Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern, und ihre Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der Formel I,
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in welcher R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Halogenatom und R5, R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, aber mindestens einer der
Substituenten R2, R5 und R4 verschieden als Wasser stoff ist, bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl- eder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z. B. die Allyl-, 2-Methylallyloder Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe zum Beispiel die 2-Propinyl-, 2-Butinyl. oder 3-Butinylgruppe.
R2 ist als niedere Alkylgruppe z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.Butylgruppe und als Halogenatom z. B. Chlor, Brom oder Fluor. Niedere Alkylgruppen R5 und R4 sind z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppen. Eine niedere Alkylgruppe R5 ist z. B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylgruppe.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen, erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel II,
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in welcher R2, R5, R4 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart der im wesentlichen doppeltmolaren bzw.
äquimolaren Menge eines alkalischen Kondensationsmittels, je nachdem R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, mit der im wesentlichen äquimolaren Menge eines reaktionsfähigen Esters einer Hydroxyverbindung der Formel m, R1-OH aII) in welcher Ru die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, aus dem gegebenenfalls entstandenen Alkalisalz einer unter die Formel I fallenden Carbonsäure die letztere freisetzt und gewünschtenfalls wiederum in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Unter im wesentlichen doppeltmolaren bzw. äquimolaren Mengen an alkalischen Kondensationsmitteln bzw. äquimolaren Mengen an reaktionsfähigen Estern sind solche Mengen zu verstehen, die unter Berücksichtigung der Zugänglichkeit des Ausgangsstoffes der Formel II sowie der Trennbarkeit des gewünschten Monoalkylierungsproduktes vom Ausgangsstoff einerseits und von eventuell mitentstandenem Dialkylierungspredukt andererseits eine möglichst günstige Ausbeute an reinem Endprodukt ergeben.
Praktisch handelt es sich um ca. 1,8 bis 2,6fach bzw. 0,9 bis 1,3fach molare Mengen an Kondensationsmitteln, bzw. 0,6 bis 1,fach molare Mengen an reaktionsfähigen Estern, bezogen aus den Ausgangsstoffen der Formel It. Als alkalische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Alkalimetallamide und Alkalimetalle, insbesondere Natriumamid oder Natrium, in flüssigem Ammoniak als Reaktionsmedium bei Reaktionstemperaturen von ca. 800 bis Raumtemperatur, vorzugsweise um ca.
- 500 bis - 300. Die Ausgangsstoffe der Formel II sind beispielsweise durch Kondensierung von Verbindungen der Formel W,
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in welcher Ro und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer monomeren oder polymeren, gesättigten aliphatischen y-Dioxoverbindung, erhältlich.
Verbindungen der Formel I werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+f und (-)-Formen erhalten, sofern nicht bei hiezu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäuren mit optisch aktiven organischen Basen, wie z. B. (+) und ()-cc-Phenyl-äthylamin, L (+)-und (- )-a-Methyl- -benzylamin], Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerlösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird.
Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt.
Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die (+ ) -2-[p-( l-Pyrryl)-phenylj- -buttersäure stärkere analgetische und antiphlogistische Wirkungen als die (- )-2-[p-(1 -Pyrryl)-phenyll-butter säure.
Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z. B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Tiäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Imino-diäthanol, 2-Dime thylamino-äthanol, 2- Diäthylamino - äthanol, Äthylendamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidino-äthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt.
Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3 000 mg für erwachsene Patienten.
Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel I, in denen R1 von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Enantiomer als Wirkstoff verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
In 150 ml flüssiges Ammoniak gibt man unter Rühren soviel von 1, 45 g (0,063 Mol) Natrium, dass eine deutlich blaue Lösung entsteht, fügt dazu wenige Kristalle Eisen(III)nitrat und anschliessend das übrige Natrium und rührt weiter, bis die blaue Farbe verschwunden und eine graue Suspension von Natriumamid entstanden ist [vgl. Organic Reaktions 8, 122 (1954)].
Zu dieser Suspension fügt man 5,03 g (0,025 Mol) t3-Brom- -4-(l-pyrryl)-phenyl]-essigsäure. Man kocht die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss und Rühren, lässt dann innerhalb 2 Minuten eine Lösung von 2,73 g (0,025 Mol) Äthylbromid in 5 mol Äther zutropfen und kocht das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluss und Rühren. 3,8 g (0,07 Mol) Ammoniumchlorid werden zugefügt und das Ammoniak unter allmählicher Ersetzung durch 150 mol Äther abgedampft. Die nahezu am moniakfreie ätherische Suspension wird mit 25 ml 3n Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird ihrerseits zweimal mit Äther extrahiert.
Die Ätherphasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt schmilzt unvollständig bei 109 bis 1120. Es wird zunächst aus etwa 20 ml Benzol-Cyclohexan (1:1) und dann aus ca. 35 ml Methanol-Wasser (3 : 2) umkristallisiert, wobei man 2-[3 -Brom-(1 -pyrryl)-phenylj-butter- säure vom Smp. 73 bis 760 erhält.
Beispiel 2 7, g (0,030 Mol) [3-Chlor-4-(1-pyrryl > -phenylj-essig- säure werden mit 3,27 g (0,030 Mol) Äthylbromid umgesetzt, wobei man 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-butter- säure vom Smp. 78 bis 800 (letzte Kristallisation aus Cyclohexan) erhält. Ehrlich-Reaktion positiv.
In analoger Weise werden 6,0 g (0,025 Mol) [3-Chlor -4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure mit 4, 53 g (0,032 Mol) Methyljodid umgesetzt. Man erhält 2-[3-Chlor-4-(1-pyr- ryl)-phenylj-propionsäure vom Smp. 78 bis 800. Positive Ehrlich-Reaktion.