Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten: R1 4,7-Endomethylen-perhydroindan-5-yl
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das in 6-Stellung durch Chlor substituiert sein kann, 4,7-Endomethylen-perhydroindan-2-yl
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2,6-Endomethylen-cycloheptyl, 4,4-Dimethyl-h2-cyclohexenyl, A2-Cyclopentenyl, #2-Cycloheptenyl, #2-Cyclooctenyl, Norcaran-7-yl
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Bicyclo[5,1,0]octyl-(8)
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Bicyclo[6,1,0]nonyl-(9)
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Bicyclo[4,2,0]octyl-(7)
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2,5-Endo-cyclobutylen-(1,2)-cyclohexyl
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Methyl-cyclopentyl, 3,3-Dimethyl-cyclopentyl, 3 - Äthyl-cyclopentyl, 3-tert.- Butyl-cyclopentyl, 2-Chlor-cyclopentyl.
Li2-Cyclopentenyl-methyl, Bicyclo[2,1,1]hexyl-(2)
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Spiro- (2-cyclopropan-cyclopentyl)
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Spiro- (2-cyclobutan-cyclopentyl)
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Spiro-(2-cyclopentan-cyclopentyl)
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Cyclopropyl, Cyclobutyl, 5Methyl- a2-cyclohexenyl, Bicyclo[3, l,O]hexyl
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X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die folgenden Substituenten Z und Z' trägt, wobei
Z und Z' gleich oder verschieden sein können,
Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alken oxy, Alkoxy-alkoxy, Phenalkoxy oder Acyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe,
Benzoyl, Trifluormethyl, Hydroxy;
; Z' - CN, -NO2, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy,
Alkoxyalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, oder Hydroxy, (b) einen Thiophenrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxyalkoxy,
Alkenoxy oder Phenylalkoxy mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder
Halogen substituiert sein kann, wobei die unter (a) genannte Bedeutung von X bevorzugt ist, Y eine der Gruppierung -CH2-CH2 -, -CH-CH- oder - CH CH2 CW CH3
Acyl bedeutet hierin einen organischen Säurerest, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe.
Als Glied X in der obigen Formel infragekommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
EMI2.1
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man mit der Gruppe X-CO-NH-Y- substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit R1-substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt oder Benzolsulfonamide der Formel
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oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur der Ausgangsmaterialien insbesondere des Gliedes X wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die entsprechenden Massnahmen zu ergreifen.
Anstelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die Rtsubstituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens infrage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyloder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe, die gegebenenfalls noch an einem der Stickstoffatome einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen der Formel R1Nlil2.. behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 1000 C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R'-NH-CO-MI, oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mit X-CO-NH-Y- substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe eignen sich beispielsweise am N-Stickstoffatom mit R'-substituierte N'-acetyl oder N'-nitroharnstoffe, N',N'-diphenylharnstoffe, wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder über ein Brückenglied wie -CH,-, -MI-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein können, N'-methyl-N'phenyl- oder N',N'-dicyclohexyl-harnstoffe sowie entsprechende Carbamoyl-imidazole oder -triazole, endlich auch Harnstoffe der Formel R1-NH-CO-NH-R1.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie, z. B. in Form des Natriumsalzes, in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N [4-(ss- < 2-Methoxy-5-methyl-benzamido -äthyl)-benzolsul- fonyl] - N'- (4,7 - endomethylen-perhydroindanyl-5)-harn- stoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 24 o/o bewirkt. Gleichermassen bewirken 10 mg N-[4-(,-(2- Methoxy - 5 - chlorbenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-N' (4,7-endomethylen-perhydroindanyl-5)-harnstoff nach 6 Stunden eine Blutzuckersenkung von 23 O/o, während der bekannte N- [4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Ferner wurde ermittelt, dass 10 mg N-[4-(- (2-Me- thoxy-benzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4,7 - endo methylen- perhydroindanyl - 5) - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 400/0 bewirken.
Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer ausserordentlich guten Verträglichkeit.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1: N-[4-(ss- (2-methoxy-5-chlorbenzamido > äthyl)-benzolsulfonyl]
N'-(4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff
8,5 g N-[4-(ss-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl) benzolsulfonyl].methylurethan (Schmelzpunkt 189
191 C) werden in 100 ml Xylol suspendicrt und nach Zugabe von 3,3 g 5-Amino-4,7-mothano-perhydroindan) Kp. 8 mm 96-980 C) (erhalten durch Hydrierung von Dicyclopentadicn-bis-nitrosochlorid/RaNi 100 C und
100 Am.H2) in 50 ml Xylol gelöst, etwa 2 Stunden auf 1300 C erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Man dest. das Xylol in Vakuum ab, dabei fällt der gebildete N-[4-(p- (2-Methoxy-5-chlor- benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-mcthano-perhydroindanyl-5)-harnstoff in kristalliner Form aus.
Er wird aus Methanol umkristallisiert, Schmelzpunkt 196
1980 C.
In analoger Weise erhält man aus dem N-[4-(ss(2-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, (Schmelzpunkt 212-2150 C); den N-[4-(ss-(4-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff vom Schmelzpunkt 206-208 C (aus Methanol/Dioxan); aus dem N-[4-(ss-(2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 174-176 C) ; den N-[4-(ss-2-Methoxybenzamido-äthyl)-benzolsulfo nyl]-N'-(4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff vom
Schmelzpunkt 195-1970 C (aus Mcthanol) ; aus dem N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmcrzpunkt 175
177 C) ; den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)benzolsulfonyl]-N'-(4,7-methano-pethydroindanyl-5)harnstoff vom Schmelzpunkt 208-210 C (aus verd.
Dioxan); aus dem N-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl] methylurethan (Schmelzpunkt 177-179 C) : den N-[4-(ss-Bcnzamido- äthyl) - benzolsulfonyl]-N' (4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff vom Schmelz punkt 218-2200 C (Zers.); aus dem N-[4-(ss- (3-Trifluormethylbenzamido )-äthyl)- benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 1780.1800 C) den N - [4- (p - (3 -Trifluormethylbenzamido ) - äthyl)benzolsulfonyl] - N'- (4,7- endomethylen-perhydroindan-2 yl)-harnstoff vom F. 1750.1770 C (aus Mcthanol) ; aus dem N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzol sulfonyl]-methylmethan (F. 173 -175 C) ; den N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido0-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harnstoff vom F. 1910-1920 C (aus Methanol);
den N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,6-endomethylen-cycloheptyl)-harnstoff vom F.
1860-1870 C (aus Methanol) ; den N-[4-(ss- (3-Chlorbenzamido > -äthyl)-benzolsulfo- nyl]-N'-cyclopenten-(2)-yl-harnstoff vom F. 195-196 C (aus Methanol) ; den N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff vom F.
1880.1900 C (aus Methanol); den N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 1700.1720 C (aus Methanol) und den N- [4- (t3- (3-Cholorbenzamido) -äthyl)-benzolsulfo nyl] -N'- cycloocten-(2)-yl-harnstoff vom F. 1790-1810 C (aus Methanol); aus dem N- [4 - (ss -(3- Methoxythiophen - 2 - carbon- amido > - äthyl)- benzolsulfonyl] - methylurethan (F. 2260228 C) ; den N-[4-(ss-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harnstoff vom F. 199 -200 C )aus Methanol/ Dimethylformamid);
den N-[4-(ss-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-2-yl-harnstoff vom F. 204-2050 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4-(ss-(3-Äthoxythiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methyldrethan (F. 163-165 C) ; den N-[4-(ss-(3-Äthoxythiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4.4-dimethylcyclohexen-2-yl)harnstoff vom F. 140-1420 C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss-(2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 174-1760 C) den N-[4-(ss- (2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harstoff vom F. 187189 C (aus methanol/Dimethylformamid), den N-[4-(ss (2-methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,6endomethylen-cycloheptyl)-harnstoff vom F. 170-172 C (aus Methanol), den N-C4-(B-(2- Methoxybenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-2-yl-harnstoff vom Schmp. 170-172 C (aus Methanol), den N-[4-(ss-(2 Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-di methylcyclohexen-2-yl)-harnstoff vom F. 178-1790 C (aus Methanol), den N-[4-(B -(2-Methoxybenzamido)-äthyl)- benzosulfonyl] - N'- cyclohepten. (2)-yl-harnstoff vom F.
