CH513837A - Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden

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CH513837A
CH513837A CH1811967A CH1811967A CH513837A CH 513837 A CH513837 A CH 513837A CH 1811967 A CH1811967 A CH 1811967A CH 1811967 A CH1811967 A CH 1811967A CH 513837 A CH513837 A CH 513837A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung. von 18-Methylensteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, einer Klasse von Steroidverbindungen von denen mehrere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und die auch besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener anderer pharmakologisch interessanter Steroidverbindungen, insbesondere der 18-oxygenierten Steroide, z.B. solcher der Pregnanreihe, wie Aldosteron, geeignet sind.



   Die nach dem Verfahren des vorliegenden Patentes herstellbaren   1 8-Methylensteroide    können einer beliebigen Steroidklasse angehören, z.B. der Androstan- oder Pregnanreihe, und können im Steroidkern wie in den Seitenketten weitere Doppelbindungen aufweisen. Sie können ausser der 18-Methylengruppe in den Ringen oder in den Seitenketten weitere Substituenten aufweisen, insbesondere freie oder geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen, Kohlenwasserstoffreste oder Halogenatome.



  Unter dem Begriff 18-Methylensteroide sind auch Derivate mit erweiterten oder verengerten   Cyclohexanrin-    gen zu verstehen, wie z.B. A-nor-, B-nor- oder A-nor -B-homo-steroide, sowie 1 9-Nor- 1 8-methylen-steroide.



   Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von   1 8-Methylensteroiden    ist dadurch gekennzeichnet, dass man N-Oxide von tertiären 18-Aminomethyl-steroiden auf höhere Temperatur erhitzt.



   In erhaltenen Verbindungen können geschützte funktionelle Gruppen in an sich bekannter Weise in freie Gruppen übergeführt werden.



   Funktionelle Gruppen können andererseits in an sich bekannter Weise funktionell abgewandelt werden.



     Verfahrensgemäss    verwendet man in erster Linie N Oxide von tertiären   18-Aminomethyl-steroiden    mit folgender Partialformel des Substituenten am   1 3-Kohlen-    stoffatom
EMI1.1     
 worin R1, R2 zwei gleiche oder verschiedene Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylreste, bedeuten, und erhitzt dieselben in Abwesenheit oder in Gegenwart eines bei der Zersetzungstemperatur inerten Lösungs- oder Suspensionsmittels auf höhere Temperatur, vorzugsweise zwischen 1500 und 2500. Als inerte Lösungs- oder Suspensionsmittel verwendet man z.B.



  Tetralin, Decalin oder Collidin. Vorzugsweise wird der Ausgangsstoff der trockenen Pyrolyse ohne Lösungsoder Suspensionsmittel, insbesondere im Vakuum, z.B.



  im Hochvakuum, unterworfen, wobei das Reaktionsprodukt sublimieren kann.



   In den Ausgangsstoffen vorhandene empfindliche funktionelle Gruppen können, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise vor der Reaktion geschützt werden. Insbesondere können freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert und Oxogruppen ketalisiert werden.



   Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise aus   18-Aminomethylsteroiden    durch Alkylierung und Überführung ins N-Oxyd,   z.l3.    mittels Wasserstoffperoxyds oder mit organischen Persäuren hergestellt werden.



   Die oben genannten 1 8-Aminomethyl-steroide sind z.T. bekannt. Sie können   z.B.    aus den entsprechenden   1 8-Cyanosteroiden    durch Reduktion mit einem komplexen Leichtmetallhydrid wie   Lithiumaluminiumhydrid    erhalten werden.



   In den gekennzeichneten Ausgangsstoffen bzw. Verfahrensprodukten ist eine geschützte Oxogruppe vor allem eine ketalisierte Oxogruppe, insbesondere eine mit einem niederaliphatischen zweiwertigen Alkohol ketalisierte Oxogruppe.



   Geschützte Hydroxygruppen sind z.B. veresterte od.



  verätherte Hydroxygruppen.



