Verfahren zur Herstellung neuer Benz[cd]indole
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Formen der Benz[cd]indole der Formel I, worin entweder X Wasserstoff, Halogen, die Methyl- oder die Methylthiogruppe und Y Wasserstoff bedeuten, oder X für Wasserstoff und Y für die Methylgruppe oder X und Y für Chlor stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel Iund ihren Säureadditionssalzen, indem man die Racemate der Verbindungen der Formel I mittels optisch aktiver Säuren in das Gemisch ihrer diastereoisomeren Salze überführt, die optischen Antipoden der Verbindungen der Formel I isoliert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Salze in die freien Basen überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Vorzugsweise versetzt man eine Lösung der Racemate der Verbindungen der Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, mit der Lösung einer optisch aktiven Säure und trennt das erhaltene Gemisch der diastereoisomeren Salze durch mehrmaliges Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton oder Gemischen solcher Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser oder Äther in die optischen Antipoden auf. Als optisch aktive Säuren können beispielsweise (-)-Di-O-p-tolyl-D-weinsäure, D-Weinsäure, D-Camphersulfonsäure, (+)-Camphersäure, L-Äpfelsäure und ähnliche verwendet werden.
Zu den als Ausgangssubstanzen benötigten Racematen der Formel I gelangt man, indem man Verbindungen der Formel II, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, R1 für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R2 für einen niederen Alkylrest stehen, mit Äthylendiamin umsetzt.
Vorzugsweise setzt man die Verbindungen der Formel II in Gegenwart einer Säure mit Äthylendiamin um, wobei jedoch stets mindestens eine der Reaktionskomponenten teilweise als freie Base vorliegen soll. Falls Verbindungen der Formel IIa, worin X, Y und R2 obige Bedeutung besitzen und R'1 für niederes Alkyl steht, eingesetzt werden, sind Verbindungen, in denen R'1 und R2 die Äthyl- oder Methylgruppe bedeuten, bevorzugt. Von Verbindungen der Formel IIb, worin R, Y und R2 obige Bedeutung besitzen, sind diejenigen bevorzugt, in denen R2 für Methyl oder Äthyl steht.
Beispielsweise geht man so vor, dass man ein Säureadditionssalz der Verbindungen der Formel II, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid oder Sulfat, mit einem Überschuss Äthylendiamin umsetzt. Das Molverhältnis vom Salz der Verbindungen der Formel II zu Äthylendiamin beträgt etwa 1:2 bis 1:6. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten polaren Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Äthanol, Isopropanol, einem Amid oder organischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Dioxan usw. oder einem Gemisch derselben mit Wasser, durchgeführt. Jedoch kann gegebenenfalls auch das im Über- schuss eingesetzte Äthylendiamin als Lösungsmittel dienen.
Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und dauert etwa 2 bis 10 Stunden.
Die als Ausgangsprodukt benötigten Verbindungen der Formel II sind neu.
Die neuen Verbindungen der Formel IIa können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin R'1 obige Bedeutung hat, zu den Verbindungen der Formel V, worin X, Y und R'1 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, in die Verbindungen der Formel IIa überführt.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIb können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B.
einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu Verbindungen der Formel VI, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die Verbindungen der Formel VI zu den Verbindungen der Formel VII, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, z. B. durch kurzes Erwärmen mit wässriger Natriumhydroxidlösung, und die Verbindungen der Formel VII z. B. mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei
Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu den Verbindun gen der Formel IIb umsetzt.
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukt benötigten, bis her unbekannten Verbindungen der Formel III kann man
Verbindungen der Formel VIII, worin X und Y obige Bedeu tung besitzen, reduzieren, z. B. mittels Zink in Ameisen säure oder Essigsäure, vorzugsweise aber mittels eines kom plexen Hydrides der Alkalimetalle wie Lithiumaluminium hydrid, Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten orga nischen Lösungsmittel, z. B. einem cyclischen oder offen- o kettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 bis 8.
Bei Verwendung von komplexen Aluminiumhydriden kann das Reaktionsgemisch z. B. aufgearbeitet werden, in dem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol usw. ver setzt, die organische Phase abtrennt, den Niederschlag abfil triert und mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht. Beim Eindampfen der vereinigten getrock neten organischen Phasen verbleiben die Verbindungen der Formel III als Rückstand.