174.1760 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss- (2-Methoxy- benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'0cyclooeten-(2)-ylharnstoff vom F. 168-170 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4- (ss - (2.Äthoxybenzamido ) - äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 172-174 C) den N-[4-(ss (2-Äthoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-)4,4-di methylcycohexen- (2)-yl)-harnstoff vom F. 141 - 1420 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(2-Äthoxybenzamido)- äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- cyclohepten. (2)- yl. harnstoff vom F. 162-1640 C (aus Methanol) ;
aux dem N-[4-(ss-(3-Methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 200-2020 C) den N-[4-(ss-(3- Methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harnstoff vom F. 1751770 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 189-191 C) den N-[4-(ss-(2-Mcthoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl-harnstoff vom F. 177-1790 C (aus Methanol) ; den N-[4-(ss-(2- Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(2.6-endomethylen-cycloheptyl)-harnstoff vom F. 140-1420 C (aus Methanol) ; den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl]-N'- cyclopenten- (2) - yl-harnstoff vom F.
188-1890 C (aus Methanol) ; den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzanido)-äthyl)benzolsulfonyl]-N'- (4,4 - dimethylcyclohexen-(2)-yl)-harn- stoff vom F. 170-172 C (aus Methanol) ; den n-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido0-äthyl)benzolsulfonyl]- N'- cyclohepten- (2) - yl-harnstoff vom F.
142-144 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl] - N'- cycloocten - (2) - yl - harnstoff vom F.
171-1720 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 175-1770 C) den N-[4-((3 - < 2-Methoxy-5-methylbenzamido ) -äthyl)-benzol- sulfonyl] -N'- 4,7- endomethylen-perhydroindan-2-yl-harnstoff vom F. 204-206 C (aus Methanol/Dimethylformamid), den N-[4-(P-2-Methoxy- 5-methylbenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-2,0-endomethylen-cycloheptyl)harnstoff vom F. 189-191"C (aus Methanol/Dimethylformamid), den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-(2)-yl-harnstoff vom F. 201-203 C (aus MethanollDimethylform- amid), den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethylcyclohexen-(2)-ylharnstoff vom F.
152-154 C (aus Methanol), den N-[4 ((3- < 2 - Methoxy-5-methylbenzamido) - äthyl) -benzolsulfonyl-N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 177-178 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] -N'- cycloocten- (2)-ylharnstoff vom F. 178-180 C (aus Methanol/Dimethylformamid) ;
aus dem N-[4-(P- 2-Methoxy-5- brombenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl-methyluretan (F. 197-199 C) den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4,7- endomethylen - perhydroindan -2- yl)harnstoff vom F. 178-180 C (aus Methanol), den N-[4 ((3- < 2-Methoxy- 5 - brombenzamido ) -äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(2,6-endomethylen-cycloheptyl)-harnstoff vom
170-1720 C (aus Mcthanol) ; den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-cyclopenten-(2)-yl-harnstoff vom F.
188-190 C (aus Methanol), den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4,4-dimethylcyclohexen-(2)-yl-harnstoff vom F. 118-120 C (aus Methanol), den N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzamido) äthyl) - benzolsulfonyl]-N'- cyclohepten - (2) - yl - harnstoff vom F. 142-1440 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(2- Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'cycloocten-(2)-yl-harnstoff vom F. 175-1760 C (aus Methanol);
aus dem N- [4. (ss-(2-methoxyäthoxybenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 123.1250 C) den N- [4-((3 - (2-Methoxyäthoxybenzamido ) - äthyl) -benzolsul fonyl]-N'- (4,4- dimcthylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff vom F. 153-155 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(2-Methoxyäthoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 166-168 C (aus Metha nol): aus dem N- [4- ((3-2-.tho;xy-5-chlorbenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 203-2050C) den N-[4-(ss - (2-Athoxy-5-chlorbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'- (2,6- endomethylencycloheptyl) - harnstoff vom F. 172-1740 C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(ss-(3-5-Dimethylbenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 223-225 C) den N-[4- (ss-(3-5-Dimethylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N' (4,7-endomethylen-perhydroindan-2-yl)-harnstoff vom F.