   Veresterte Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure; Propionsäure, der   Buttersäuren.    Valeriansäuren, wie   n    Valeriansäure, oder   Trimethylessigsäure,      Triflnoressig    säure, der Capronsäuren, wie   p-Trimethyl-propionsäure     oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B.



  der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentanund -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.Butyl-fu   ran - 2 -    carbonsäure,   5-Brom-furan -2-    carbonsäure, 5 -Brom-furan-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren.



   Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso -Propyl-alkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie   x-Tetrahydropyranol    oder -furanol.



   In erhaltenen Verfahrensprodukten können veresterte Hydroxygruppen durch alkalische Verseifung oder aber reduktiv, z.B. mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, in Freiheit gesetzt werden, während verätherte Hydroxygruppen und ketalisierte Oxogruppen vorzugsweise durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden freien funktionellen Gruppen aufgespalten werden können. Andererseits können freie Hydroxygruppen z.B. durch Behandlung mit reaktiven funktionellen Derivaten von Carbonsäuren, insbesondere der oben besonders erwähnten, verestert werden. Die Veresterung kann nach bekannten Methoden, z.B. in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden. Zur   Verätherung    von Hydroxylgruppen verwendet man z.B. Alkylhalogenide oder -sulfate.

  Tetrahydropyranyläther können aus Dihydropyran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid hergestellt werden.



   Die 18-Methylensteroide können unter anderem als Zwischenprodukte zur Herstellung von   18-oxygenierten    Steroiden, insbesondere solchen der Pregnanreihe, z.B.



  von Aldosteron oder 18-Hydroxycorticosteron, und ihren Derivaten verwendet werden. Zur Überführung der 18 Methylensteroide in die   1 8-oxygenierten    Steroide wird die   18,1 8a-Doppelbindung    in an sich bekannter Weise gespalten, z.B. durch Ozonisation oder durch Chromsäureoxydation in Eisessig oder durch Dihydroxylierung mittels Osmiumtetroxyd und Aufspaltung der erhaltenen Glykole mittels Bleitetraacylat oder Perjodsäure. Auf diese Weise gelangt man, je nach den verwendeten Oxydationsmittel, zu   Steroid- 18-säuren    oder zu 18-Oxo-steroidverbindungen, die sich durch bekannte Reaktionen in die gewünschten pharmakologisch aktiven Verbindungen, z.B. im Falle von Verbindungen der Pregnanreihe, in die oben genannten, verwandeln lassen.



   Unter den Verfahrensprodukten sind insbesondere   1 8-Methylensteroiden    der Pregnanreihe und in erster Linie solche der Formel
EMI2.1     
 worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und in welchen in 1,2- und/oder 6,7-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können, sowie ihre 3- oder 20-Monoketale und/oder 3,20-Diketale von niederaliphatischen Alkoholen.



   Die veresterte Hydroxygruppe R leitet sich insbesondere von den oben erwähnten Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen ab und vor allem von niederaliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure oder Capronsäure.



   Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen Wirkung insbesondere eine ovulationshemmende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch z.B. an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Gestagene und Contraceptiva Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.



   Besonders hervorzuheben ist das   1 8-Methylenproge-    steron der Formel
EMI2.2     
 das beispielsweise am Kaninchen bei subkutaner bzw.

 

  peroraler Gabe in Dosen von 0,01 bis 0,03 mg/kg subkutan und ca. 1 mg/kg peroral eine ausgesprochene gestagene Wirkung aufweist.



   Die pharmakologisch wirksamen Verfahrensprodukte der vorliegende Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in der Human- oder Ve   terinärmedizin    verwendet werden.



   Sie enthalten die aktiven Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Chol  esterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.



  als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.