Die Verbindungen der Formel III können, falls nötig, da durch gereinigt werden, dass man sie durch Umsetzung mit
Benzaldehyd in die entsprechenden Benzylidenamino-Ver bindungen überführt und diese unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel VIII sind ebenfalls neu und können auf an sich bekannte Weise aus den Verbindun ,gen der Formel IX, worin X und Y obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Praktisch geht man z. B. so vor, dass man eine Lösung von Verbindungen der Formel IX in überschüssi ger verdünnter Salzsäure mit Natriumnitrit versetzt.
Die Verbindungen der Formel IXa, worin X' Halogen, die
Methyl- oder die Methylthiogruppe und Y' Wasserstoff be deuten oder X' für Wasserstoff und Y' für die Methylgruppe oder X' und y' für Chlor stehen, sind ebenfalls neu und kön nen folgendermassen hergestellt werden:
1. 6-Chlor-1,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man beispielsweise, indem man 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexa- hydrobenz[cd]indol chloriert, z. B. durch Einleiten von Chlor in eine Lösung von 1-Acetyl-1,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]- indol in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.
B. einem chlorierten Alkan kohlenwasserstoff wie Tetrachlorkohlenstoff, bei Raumtempe ratur und das spontan kristallisierende 1-Acetyl-6-chlor-1,2, 2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol deacetyliert, z. B. durch Er hitzen in einem Gemisch von Eisessig/konz. Salzsäure wäh rend etwa 1-2 Stunden.
2. Zur Herstellung des 6-Brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydro benz[cd]indols kann man 1-Acetyl-1,2,2a,3 ,4,5-hexahydro- benz[cd]indol bromieren und das so erhaltene 1-Acetyl-6 brom-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol, welches spontan auskristallisiert, deacetylieren. Die Bromierung erfolgt z. B.
durch Eintropfen von Brom in einem unter den Reaktions bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Eis essig, bei etwa 10-15 in Gegenwart einer katalytischen
Menge Bromwasserstoff.
Die Deacetylierung kann wie unter 1. zur Herstellung von 6-Chlor- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol beschrieben, durch saure Hydrolyse durchgeführt werden.
3. Das 1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro-6-methylbenz[cd]indol wird z. B. hergestellt, indem man 1-Acetyl-1,2,2a,3,4,5-hexa hydrobenz[cd]indol nitriert, z. B. in Eisessig durch Zusatz von rauchender Salpetersäure bei etwa 10 , die gebildete Nitro-Verbindung, die spontan auskristallisiert, zur entsprechenden Amino-Verbindung reduziert, die erhaltene Amino Verbindung diazotiert, z. B. mittels Natriumnitrit in schwefelsaurer Lösung bei etwa 0-5 , das entstandene Diazoniumsalz z. B. nach Sandmeyer zum 1-Acetyl-6-cyan-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt, die gebildete Cyan-Verbindung in das 1-Acetyl-6-formyl-1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydroberz[cdj- indol überführt und diese Formyl-Verbindung reduziert.
Diese Reduktion kann z. B. nach Wolff-Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen (z. B. Huang-Minlon Verfahren) durchgeführt werden, wobei gleichzeitig die Acetylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Die Reduktion der Nitroverbindung erfolgt z. B. mit Hilfe von Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol wie Methanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 50 bis 600, und unter Rühren und dauert etwa 30 Minuten.
Nach beendeter Reaktion filtriert man vom Katalysator ab und verdampft schonend zur Trockne. Die gebildete Aminoverbindung kann z. B. durch Kristallisation aus einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, gereinigt werden.
Das 1- cetyl-6-formyl-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]- indol kann man z. B. erhalten, indem man die entsprechende Cyan-Verbindung mit Natriurnhypophosphit und Raney-Nikkel in einem Gemisch von Eisessig/Pyridin/Wasser versetzt und während längerer Zeit bei einer Temperatur von etwa 10-25" rührt Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand kann weiter aufgearbeitet werden, indem man ihn zwischen Wasser und einem damit nicht mischbaren, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, ausschüttelt und die vereinigten organischen Phasen eindampft. Die rohe Formyl-Verbindung kann auf an sich bekannte Weise, z. B.
chromatographisch, gereinigt werden.
