Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Imidazolderivaten der Formel
EMI0001.0000
worin R, Halogen, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkenyloxy, niederes Alkinyloxy, Halogenniederalkoxy, Poyhalogenniederalkoxy, Halogenniederalkinyloxy, Phe- noxy oder durch Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ein- oder mehrfach substituiertes Phenoxy be deutet.
Die Verbindungen der Formel<B>1</B> werden erfindungs- gemäss dadurch hergestellt,dass man einen Alkohol der Formel
EMI0001.0005
mit Chromatlösung oxydiert.
Die Oxydation eines Alkohols der Formel II zu einem Keton der Formel I kann so durchgeführt werden, dass man den Alkohol in einem ketonischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, mit einer Chromat- lösung umsetzt. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt bei Raumtemperatur; es können jedoch auch höhere und niedrigere Temperaturen angewendet werden, z. B. Temperaturen zwischen<B>0</B> und<B>100</B> 'C.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säure additionssalze können als antimikrobielle Mittel verwen det werden, besonders gegen Bakterien, Fungi, pathoge ne Hefen und Protozoen, z. B. gegen Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Histomonas meleagridis, Endamoeba histolytica, Trypanosomen, z. B. T. cruzi, T. rhodesiense, T. congolense. Die Verbindungen der Formel I können dementsprechend z. B. als Germicide, Trichomonacide, Histomonacide, Trypanocide oder als Mittel zur Bekämpfung von Hefeinfektionen Verwen dung finden.
Für die Behandlung von Infektionskrankheiten, wie Trichomoniasis, Trypanosomiasis oder Histomoniasis können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen oral, parenteral oder topisch angewendet werden. Sie können in die üblichen pharmazeutischen Anwendungs formen übergeführt werden, z. B. durch Vermischung mit organischen oder anorganischen Trägermaterialien, wie Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesium- stearat, pflanzlichen Oelen, Gummi arabicum, Poly- alkylenglykolen, Vaseline. Die pharmazeutischen Präpa rate können in beliebiger Form vorliegen.
Sie können auch noch Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabili- sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel oder auch Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel<B>1</B></I> 8 g 1-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-chlor-2-propanol (er hältlich durch Umsetzung von 2-Nitroimidazol mit Epichlorhydrin) werden in 200 ml siedendem Aceton gelöst und die Lösung wird auf<B>29'</B> abgekühlt. Unter Rühren gibt man 10,0 ml einer Cr03-Lösung zu. (Die Cr03-Lösung enthält 266,7 g Cr03 und 230 ml konzen trierte H2S04, die mit Wasser auf 1 Liter verdünnt wurde. 1 ml dieser Lösung enthält somit 2,67 mMol Cr03, was äquivalent mit 4 mMol -CHOH- ist.) Die Temperatur steigt auf<B>36,5'</B> im Verlaufe von<B>15</B> Minuten und fällt dann ab. Je nach 20,<B>30</B> -und<B>50</B> Minuten (totale Reaktionszeit) werden 3 1/3 ml-Portio- nen von Cr03-Lösung zugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird total<B>1,5</B> Stunden gerührt, dann werden 200m1 destilliertes Wasser zugefügt. Die Lösung wird auf 20' abgekühlt und auf ein pH von 7,0 neutralisiert durch langsame Zugabe von 9 ml konzentrierter Ammoniaklö sung. Die sich bildende feste Substanz wird filtriert und das Filtrat mit 700 ml Aethylacetat extrahiert. Der Aethylacetatextrakt wird gertocknet und zu einem Oel eingedampft. Beim Behandeln mit Aether verfestigt sich dieses Oel. Die feste Substanz wird in 300 ml siedendem Benzol gelöst und das Dekantat wird ungefähr eine Stunde stehen gelassen. Nach der Filtration erhält man Kristalle von 1-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3- chlor-2-propa- non vorn Schmelzpunkt 91,5-9311
EMI0002.0004
313 m@; e = 7400.
<I>Beispiel 2</I> Zu einer gerührten Lösung von 12,25 g 1-(2-Nitro- 1-imidazolyl)-3-methoxy-2-propanol (erhältlich durch Umsetzung von 2-Nitro-imidazol mit 1,2-Epoxy-3-me- thoxy-propan) in 300 ml Aceton fügt man bei 21' 15 ml einer Cr03-Lösung wie in Beispiel 1 beschrieben zu. Die Temperatur steigt dabei im Verlaufe von<B>10</B> Minuten auf<B>35'</B> und fällt dann wieder. Dann werden bei 20 und<B>35</B> Minuten (totale Reaktionszeit) 5-mI-Portionen von Cr03-Lösung zugefügt. Das Reak tionsgemisch wird total eine Stunde gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit<B>300</B> ml destilliertem Wasser versetzt.
Die Lösung wird dann auf<B>181</B> abge kühlt und durch tropfenweise Zugabe von 8 ml konzen trierter Ammoniaklösung unter Rühren auf ein pH von 5 neutralisiert. Die trübe Lösung wird filtriert und das Filtrat mit 1200 ml Aethylacetat extrahiert. Die organi sche Schicht wird getrocknet, filtriert und das Filtrat im Vakuum zu einem Oel eingedampft. Nach Zugabe von 60 ml Aether verfestigt sich das Oel. Die Festsubstanz wird in einem Mörser mit Aether zerrieben, filtriert und aus<B>100</B> ml siedendem Benzol umkristallisiert.
Man erhält so 1-(2-Nitro-l-imidazolyl)-3-methoxy-2-propa- non als Kristalle vomSchmelzpunkt
EMI0002.0011
<I>Beispiel<B>3</B></I> Zu einer gerührten Lösung von 10, 16 g 1-(2-Nitro- 1-imidazolyl)-3-(2-chloräthoxy)-2-propanol (erhältlich durch Umsetzung von 2-Nitroimidazol mit 1,2-Epoxy- 3-(2-chlor-äthoxy)-propan) vom Schmelzpunkt <B>95,5-96,5'</B> in<B>250</B> ml Aceton gibt man, wie in Beispiel 1 beschrieben, 10 ml einer Cr03-Lösung zu. Die Tem peratur steigt dabei im Verlaufe von<B>8</B> Minuten auf<B>32'.</B> Dann werden nach<B>17</B> Minuten und 46 Minuten (totale Reaktionszeit) 31/3-ml-Portionen von CrO3-Lösung zu gefügt.
Das Reaktionsgemisch wird total 11/4 Stun den gerührt, dann in einem Eisbad abgekühlt und mit <B>250</B> ml destilliertem Wasser versetzt. Nach Aufarbeitung erhält man kristallines 1-(2-Nitro-l-imidazolyl)- 3-(2- chloräthoxy)-2-propanon vom
EMI0002.0018