   Die Verbindungen des vorliegenden Patentes können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel I
5,5 g   A5-3-Hydroxy- 1 8-dimethylaminomethyl-20,20-    -äthylendioxy-pregnen werden in   110ml    Methanol gelöst, mit 5,5 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Äther verdünnt, der abgeschiedene kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Äther nachgewaschen. (2,64 g). Das Produkt ist das N Oxid vom   A5    -   3,   -   Hydroxy - 18-    dimethylaminomethyl -20,20-äthylendioxy-pregnen vom F. 2050 (unter Zersetzung). Aus dem obigen Filtrat werden nach Einengen im Vakuum weitere 1,76 g derselben Verbindung erhalten.



   2,0g des so erhaltenen Aminoxids werden in einer Sublimationsapparatur bei ca. 0,1 mm Hg während 20 Minuten auf 2050C erwärmt. Das Sublimat (1,42 g) und der Rückstand werden vereinigt, in Chloroform gelöst, nacheinander mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 1,721 g kristallines   Ä5-3p-Hydro-      xy- 1 8-methylen -20,20-    äthylendioxy - pregnen, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 213 bis 2160 schmilzt.   [fiD20    = +40 (c = 0,471).



   Die als Ausgangsstoff verwendete Dimethylamino Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt: Eine auf   0     abgekühlte Suspension von 2,0g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 4,00 g   A5-3A-Acetoxy-18-cyano-20,20-äthylendioxy-    -pregnen (hergestellt durch Ketalisierung von 18-Cyano -pregnenolonacetat) in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird anschliessend auf ca.   - 50    abgekühlt, vorsichtig mit 10 ml gesättigter Natriumsulfat-Lösung versetzt und nach Zugabe von   50g    Natriumsulfat von unlöslichen Anteilen abfiltriert. Den Rückstand wäscht man mit Tetrahydrofuran nach und dampft die vereinigten Filtrate im Wasserstrahlvakuum ein.

  Man erhält 3,64 g   A5-3A-Hydroxy- 18    -aminomethyl-20,20-äthylendioxy-pregnen, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei   173 - 1760    schmilzt. 1,50g dieser Verbindung werden mit 50 ml Äthylformiat im Bombenrohr 6 Stunden erwärmt. Durch Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum fallen 1,6 rohe kristalline N-Formyl Verbindungen (nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol F.   199 - 2010)    aus. Durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion unter den oben angegebenen Bedingungen erhält man aus 900 mg dieses Amids 890 mg der entsprechenden   1 8-Methylaminomethyl-Verbindung,    die aus Methylenchlorid-Methanol-Essigester und Spuren Pyridin in farblosen Nadeln kristallisiert und ohne Reinigung unter den obigen Bedingungen nochmals formyliert und reduziert wird.

  Man erhält so nach Umkristallisieren des anfallenden Rohproduktes das reine   A5-3p-Hydroxy- 18-dimethylaminomethyl-20,20-äthylendi-    oxy-pregnen vom F.   186 - 1880.      [r20    =   90    (c = 0,722).



   Beispiel 2
348 mg   A5-3p-Hydroxy-18-methylen-20,20-äthylendi-    oxy-pregnen werden in 2,0ml Pyiridin gelöst und nach Zugabe von 2,0 ml Acetanhydrid 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 372 mg eines kristallinen Rohproduktes, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 271 mg reines A5   -3p - Acetoxy- 1 8-methylen-20,20-äthylendioxy-pregnen v.   



  Doppelschmelzpunkt 140-   1420 -      151 - 1520    liefert.



   95 mg   A5-3,3-Acetoxy-18-methylen-20,20-äthylendi-    oxy-pregnen werden in 2 ml 66%iger Essigsäure gelöst, 15 Minuten auf 1000 erwärmt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organischen Auszüge mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das anfallende amorphe Produkt löst man in Äther, filtriert durch die   10fach    Gewichtsmenge Aluminiumoxid (Aktivität II-neutral).



  Durch Einengen des Filtrates und Kristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Methanol-Wasser werden 65 mg reines   A5-3A-Acetoxy-18-methylen-20-oxo-pregnen    vom F.   111 - 1130    erhalten.   Gy1,20    =   +540    (0,411).



