CH513837A - Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 18-MethylensteroidenInfo
- Publication number
- CH513837A CH513837A CH1811967A CH1811967A CH513837A CH 513837 A CH513837 A CH 513837A CH 1811967 A CH1811967 A CH 1811967A CH 1811967 A CH1811967 A CH 1811967A CH 513837 A CH513837 A CH 513837A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- methylene
- pregnen
- ether
- ethylenedioxy
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung. von 18-Methylensteroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, einer Klasse von Steroidverbindungen von denen mehrere wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen und die auch besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung verschiedener anderer pharmakologisch interessanter Steroidverbindungen, insbesondere der 18-oxygenierten Steroide, z.B. solcher der Pregnanreihe, wie Aldosteron, geeignet sind. Die nach dem Verfahren des vorliegenden Patentes herstellbaren 1 8-Methylensteroide können einer beliebigen Steroidklasse angehören, z.B. der Androstan- oder Pregnanreihe, und können im Steroidkern wie in den Seitenketten weitere Doppelbindungen aufweisen. Sie können ausser der 18-Methylengruppe in den Ringen oder in den Seitenketten weitere Substituenten aufweisen, insbesondere freie oder geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen, Kohlenwasserstoffreste oder Halogenatome. Unter dem Begriff 18-Methylensteroide sind auch Derivate mit erweiterten oder verengerten Cyclohexanrin- gen zu verstehen, wie z.B. A-nor-, B-nor- oder A-nor -B-homo-steroide, sowie 1 9-Nor- 1 8-methylen-steroide. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von 1 8-Methylensteroiden ist dadurch gekennzeichnet, dass man N-Oxide von tertiären 18-Aminomethyl-steroiden auf höhere Temperatur erhitzt. In erhaltenen Verbindungen können geschützte funktionelle Gruppen in an sich bekannter Weise in freie Gruppen übergeführt werden. Funktionelle Gruppen können andererseits in an sich bekannter Weise funktionell abgewandelt werden. Verfahrensgemäss verwendet man in erster Linie N Oxide von tertiären 18-Aminomethyl-steroiden mit folgender Partialformel des Substituenten am 1 3-Kohlen- stoffatom EMI1.1 worin R1, R2 zwei gleiche oder verschiedene Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise Niederalkylreste, bedeuten, und erhitzt dieselben in Abwesenheit oder in Gegenwart eines bei der Zersetzungstemperatur inerten Lösungs- oder Suspensionsmittels auf höhere Temperatur, vorzugsweise zwischen 1500 und 2500. Als inerte Lösungs- oder Suspensionsmittel verwendet man z.B. Tetralin, Decalin oder Collidin. Vorzugsweise wird der Ausgangsstoff der trockenen Pyrolyse ohne Lösungsoder Suspensionsmittel, insbesondere im Vakuum, z.B. im Hochvakuum, unterworfen, wobei das Reaktionsprodukt sublimieren kann. In den Ausgangsstoffen vorhandene empfindliche funktionelle Gruppen können, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise vor der Reaktion geschützt werden. Insbesondere können freie Hydroxygruppen verestert oder veräthert und Oxogruppen ketalisiert werden. Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise aus 18-Aminomethylsteroiden durch Alkylierung und Überführung ins N-Oxyd, z.l3. mittels Wasserstoffperoxyds oder mit organischen Persäuren hergestellt werden. Die oben genannten 1 8-Aminomethyl-steroide sind z.T. bekannt. Sie können z.B. aus den entsprechenden 1 8-Cyanosteroiden durch Reduktion mit einem komplexen Leichtmetallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid erhalten werden. In den gekennzeichneten Ausgangsstoffen bzw. Verfahrensprodukten ist eine geschützte Oxogruppe vor allem eine ketalisierte Oxogruppe, insbesondere eine mit einem niederaliphatischen zweiwertigen Alkohol ketalisierte Oxogruppe. Geschützte Hydroxygruppen sind z.B. veresterte od. verätherte Hydroxygruppen. Veresterte Hydroxygruppen sind vor allem solche, die sich von organischen Carbonsäuren der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ableiten, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure; Propionsäure, der Buttersäuren. Valeriansäuren, wie n Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Triflnoressig säure, der Capronsäuren, wie p-Trimethyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Ölsäure, oder einer Cyclopropan-, -butan-, -pentanund -hexancarbonsäure, z.B. Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure, von Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.Butyl-fu ran - 2 - carbonsäure, 5-Brom-furan -2- carbonsäure, 5 -Brom-furan-carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie z.B. Phosphor- oder Schwefelsäuren. Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, iso -Propyl-alkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie x-Tetrahydropyranol oder -furanol. In erhaltenen Verfahrensprodukten können veresterte Hydroxygruppen durch alkalische Verseifung oder aber reduktiv, z.B. mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, in Freiheit gesetzt werden, während verätherte Hydroxygruppen und ketalisierte Oxogruppen vorzugsweise durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden freien funktionellen Gruppen aufgespalten werden können. Andererseits können freie Hydroxygruppen z.B. durch Behandlung mit reaktiven funktionellen Derivaten von Carbonsäuren, insbesondere der oben besonders erwähnten, verestert werden. Die Veresterung kann nach bekannten Methoden, z.B. in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden. Zur Verätherung von Hydroxylgruppen verwendet man z.B. Alkylhalogenide oder -sulfate. Tetrahydropyranyläther können aus Dihydropyran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid hergestellt werden. Die 18-Methylensteroide können unter anderem als Zwischenprodukte zur Herstellung von 18-oxygenierten Steroiden, insbesondere solchen der Pregnanreihe, z.B. von Aldosteron oder 18-Hydroxycorticosteron, und ihren Derivaten verwendet werden. Zur Überführung der 18 Methylensteroide in die 1 8-oxygenierten Steroide wird die 18,1 8a-Doppelbindung in an sich bekannter Weise gespalten, z.B. durch Ozonisation oder durch Chromsäureoxydation in Eisessig oder durch Dihydroxylierung mittels Osmiumtetroxyd und Aufspaltung der erhaltenen Glykole mittels Bleitetraacylat oder Perjodsäure. Auf diese Weise gelangt man, je nach den verwendeten Oxydationsmittel, zu Steroid- 18-säuren oder zu 18-Oxo-steroidverbindungen, die sich durch bekannte Reaktionen in die gewünschten pharmakologisch aktiven Verbindungen, z.B. im Falle von Verbindungen der Pregnanreihe, in die oben genannten, verwandeln lassen. Unter den Verfahrensprodukten sind insbesondere 1 8-Methylensteroiden der Pregnanreihe und in erster Linie solche der Formel EMI2.1 worin R Wasserstoff oder eine veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und in welchen in 1,2- und/oder 6,7-Stellung weitere Doppelbindungen vorhanden sein können, sowie ihre 3- oder 20-Monoketale und/oder 3,20-Diketale von niederaliphatischen Alkoholen. Die veresterte Hydroxygruppe R leitet sich insbesondere von den oben erwähnten Carbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen ab und vor allem von niederaliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Trimethylessigsäure, Valeriansäure oder Capronsäure. Die neuen Verbindungen der obigen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen Wirkung insbesondere eine ovulationshemmende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch z.B. an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Gestagene und Contraceptiva Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Besonders hervorzuheben ist das 1 8-Methylenproge- steron der Formel EMI2.2 das beispielsweise am Kaninchen bei subkutaner bzw. peroraler Gabe in Dosen von 0,01 bis 0,03 mg/kg subkutan und ca. 1 mg/kg peroral eine ausgesprochene gestagene Wirkung aufweist. Die pharmakologisch wirksamen Verfahrensprodukte der vorliegende Erfindung können zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in der Human- oder Ve terinärmedizin verwendet werden. Sie enthalten die aktiven Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z.B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Chol esterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen. Die Verbindungen des vorliegenden Patentes können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden. Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel I 5,5 g A5-3-Hydroxy- 1 8-dimethylaminomethyl-20,20- -äthylendioxy-pregnen werden in 110ml Methanol gelöst, mit 5,5 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Äther verdünnt, der abgeschiedene kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Äther nachgewaschen. (2,64 g). Das Produkt ist das N Oxid vom A5 - 3, - Hydroxy - 18- dimethylaminomethyl -20,20-äthylendioxy-pregnen vom F. 2050 (unter Zersetzung). Aus dem obigen Filtrat werden nach Einengen im Vakuum weitere 1,76 g derselben Verbindung erhalten. 2,0g des so erhaltenen Aminoxids werden in einer Sublimationsapparatur bei ca. 0,1 mm Hg während 20 Minuten auf 2050C erwärmt. Das Sublimat (1,42 g) und der Rückstand werden vereinigt, in Chloroform gelöst, nacheinander mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 1,721 g kristallines Ä5-3p-Hydro- xy- 1 8-methylen -20,20- äthylendioxy - pregnen, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 213 bis 2160 schmilzt. [fiD20 = +40 (c = 0,471). Die als Ausgangsstoff verwendete Dimethylamino Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt: Eine auf 0 abgekühlte Suspension von 2,0g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 4,00 g A5-3A-Acetoxy-18-cyano-20,20-äthylendioxy- -pregnen (hergestellt durch Ketalisierung von 18-Cyano -pregnenolonacetat) in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird anschliessend auf ca. - 50 abgekühlt, vorsichtig mit 10 ml gesättigter Natriumsulfat-Lösung versetzt und nach Zugabe von 50g Natriumsulfat von unlöslichen Anteilen abfiltriert. Den Rückstand wäscht man mit Tetrahydrofuran nach und dampft die vereinigten Filtrate im Wasserstrahlvakuum ein. Man erhält 3,64 g A5-3A-Hydroxy- 18 -aminomethyl-20,20-äthylendioxy-pregnen, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 173 - 1760 schmilzt. 1,50g dieser Verbindung werden mit 50 ml Äthylformiat im Bombenrohr 6 Stunden erwärmt. Durch Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum fallen 1,6 rohe kristalline N-Formyl Verbindungen (nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol F. 199 - 2010) aus. Durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion unter den oben angegebenen Bedingungen erhält man aus 900 mg dieses Amids 890 mg der entsprechenden 1 8-Methylaminomethyl-Verbindung, die aus Methylenchlorid-Methanol-Essigester und Spuren Pyridin in farblosen Nadeln kristallisiert und ohne Reinigung unter den obigen Bedingungen nochmals formyliert und reduziert wird. Man erhält so nach Umkristallisieren des anfallenden Rohproduktes das reine A5-3p-Hydroxy- 18-dimethylaminomethyl-20,20-äthylendi- oxy-pregnen vom F. 186 - 1880. [r20 = 90 (c = 0,722). Beispiel 2 348 mg A5-3p-Hydroxy-18-methylen-20,20-äthylendi- oxy-pregnen werden in 2,0ml Pyiridin gelöst und nach Zugabe von 2,0 ml Acetanhydrid 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 372 mg eines kristallinen Rohproduktes, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 271 mg reines A5 -3p - Acetoxy- 1 8-methylen-20,20-äthylendioxy-pregnen v. Doppelschmelzpunkt 140- 1420 - 151 - 1520 liefert. 95 mg A5-3,3-Acetoxy-18-methylen-20,20-äthylendi- oxy-pregnen werden in 2 ml 66%iger Essigsäure gelöst, 15 Minuten auf 1000 erwärmt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organischen Auszüge mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das anfallende amorphe Produkt löst man in Äther, filtriert durch die 10fach Gewichtsmenge Aluminiumoxid (Aktivität II-neutral). Durch Einengen des Filtrates und Kristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Methanol-Wasser werden 65 mg reines A5-3A-Acetoxy-18-methylen-20-oxo-pregnen vom F. 111 - 1130 erhalten. Gy1,20 = +540 (0,411). Beispiel 3 Führt man das 04-3-Oxo-18-dimethylaminomethyl- -20,20-äthylendioxy-pregnen in das N-Oxid über und erhitzt dieses nach den Angaben des Beispiels 1, so erhält man das At-3-Oxo-18-methylen-20,20-äthylendioxy- -pregnen. 