkristallisierten Cinchonidinsalzes vom Smp. 1400 in 50 ml Wasser, fügt 15 ml 2n Salzsäure zu, nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man (- )-2-[p-(1 -Pyrryl)-phenyl]- -buttersäure Smp. 130-1320, [los]D25 - 39,90, erhält.
Die Mutterlaugen von Ibeiden Kristallisationen des obigen Cinchonidinsalzes werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml ln Salzsäure suspendiert und mit 50 ml Äther geschüttelt, bis alles in Lösung gegangen ist.
Die Ätherphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand (2,65 g) wird in 40 ml heissem Isopropanol gelöst und mit einer heissen Lösung von 1,8 g (+)-loc- -Phenyl-äthylamin in 20 ml Isopropanol versetzt. Beim Abkühlen kristallisieren 3,2 g (+)-oc-Phenyl-äthylamin- salz der (+)-2g[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure in farblosen Nadeln, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol bei 148-1500 nach vorhergehender Umwandlung schmelzen. ![iD26 + 4,4 ((c = 1, Methanol).
Man suspendiert 1,25 g des so erhaltenen Salzes in 30 ml Wasser, setzt 10 ml 2n Salzsäure zu und schüttelt mit Äther, bis alles in Lösung gegangen ist. Die Ätherphase wird abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird aus 5 ml Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert, wobei man(+)-2-[p-(l -Pyrryl) -phenyl] -but- tersäure vom Smp. 130-1320, [os]D25 + 39,9 (c = 1, Methanol) erhält.