   Beispiel 3
Führt man das   04-3-Oxo-18-dimethylaminomethyl-    -20,20-äthylendioxy-pregnen in das N-Oxid über und erhitzt dieses nach den Angaben des Beispiels 1, so erhält man das   At-3-Oxo-18-methylen-20,20-äthylendioxy-    -pregnen.



   690 mg   A4 -3- Oxo- 1 8-methylen-20,20-äthylendioxy-    -pregnen werden in   14 mol      66gciger    Essigsäure bis zur vollständigen Lösung (15 Minuten) auf ca. 900 erwärmt.



  Die Lösung wird abgekühlt, mit Eis versetzt, die ausgefallene kristalline Verbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in   Methylenchlorid-Äther-(1 : 4)-Gemisch    aufgelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 520 mg reines 18-Methylen -progesteron vom F.   194 - 1960.      GOC]D9O    +2330 (c = 0,500); UV.-Spektrum:   A,,,.,,:    241   mp    (s = 16 850).

 

   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Oxyde von tertiären 18-Aminomethyl-steroiden auf höhere Temperatur erhitzt.



   UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 18-Methylen-ste 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. esterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.
    als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
    Die Verbindungen des vorliegenden Patentes können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
    Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
    Beispiel I 5,5 g A5-3-Hydroxy- 1 8-dimethylaminomethyl-20,20- -äthylendioxy-pregnen werden in 110ml Methanol gelöst, mit 5,5 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Äther verdünnt, der abgeschiedene kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Äther nachgewaschen. (2,64 g). Das Produkt ist das N Oxid vom A5 - 3, - Hydroxy - 18- dimethylaminomethyl -20,20-äthylendioxy-pregnen vom F. 2050 (unter Zersetzung). Aus dem obigen Filtrat werden nach Einengen im Vakuum weitere 1,76 g derselben Verbindung erhalten.
    2,0g des so erhaltenen Aminoxids werden in einer Sublimationsapparatur bei ca. 0,1 mm Hg während 20 Minuten auf 2050C erwärmt. Das Sublimat (1,42 g) und der Rückstand werden vereinigt, in Chloroform gelöst, nacheinander mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 1,721 g kristallines Ä5-3p-Hydro- xy- 1 8-methylen -20,20- äthylendioxy - pregnen, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 213 bis 2160 schmilzt. [fiD20 = +40 (c = 0,471).
    Die als Ausgangsstoff verwendete Dimethylamino Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt: Eine auf 0 abgekühlte Suspension von 2,0g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 4,00 g A5-3A-Acetoxy-18-cyano-20,20-äthylendioxy- -pregnen (hergestellt durch Ketalisierung von 18-Cyano -pregnenolonacetat) in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird anschliessend auf ca. - 50 abgekühlt, vorsichtig mit 10 ml gesättigter Natriumsulfat-Lösung versetzt und nach Zugabe von 50g Natriumsulfat von unlöslichen Anteilen abfiltriert. Den Rückstand wäscht man mit Tetrahydrofuran nach und dampft die vereinigten Filtrate im Wasserstrahlvakuum ein.
    Man erhält 3,64 g A5-3A-Hydroxy- 18 -aminomethyl-20,20-äthylendioxy-pregnen, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 173 - 1760 schmilzt. 1,50g dieser Verbindung werden mit 50 ml Äthylformiat im Bombenrohr 6 Stunden erwärmt. Durch Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum fallen 1,6 rohe kristalline N-Formyl Verbindungen (nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol F. 199 - 2010) aus. Durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion unter den oben angegebenen Bedingungen erhält man aus 900 mg dieses Amids 890 mg der entsprechenden 1 8-Methylaminomethyl-Verbindung, die aus Methylenchlorid-Methanol-Essigester und Spuren Pyridin in farblosen Nadeln kristallisiert und ohne Reinigung unter den obigen Bedingungen nochmals formyliert und reduziert wird.
    Man erhält so nach Umkristallisieren des anfallenden Rohproduktes das reine A5-3p-Hydroxy- 18-dimethylaminomethyl-20,20-äthylendi- oxy-pregnen vom F. 186 - 1880. [r20 = 90 (c = 0,722).