190-1920 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss-(3-5-Dime- thylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- cyclohepten (2)-yl-harnstoff vom F. 196-1980 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4-(ss-(2-Äthoxy-5-fluorbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 193-195 C) den N-[4-(ss-(2-Äthoxy-5-fluorbenzamido)-äthyl)-benzolsul fonyl]-N'- (4,4-dimethylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff vom F. 140-1410 C (aus Methanol) ; aus dem N-[4-(ss-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (F. 1861880 C) den N-[4-(ss-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-car- bonamido)-äthyl0-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)-ylharnstoff vom F. 1 64- 1 660 C (aus Methanol) ; aus N-[4-(B-(2- Methoxy-5-chlorbenzamidoj - äthyl).
benzolsulfonyl]-methylurethan den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclopentyl)-harnstoff Fp: 196.1980C (aus Methanol), den N-[4-((3 - (2- Methoxy-5-chlorbenzamido ) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(1-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 171-1730 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(cyclobutyl)-harnstoff
Fp: 1770 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl-N'-(5-methylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff
Fp: 173-1750 C (aus Methanol), den N-[4-(ss - (2- Methoxy-5-chlorbenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butycyclopentyl)-harnstoff
Fp :
140-142 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido0-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 152-1530 C (aus Isopropanol) und den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- [spiro- (2-cyclobutan)-cyclopentyl'-harn- stoff
Fp: 176-178 C (aus Methanol, Dimethylformamid, H2O), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-[spiro-(2-cyclopropan)-cyclopentyl'-harnstoff
Fp: 1670 C (aus Methanol/Dimethylformamid/H2O), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-ben zolsulfonyl] -N'-bicyclo- [5,1,0] -octyl- (8)-harnstoff
Fp: 150 C (Zers.) (aus MethanollDimethylharnstoff/ H2O).
Aus dem
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclopentyl)-Harnstoff
Fp : 209-210 C (aus Methanol/DMFA), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-91-Methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 156-1580 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclobutyl-harnstoff
Fp: 209-2110 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(5-methylcyclohexen-(2)-yl)-harnstoff
Fp: 171-173 C (aus Methanol), den
N- [4-(ss- (2-Methoxy-5 - methylbenzamido ) -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert-butycyclopentyl)-harnstoff
Fp:
143-145 C (aus Methanol), den n-[4-(ss(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(3 -methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 151-1530 C (aus Methanol) und den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-[spiro-(2-cyclobutan)-cyclopentyl]-harnstoff
Fp : 174 C (Methanol/Dimethylformamid/H2O) und den
N-[4-(ss-(2-methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-[spiro-(2-cyclopropan)-cyclopentyl]-harnstoff
Fp : 188 C (Methanol/Dimethylformamid/H2O) ; aus dem
N-[4-(ss-(3,5-Dimethylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, den
N-[4-(ss-(3-5-Dimcthylbonzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 207-2090 C (aus Methanol), den N-[4-(ss- (3,5-Dimethylbenzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butylcyclopentyl)-harnstoff
Fp:
150-152 C (aus Methanol) und den
N-[4-(ss-(3-5-Dimethylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 183-1850 C (aus Methanol); aus dem
N-[4- (6 - (2-Methoxybenzamido)- äthyl) - benzolsulfonyl]-methylurethan, den
N-[4-(ss-(2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 182.1830C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert,-butylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 175-177 C (aus Methanol) und den
N- [4- (ss-(2-Methoxybenzamido)- äthyl) - benzolsulfo nyl]-N@-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp:
164-1650 C (aus Methanol), den N-[4-((3 - (2-Methoxybenzamido ) - äthyl)- benzolsulfo- nyl]-N'-[spiro-(2-cyclobutan)-cyclopentyl]-harnstoff
Fp: 1750 C (aus Methanol/Dimethylformamid/H,O) und den
N-[4- (ss- (2-Methoxybenzamido ) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'- [spiro- (2-cyclopropan)-cyclopentyl] -harnstoff Fp: 1650 C (aus Methanol/H2O), aus dem
N-[4-(ss-(2-Äthoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, den
N-[4-(ss-(2-Äthoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp:
139-1410 C (aus Methanol); aus N-[4-(ss-(2-Äthoxy-5- chlorbenzamido > -äthyl)benzolsulfonyl]-methylurethan den