4. 6-Fluor-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolund 1,2, 2a,3 ,4,5-Hexahydro-6-jodbenzd]indol kann man z. B. nach Sandmeyer aus dem unter 3. beschriebenen Diazoniumsalz herstellen.
5. 6,8-Dichlor- 1 ,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol erhält man beispielsweise, indem man das wie unter 1. beschrieben hergestellte l-Acetyl-6-chlor-1,2,2a,3,4,5-he-rahydro benzdjindol bei erhöhter Temperatur in einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Eisen(III)chlorid durch Einleiten von Chlor zum 1-Acetyl-6,8-dichlor 1,2,2a,3 ,4,5-hexahydrobenz[cd]indol chloriert und dieses deacetyliert, z. B. durch Erhitzen in einem Gemisch von Essigsäure/konzentrierter Salzsäure, während etwa 1 bis 2 Stunden.
6. Das 6-Methylthio-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol wird z. B. hergestellt, indem man das wie unter 3. beschrieben hergestellte Diazoniumsalz z. B. nach Sandmeyer mit Methylmercaptan, vorzugsweise in Gegenwart von Kupferbronze bei einer Temperatur von etwa 0 , zu 1-Acetyl-6-methylthio 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol umsetzt und dieses durch alkalische Hydrolyse deacetyliert, z. B. durch Kochen mit wässrig-äthanolischer Natriumhydroxidlösung während etwa 30 Minuten.
7. 8-Methyl-122a345 -hexahydrobenz[cd]indol kann beispielsweise ausgehend von 7-Methylgramin hergestellt werden, indem man 7-Methylgramin quarternisiert, z. B. mit Methyljodid, die quarternisierte Verbindung in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 100 bis 1500, mit Malonsäurediäthylester umsetzt, das Reaktionsprodukt durch alkalische Hydrolyse, z. B. durch mehrstündiges Kochen mit verdünnter wässriger Alkalihydroxidlösung, verseift und die erhaltene Dicarbonsäure durch thermische Decarboxylierung, z. B. bei 1800, in die 7-Methylindol-3-propionsäure überführt, diese zur 7-Methylindolin-3-propionsäure reduziert, z.
B. mit amalgamiertem Zinkstaub in einem Essigsäure/Salzsäuregemisch, und anschliessend mit Benzoylchlorid, z. B. in Essigsäure in Gegenwart von Natriumazetat, zur 1-Benzoyl7-methylindolin-3-propionsäure umsetzt, die erhaltene Säure in üblicher Weise in ihr Säurechlorid überführt und mit diesem in einer Friedel Crafts-Reaktion, z. B. in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, einen Ringschluss zu 1-Benzoyl- 1 ,2,2a,3-tetrahydro-8 -methylbenz[cd]- indol-5(4H)-on durchführt und anschliessend die CO Gruppe reduziert. Diese Reduktion kann z. B. nach Wolff Kishner bzw. nach Modifikationen und Verbesserungen dieses Verfahrens (z. B.
Huang-Minlon-Verfahren) durchgeführt werden, wobei gleichzeitig die Benzoylgruppe hydrolytisch abgespalten wird.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
An der isoliert perfundierten Hinterextremität des Kaninchens führen sie zu einer anhaltenden Vasokonstriktion und zeigen beim Kreislaufversuch am narkotisierten Hund eine sympathomimetische sowie eine bradycarde Wirkung. Aufgrund dieser Wirkungen können sie als Vasokonstriktoren und zur Behandlung hypotoner Kreislaufstörungen verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit Einzeldosen von 1 bis 1000 jtg/kg Körpergewicht erhalten.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,1 bis 100 mg. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen von 0,03 bis 50 mg der neuen Substanzen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln oder als Retardform verabreicht werden.
Zudem zeigen sie im ZNS-Screening an der wachen Maus einen Reserpinantagonismus und wirken dämpfend auf das Zentralnervensystem. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren mit Einzeldosen von 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht befriedigende Resultate erhalten. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celciusgraden und sind unkorrigiert.