690 mg A4 -3- Oxo- 1 8-methylen-20,20-äthylendioxy- -pregnen werden in 14 mol 66gciger Essigsäure bis zur vollständigen Lösung (15 Minuten) auf ca. 900 erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Eis versetzt, die ausgefallene kristalline Verbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid-Äther-(1 : 4)-Gemisch aufgelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 520 mg reines 18-Methylen -progesteron vom F. 194 - 1960. GOC]D9O +2330 (c = 0,500); UV.-Spektrum: A,,,.,,: 241 mp (s = 16 850). PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Oxyde von tertiären 18-Aminomethyl-steroiden auf höhere Temperatur erhitzt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 18-Methylen-ste **WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. esterin und andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B.als Tabletten, Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbflüssiger Form als Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Cremen vorliegen. Gegebenenfalls sind diese pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.Die Verbindungen des vorliegenden Patentes können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.Beispiel I 5,5 g A5-3-Hydroxy- 1 8-dimethylaminomethyl-20,20- -äthylendioxy-pregnen werden in 110ml Methanol gelöst, mit 5,5 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 400 ml Äther verdünnt, der abgeschiedene kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Äther nachgewaschen. (2,64 g). Das Produkt ist das N Oxid vom A5 - 3, - Hydroxy - 18- dimethylaminomethyl -20,20-äthylendioxy-pregnen vom F. 2050 (unter Zersetzung). Aus dem obigen Filtrat werden nach Einengen im Vakuum weitere 1,76 g derselben Verbindung erhalten.2,0g des so erhaltenen Aminoxids werden in einer Sublimationsapparatur bei ca. 0,1 mm Hg während 20 Minuten auf 2050C erwärmt. Das Sublimat (1,42 g) und der Rückstand werden vereinigt, in Chloroform gelöst, nacheinander mit eiskalter verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonat-Lösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 1,721 g kristallines Ä5-3p-Hydro- xy- 1 8-methylen -20,20- äthylendioxy - pregnen, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 213 bis 2160 schmilzt. [fiD20 = +40 (c = 0,471).Die als Ausgangsstoff verwendete Dimethylamino Verbindung wird z.B. wie folgt hergestellt: Eine auf 0 abgekühlte Suspension von 2,0g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 4,00 g A5-3A-Acetoxy-18-cyano-20,20-äthylendioxy- -pregnen (hergestellt durch Ketalisierung von 18-Cyano -pregnenolonacetat) in 200 ml Tetrahydrofuran versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird anschliessend auf ca. - 50 abgekühlt, vorsichtig mit 10 ml gesättigter Natriumsulfat-Lösung versetzt und nach Zugabe von 50g Natriumsulfat von unlöslichen Anteilen abfiltriert. Den Rückstand wäscht man mit Tetrahydrofuran nach und dampft die vereinigten Filtrate im Wasserstrahlvakuum ein.Man erhält 3,64 g A5-3A-Hydroxy- 18 -aminomethyl-20,20-äthylendioxy-pregnen, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol-Äther bei 173 - 1760 schmilzt. 1,50g dieser Verbindung werden mit 50 ml Äthylformiat im Bombenrohr 6 Stunden erwärmt. Durch Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum fallen 1,6 rohe kristalline N-Formyl Verbindungen (nach Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol F. 199 - 2010) aus. Durch Lithiumaluminiumhydrid-Reduktion unter den oben angegebenen Bedingungen erhält man aus 900 mg dieses Amids 890 mg der entsprechenden 1 8-Methylaminomethyl-Verbindung, die aus Methylenchlorid-Methanol-Essigester und Spuren Pyridin in farblosen Nadeln kristallisiert und ohne Reinigung unter den obigen Bedingungen nochmals formyliert und reduziert wird.Man erhält so nach Umkristallisieren des anfallenden Rohproduktes das reine A5-3p-Hydroxy- 18-dimethylaminomethyl-20,20-äthylendi- oxy-pregnen vom F. 186 - 1880. [r20 = 90 (c = 0,722).Beispiel 2 348 mg A5-3p-Hydroxy-18-methylen-20,20-äthylendi- oxy-pregnen werden in 2,0ml Pyiridin gelöst und nach Zugabe von 2,0 ml Acetanhydrid 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen, mit Äther extrahiert und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 372 mg eines kristallinen Rohproduktes, das nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 271 mg reines A5 -3p - Acetoxy- 1 8-methylen-20,20-äthylendioxy-pregnen v.Doppelschmelzpunkt 140- 1420 - 151 - 1520 liefert.95 mg A5-3,3-Acetoxy-18-methylen-20,20-äthylendi- oxy-pregnen werden in 2 ml 66%iger Essigsäure gelöst, 15 Minuten auf 1000 erwärmt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert dreimal mit Äther, wäscht die organischen Auszüge mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutral, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das anfallende amorphe Produkt löst man in Äther, filtriert durch die 10fach Gewichtsmenge Aluminiumoxid (Aktivität II-neutral).Durch Einengen des Filtrates und Kristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Methanol-Wasser werden 65 mg reines A5-3A-Acetoxy-18-methylen-20-oxo-pregnen vom F. 111 - 1130 erhalten. Gy1,20 = +540 (0,411).Beispiel 3 Führt man das 04-3-Oxo-18-dimethylaminomethyl- -20,20-äthylendioxy-pregnen in das N-Oxid über und erhitzt dieses nach den Angaben des Beispiels 1, so erhält man das At-3-Oxo-18-methylen-20,20-äthylendioxy- -pregnen.690 mg A4 -3- Oxo- 1 8-methylen-20,20-äthylendioxy- -pregnen werden in 14 mol 66gciger Essigsäure bis zur vollständigen Lösung (15 Minuten) auf ca. 900 erwärmt.Die Lösung wird abgekühlt, mit Eis versetzt, die ausgefallene kristalline Verbindung abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid-Äther-(1 : 4)-Gemisch aufgelöst, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser neutralgewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach einmaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 520 mg reines 18-Methylen -progesteron vom F. 194 - 1960. GOC]D9O +2330 (c = 0,500); UV.-Spektrum: A,,,.,,: 241 mp (s = 16 850).PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Oxyde von tertiären 18-Aminomethyl-steroiden auf höhere Temperatur erhitzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 18-Methylen-steroiden geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen hydrolytisch in Freiheit setzt.2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Abwesenheit eines Lösungs- oder Suspensionsmittels auf höhere Temperatur erhitzt.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe in Anwesenheit eines inerten Lösungs- oder Suspensionsmittels auf höhere Temperatur erhitzt.4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe auf Temperaturen zwischen 1500 und 2500 erhitzt.5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungs- oder Suspensionsmittel Tetralin, Decalin oder Collidin verwendet.6. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe der trockenen Pyrolyse im Hochvakuum unterwirft.7. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der vorangehenden Unteransprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Oxide von tertiären-18-Aminomethyl -steroiden mit folgender Partialforlmel des Substituenten am 13-C-Atom EMI4.1 worin R1, R. zwei gleiche oder verschiedene niederaliphatische Kohlenwasserstoffreste bedeuten, als Ausgangsstoffe verwendet.8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 8-Methylen-steroide der Pregnanreihe darstellt.9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.2 worin R Wasserstoff oder eine mit einer organischen Carbonsäure der aliphatischen, alicyclischen, aromatischen, oder heterocyclischen Reihe oder mit einer Phosphor- oder Schwefelsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen in mindestens einer der 1,2 und 6,7 Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, herstellt.10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI4.3 worin R Wasserstoff oder eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und in welchen in mindestens einer der 1,2 und 6,7 Stellung eine weitere Doppelbindung vorhanden sein kann, herstellt.11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadruch gekennzeichnet, dass man das 1 8-Methylen-progesteron herstellt.12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-6, dadurch gel.ennzeichnet, dass man in erhaltenen 18-Methylen-steroiden freie Hydroxygruppen veräthert.PA'L'ENTANSPRUI II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten 18-Methylensteroide, die freie Hydroxygruppen aufweisen, zur Herstellung von entsprechenden veresterten Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten 18-Methylen-steroide verestert.