N-[4-(ss-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 152-1530 C (aus Methanol) und den
N- [4-(ss- (2-.2ithoxy-5-chlorbenzamido ) -äthyl)-benzol- sulfonyl'-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 144-1460 C (aus Methanol);
Analog Beispiel 1 erhält man aus n-[4-(ss-(3,4-Dichlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan den
N-[4-(ss-(3,4-Dichlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp:
180-1810 C (aus Methanol);
Analog Beispiel 1 erhält man aus
N-[4-(ss-(2- Methoxymethoxybenzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan den
N-[4-(ss-(2-Methoxymethoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(3 -methylcyclopentyl) -harnstoff
Fp : 147-149 C (aus methanol) ;
Analog Beispiel 1 erhält man aus N-[4-((3 - (3 -Trifluormethylbenzamido )-äthyl)-benzolsulfonyl'-methylurethan den
N-[4-(ss-(3-Trifluormethylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff Fp: 166.l680C (aus Methanol);
Analog Beispiel 1 erhält man aus
N-[4-(ss-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonatuido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methyhurethan den
N- [4-(ss-(3-Methoxy-5- chlorthiophen . 2 - carbonamido)-äthyl)-bcnzolsulfonyl]-N'-(3-methylcyclopentyl)harnstoff
Fp :
169-1700 C (aus Methanol);
Analog Beispiel 1 erhält man aus
N-[4-(ss-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)benzolsulfonyl]-methylurethan den
N-[4-(ss-(3-Methoxythiophen-2-carbonamido)-äthyl)benzolsulfonyl] -N'- (3 -methylcyclopentyl) -harnstoff
Fp: 178-1790 C (aus Methanol); aus 4-(ss- - (2-Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl) - ben- zolsulfonyl-methylurethan den N-[4-((3- (2-Methoxy-5-chlorbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(bicyclo[3,1,0]-hexyl-(6)-harnstoff
Fp: 175-1770 C (aus Methanol).
Aus dem N-[4-(13-(2-Methoxy -5-brmbenzamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan, den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl'-N'-(2-chlorcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 191-193 C (aus Methanol/Dimethylformamid), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzarnido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclobutyl-harnstoff
Fp: 174-176 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-tert.-butylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 144-146 C (aus Methanol), den N-[4-((3 - )2-Methoxy-5-brombenzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl'-N'-(3-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 144-145 C (aus Methanol); aus dem
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]methylurethan den
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl' N'- (2-chlorcyclopentyl)-harnstoff
Fp:
192-1930 C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-(1-methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 191.1930C (aus Methanol), den
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'-(3-tert.-butycyclopentyl)-harnstoff
Fp: 174-175 C (aus Methanol) und den n-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'- (3 -methylcyclopentyl)-harnstoff
Fp: 164.1660 C (aus Methanol) ; den
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'- [spiro- (2-cyclobutan) -cyclopentyl] -harnstoff
Fp: 1920 C (aus Methanol/Dimethylformamid/H,O) und den
N-[4-(ss-(3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] N'- [spiro- (2-cyclopropan) -cyclopentyl] -harnstoff
Fp : 187 C (aus Methanol/Dimethylformamid/H,O).
Analog zu Beispiel 1 wurden hergestellt: der N-[4-(ss(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl]-N'-cyclopropylinarnstoff
Fp : 165 C (aus Methanol/Wasser) und der
N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-methylbenzamido) -äthyl)- benzolsulfonyl] -N'-cyclopropylharnstoff
Fp: 1880 C (aus Methanol/Dimethylformamid/Wasser).
Beispiel 2:
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]
N'-(4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff
Ein Gemisch von 10,3 g N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlor- benzamido,-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff, 300ml To.
luol, 30 ml Glycolmonomethyl-äther, 1,65 g Eisessig und 4.2g 4,7-Methano-parhydroindanyl-5-amin wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Alkohol behandelt und die erhaltenen Kristalle des N- [4 - (ss-2-Methoxy-5-chlor- benzamido,-äthyl)-benzolsulfonyl'-N'-(4,7-methano-perhvdrnindanyl-5)-harnstoffs aus Methanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 196-198 C).
In analoger Weise erhält man den N-[4-(ss-(2-Me- thoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-bicyclo - (6,1,0) - nonyl - (9)-harnstoff (Schmelzpunkt 1100 C) (aus Methanol/Dimethylformamid/H2O).