    Beispiel 2 348 mg A5-3p-Hydroxy-18-methylen-20,20-äthylendi- oxy-pregnen werden in 2,0ml Pyiridin gelöst und nach Zugabe von 2,0 ml Acetanhydrid 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 372 mg eines kristallinen Rohproduktes, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 271 mg reines A5 -3p - Acetoxy- 1 8-methylen-20,20-äthylendioxy-pregnen v.
    Doppelschmelzpunkt 140- 1420 - 151 - 1520 liefert.
    95 mg A5-3,3-Acetoxy-18-methylen-20,20-äthylendi- oxy-pregnen werden in 2 ml 66%iger Essigsäure gelöst, 15 Minuten auf 1000 erwärmt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organischen Auszüge mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das anfallende amorphe Produkt löst man in Äther, filtriert durch die 10fach Gewichtsmenge Aluminiumoxid (Aktivität II-neutral).
    Durch Einengen des Filtrates und Kristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Methanol-Wasser werden 65 mg reines A5-3A-Acetoxy-18-methylen-20-oxo-pregnen vom F. 111 - 1130 erhalten. Gy1,20 = +540 (0,411).
    Beispiel 3 Führt man das 04-3-Oxo-18-dimethylaminomethyl- -20,20-äthylendioxy-pregnen in das N-Oxid über und erhitzt dieses nach den Angaben des Beispiels 1, so erhält man das At-3-Oxo-18-methylen-20,20-äthylendioxy- -pregnen.
    690 mg A4 -3- Oxo- 1 8-methylen-20,20-äthylendioxy- -pregnen werden in 14 mol 66gciger Essigsäure bis zur vollständigen Lösung (15 Minuten) auf ca. 900 erwärmt.
    Die Lösung wird abgekühlt, mit Eis versetzt, die ausgefallene kristalline Verbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid-Äther-(1 : 4)-Gemisch aufgelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 520 mg reines 18-Methylen -progesteron vom F. 194 - 1960. GOC]D9O +2330 (c = 0,500); UV.-Spektrum: A,,,.,,: 241 mp (s = 16 850).
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Oxyde von tertiären 18-Aminomethyl-steroiden auf höhere Temperatur erhitzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 18-Methylen-ste
    roiden geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen hydrolytisch in Freiheit setzt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Abwesenheit eines Lösungs- oder Suspensionsmittels auf höhere Temperatur erhitzt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Suspensionsmittels auf höhere Temperatur erhitzt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe auf Temperaturen zwischen 1500 und 2500 erhitzt.
    5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungs- oder Suspensionsmittel Tetralin, Decalin oder Collidin verwendet.
    6. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe der trockenen Pyrolyse im Hochvakuum unterwirft.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Oxide von tertiären-18-Aminomethyl -steroiden mit folgender Partialforlmel des Substituenten am 13-C-Atom EMI4.1 worin R1, R. zwei gleiche oder verschiedene niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, als Ausgangsstoffe verwendet.
    8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 8-Methylen-steroide der Pregnanreihe darstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 worin R Wasserstoff oder eine mit einer organischen Carbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, oder heterocyclischen Reihe oder mit einer Phosphor- oder Schwefelsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen in mindestens einer der 1,2 und 6,7 Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, herstellt.
    10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.3 worin R Wasserstoff oder eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen in mindestens einer der 1,2 und 6,7 Stellung eine weitere Doppelbindung vorhanden sein kann, herstellt.
    11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadruch gekennzeichnet, dass man das 1 8-Methylen-progesteron herstellt.
    12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gel.ennzeichnet, dass man in erhaltenen 18-Methylen-steroiden freie Hydroxygruppen veräthert.
    PA'L'ENTANSPRUI II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten 18-Methylensteroide, die freie Hydroxygruppen aufweisen, zur Herstellung von entsprechenden veresterten Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten 18-Methylen-steroide verestert.
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