Priority Applications (50)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1794970A CH529740A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
CH1811967A CH513837A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
CH1795070A CH513847A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
CH1794770A CH529738A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
CH1794870A CH531496A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
CH1794670A CH513846A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von-18-Methylensteroiden |
CH984473A CH555823A (de) | 1967-12-22 | 1968-11-25 | Verfahren zur herstellung von 18-methylensteroiden. |
SE7201785A SE373846B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-13 | |
SE17147/68A SE356511B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-13 | |
SE7201782A SE373847B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-13 | |
SE7201783A SE373844B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-13 | |
SE7201784A SE374362B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-13 | |
SE7201781A SE374363B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-13 | |
CA038,001A CA940917A (en) | 1967-12-22 | 1968-12-17 | 18-methylene-steroids of the pregnane series and process for their manufacture |
US784492A US3584016A (en) | 1967-12-22 | 1968-12-17 | 18-methylene-steroids of the pregnane series |
DE19681815488 DE1815488A1 (de) | 1967-12-22 | 1968-12-18 | Neue pharmazeutisch wirksame 18-Methylensteroide und Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
FR1601140D FR1601140A (de) | 1967-12-22 | 1968-12-19 | |
SU1620559A SU450408A3 (ru) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | Способ получени 18-метиленстероидов |
SU1603698A SU432716A3 (ru) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | Способ получения 18-метиленстероидов ряда прегнана |
SU1291210A SU421184A3 (de) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | |
BE725788D BE725788A (de) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | |
AT117371*1A AT325788B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | Verfahren zur herstellung von 18-methylensteroiden |
AT117271A AT313490B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
AT117471A AT314745B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | Verfahren zur Herstellung von neuen 18-Methylensteroiden |
BR205022/68A BR6805022D0 (pt) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | Processo para a fabricacao de 18-metileno-esteroides |
GB60763/68A GB1255950A (en) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | 08-methylene-steroids and process for their manufacture |
DK627868AA DK128239B (da) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 18-methylensteroider af pregnan- eller 19-nor-pregnanrækken. |
AT842670*1A AT324586B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | Verfahren zur herstellung von neuen 18-methylensteroiden |
SU1628608A SU433676A3 (de) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | |
NL6818447A NL6818447A (de) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | |
ES361690A ES361690A1 (es) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | Procedimiento para la obtencion de 18-metilenesteroides. |
AT1240768A AT301041B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-20 | Verfahren zur Herstellung von neuen 18-Methylensteroiden |
HUCI1088A HU162956B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-21 | |
HUCI1090A HU162760B (de) | 1967-12-22 | 1968-12-21 | |
SU1499897A SU431670A3 (de) | 1967-12-22 | 1968-12-29 | |
FR183293A FR8264M (de) | 1967-12-22 | 1969-03-18 | |
SU1839952A SU450407A1 (ru) | 1970-12-16 | Способ получени 18-метиленстероидов | |
JP46017650A JPS5210870B1 (de) | 1967-12-22 | 1971-03-27 | |
JP46017653A JPS4831106B1 (de) | 1967-12-22 | 1971-03-27 | |
DK229371AA DK128735B (da) | 1967-12-22 | 1971-05-12 | Fremgangsmåde til fremstilling af 18-methylensteroider af androstan-eller pregnanrækken eller deres 19-nor-analoge. |
DK229571A DK130112B (da) | 1967-12-22 | 1971-05-12 | Fremgangsmåde til fremstilling af 18-methylensteroider af androstan- eller 19-nor-androstanrækken. |
DK229671A DK132122C (da) | 1967-12-22 | 1971-05-12 | Fremgangsmade til fremstilling af 18-methylensteroider af androstan-eller 19-nor-androstanrekken |
DK229271A DK132281C (da) | 1967-12-22 | 1971-05-12 | Fremgangsmade til fremstilling af 18-methylensteroider af pregnan-eller androstanrekken eller 19-nor-analoge heraf |
DK229471AA DK126649B (da) | 1967-12-22 | 1971-05-12 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 18-methylensteroider af pregnan- eller 19-nor-pregnanrækken. |
DK229171AA DK128241B (da) | 1967-12-22 | 1971-05-12 | Fremgangsmåde til fremstilling af 18-methylensteroider af pregnan- eller 19-nor-pregnanrækken. |
JP47027520A JPS4911696B1 (de) | 1967-12-22 | 1972-03-21 | |
US00318813A US3842074A (en) | 1967-12-22 | 1972-12-27 | 18-methylene-steroids of the pregnane series |