EMI3.1
EMI4.1
EMI4.2
EMI4.3
EMI4.4
R -NH-C=S IV
EMI4.5
EMI4.6
Beispiel 1 (+)-1 ,2,2a'3 4,5-Hexahydro- 1-(2-imidazolin-2-ylamino)- benz[cd]indol
32 g 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1-(2-imidazolin-2-ylamino)- benz[cd]indol-Racemat werden in 260 ml Äthanol gelöst.
Diese Lösung versetzt man mit einer Lösung von 51 g (-) Di-O-p-tolyl-D-weinsäure in 400 ml Äthanol. Aus der alkoholischen Lösung kristallisiert spontan ein Kristallisat, in dem die schwerlösliche (+)-Form angereichert ist. Das Kristallisat kocht man mit 750 ml Methanol auf, wobei das Salz der Form nicht in Lösung geht. Es wird abgesaugt, durch Umkri- stallisation aus 1,7 1 Methanol gereinigt und in die freie Base überführt, welche einen Drehwert von [a]D: + 77,1 (c = 1 in Methanol) zeigt.
Die freie Base wird anschliesend in ihr Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol/Äther mit einem Smp. von 249 bis 251 und weist einen Drehwert von [a]326 + 62" (c = 0,5 in Metha nol) auf.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 1,2,2a,3,4,5-Hexa- hydro- 1-(2-imidazolin-2-ylamino)-benz[cd]indol-Racemat erhält man wie folgt: 1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol wird in salzsaurer Lösung bei Raumtemperatur mit Natriumnitrit zum 1,2,2a, 3,4,5-Hexahydro- l-nitrosobenz [cd]indol nitrosiert. (Farblose Quader aus Äther/Petroläther vom Smp. 70 bis 71"). Hieraus erhält man durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther bei 5 bis 8" 1-Amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]indol. (Aus Äther/Petroläther, Smp.
59 bis 61"). Durch Umsetzung der Aminoverbindung mit Benzoylisothiocyanat in siedendem Tetrahydrofuran und anschliessender Versei- fung mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung unter Rückfluss während 10 Minuten gelangt man zum 1-(1,2,2a,3,4,5 Hexahydrobenz[cd]indol- 1-yl)-thioharnstoff. Smp. 182 bis 1840. (Aus Methylenchlorid/Petroläther). Der Thioharnstoff wird durch Kochen während 4 Stunden mit Methyljodid in Methanol in das 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1-yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid überführt, das aus Methanol/Äther kristallisiert. Smp. 198-201".
25 g 1-(1,2,2a,3,4,5-Hexahydrobenz[cd]indol- 1-yl)-2methylisothioharnstoffhydrojodid und 12,8 ml Äthylendiamin werden in 65 ml Äthanol 2t/2 Stunden zum Sieden erhitzt.
Die Lösung wird zur Trockne verdampft und der Eindampfrückstand zwischen Methylenchlorid und konz. Natriumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die über Magnesiumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung verdampft man zur Trockne und überführt das als Eindampfrückstand erhaltene 1 ,2,2a,3 ,4,5-Hexahydro- 1-(2-imidazolin-2-ylamino)-benz- [cd]indol direkt in sein Hydrochlorid. Smp. 258-260 aus Methanol/Äther.
Beispiel 2 (-)- 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro- 1 - (2-imidazolin 2-ylamino)-b enz frd]indol
32 g 1,2,2a,3,4,5-Hexahydro-1-(2-imidazolin-2-ylamino)- benz[cd]indol-Racemat werden in 260 ml Äthanol gelöst, mit einer Lösung von 51 g (-)-Di-O-p-tolyl-D-weinsäure in 400 ml Äthanol versetzt. Aus der alkoholischen Lösung kristallisiert spontan ein Kristallisat. Dieses Kristallisat kocht man mit 750 ml Methanol auf, wobei das Salz der (+)-Form nicht in Lösung geht und abgesaugt wird. Aus dem Filtrat erhält man durch Einengen das Salz der (-)-Form, welches durch dreimalige Umkristallisation aus Methanol gereinigt und in die freie Base überführt wird. Die Base zeigt einen Drehwert von [a1 : 76,80 (c = 1 in Methanol).
Anschliessend wird die freie Base in ihr Hydrochlorid überführt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Äther/ Äthanol mit einem Smp. von 250 bis 252 und weist einen Drehwert von [a]32605: 590 (c = 0,5 in Methanol) auf.