CA160,426A CA952100A (en) | 1967-12-22 | 1973-01-03 | 18-methylene-steroids of the pregnane series and process for their manufacture |
CA160427A CA947276A (en) | 1967-12-22 | 1973-01-03 | 18-methylene-steroids of the pregnane series and process for their manufacture |
CA160428A CA947275A (en) | 1967-12-22 | 1973-01-03 | 18-methylene-steroids of the pregnane series and process for their manufacture |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1811967A CH513837A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CH513837A true CH513837A (de) | 1971-10-15 |
Family
ID=4430576
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1795070A CH513847A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
CH1794870A CH531496A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
CH1794770A CH529738A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
CH1811967A CH513837A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
CH1794670A CH513846A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von-18-Methylensteroiden |
CH1794970A CH529740A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1795070A CH513847A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
CH1794870A CH531496A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
CH1794770A CH529738A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CH1794670A CH513846A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von-18-Methylensteroiden |
CH1794970A CH529740A (de) | 1967-12-22 | 1967-12-22 | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CH (6) | CH513847A (de) |
SU (2) | SU450408A3 (de) |
-
1967
- 1967-12-22 CH CH1795070A patent/CH513847A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-12-22 CH CH1794870A patent/CH531496A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-12-22 CH CH1794770A patent/CH529738A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-12-22 CH CH1811967A patent/CH513837A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-12-22 CH CH1794670A patent/CH513846A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-12-22 CH CH1794970A patent/CH529740A/de not_active IP Right Cessation
-
1968
- 1968-12-20 SU SU1620559A patent/SU450408A3/ru active
- 1968-12-20 SU SU1291210A patent/SU421184A3/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH529740A (de) | 1972-10-31 |
SU421184A3 (de) | 1974-03-25 |
CH513847A (de) | 1971-10-15 |
CH513846A (de) | 1971-10-15 |
CH529738A (de) | 1972-10-31 |
SU450408A3 (ru) | 1974-11-15 |
CH531496A (de) | 1972-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH629824A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. | |
CH534144A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene | |
DE1964356A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern von Steroid-17-carbonsaeuren | |
CH532029A (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroid-Aldehydacylalen der Pregnanreihe | |
CH513837A (de) | Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden | |
DE2431292A1 (de) | Neue carbazol-derivate | |
DE1930982C3 (de) | 6alpha-Fluor-2,9alpha,11 betatrichlor-16alpha-methyl-verbindungen der Pregnanreihe | |
DE2109154A1 (de) | Neue Spiro- eckige Klammer auf steroid-17,2-furan-3-one eckige Klammer zu und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
DE1811705A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-steroid-oximen | |
CH551401A (de) | Verfahren zur herstellung neuer halogenpregnadiene. | |
CH557338A (de) | Verfahren zur herstellung neuer halogenpregnadiene. | |
CH551399A (de) | Verfahren zur herstellung neuer halogenpregnadiene. | |
DE1468892C (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-apocarnphan-l' -carboxylaten mit lokaler antiinflammatorischer Wirkung | |
DE1815488A1 (de) | Neue pharmazeutisch wirksame 18-Methylensteroide und Verfahren zur Herstellung von 18-Methylensteroiden | |
CH626094A5 (en) | Process for the preparation of halopregnadienes | |
AT263226B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-17α-äthinyl-östradiols oder seines 3-Methyläthers | |
DE1921843A1 (de) | Herstellung neuer 6-Fluorsteroide der Androstanreihe | |
DE2218413A1 (de) | Herstellung neuer 6 alpha, 9 alpha-Difluorsteroide der Pregnanreihe | |
CH525875A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene | |
CH549002A (de) | Verfahren zur herstellung von 18-methylensteroiden. | |
DE2118288A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide | |
DE1046040B (de) | Verfahren zur Herstellung von 17-Pyridyl- und 17-Piperidylsteroiden sowie deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen | |
CH555823A (de) | Verfahren zur herstellung von 18-methylensteroiden. | |
DE1135902B (de) | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 3, 16-Diacylaten des Pregnan- bzw. Allopregnan-3ª‰, 16ª‡-diol-20-ons | |
DE1468892B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Steroid-21-apocamphan-1-carboxylaten mit lokaler antiinflammatorischer Wirkung |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PL | Patent ceased |