Beispiel 3:
N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]
N'-(4,7-methano-6-chlor-perhydroindanyl-5)-harnstoff
7,8 g N-[4-((3 - 2-Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl)benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 189
191"C) werden in 50 ml Xylol suspendiert und mit 2,7 g 4,7-Methano-6-chlor-perhydroindanyl-5-amin )Kp. 8 mm 134-138 C) versetzt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden zum Sieden, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert; nach Abdestillieren des Xvlols im Vakuum wird der Rückstand mit stark ver dünner Natronlauge behandelt. Man filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat an.
Der gebildete N-[4 (ss-/2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfo nyl]-N'-(4,7-methano-6-chlor- perhydroindanyl - 5) - harnstoff wird abgesaugt und aus wässrigem Dioxan umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 189-1910 C.
In analoger Weise erhält man aus dem N-[4-(P-f3- Methoxythiophen-2-carbonami- do -äthyl)-benzolsulfonyl]methylurethan (Schmelzpunkt 226-228 C) den N-[4-(ss - (3 - Methoxythiophen - 2 - carbonamido ) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,7-methano-perhydroindanyl5)-harnstoff vom Schmelzpunkt 163-1650 C (aus Methanol); aus dem N-{4-(ss-(5-Chlorthiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl'-methylurethan (Schmelzpunkt 174176 C0 den N-[4--(ss-(5-Chlorthiophen-2-carbonamido) äthyl)- benzolsulfonyl]-N'- (4,7- methano - perhydro - indanyl-5)-harnstoff vom Schmelzpunkt (aus Methanol/Dimethylformamid).
Beispiel 4:
N-[4-(ss(2-Methoxy-5-chlorbenzamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-(4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff
5 g 4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid werden in 7 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0-50 C tropfenweise unter Rühren mit 2,7 g 3,4-Methano-perhydroindanyl-5-isocyanat versetzt. Man lässt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der ausfallende N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)benzolsulfonyl] - N'- (4,7- methano - perhydroindanyl -5)- harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 196-198 C.
In analoger Weise erhält man: aus dem 4.((3. (3,4-Dichlorbenzamido) -äthyl)-benzolsulfonamid (F. 171-1720 C) den N- 4-(B-(3,4-Dichlor- benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohepten-(2)-ylharnstoff vom F. 197-199 C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem 4-(ss(3,5- Dimethylthiophen - 2- carbonami do)-äthyl)-benzolsulfonamid (F. 176-177 C) den N-[4 (ss-(3,5-Dimethylthiophen-2-carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohepten - (2) - yl - harnstoff vom F. 184
1850 C (aus Methanol); ans dem 4-(ss-(3-Chlorthiophen-2-carbonamido).
äthyl)-benzolsulfonamid (F. 190-191 C) den N-[4-(ss-(3- Chlorthiophen - 2 - carbonamido). äthyl) - benzolsulfonyl] N'-cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 190-191 C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem 4-(ss-(2-Methoxymethoxybenzamido)-äthyl)benzolsulfonamid (F. 169.1700 C) den N-[4-(ss-(2-Me- thoxymethoxybenzamido ) - äthyl) - benzolsulfonyl] -N'- cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 163.1640 C (aus Methanol); aus dem 4-(ss- )2-Methoxy-5-fluorbenzamido) -äthyl).
benzolsulfonamid (F. 167-169 C) den N-[4-(ss-(2-Me thoxy -5. fluorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'- cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 157.1590 C (aus Methanol); aus dem 4-(ss- (Athoxy-5-methylbenzamido) - äthyl)benzolsulfonamid (F. 147.1480 C) den N-[4-(ss-(2- Äthoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'cyclohepten-(2)-yl-harnstoff vom F. 164.1660 C (aus Me thanol/Dimethylformamid);
Analog zu Beispiel 4 wurden hergestellt: der N-[4-(ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl).
benzolsulfonyl] -N'-norcaran-7-yl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1580 C (aus Methanol/Wasser) aus dem 4-(ss-(2- Methoxy-5-methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 197 C) der N-[4-(ss(2-Methoxy-5-methyl benzamido > - Äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- norcaran - 7 - ylharnstoff vom Schmelzpunkt 1830 C (aus Methanol Wasser); aus dem 4-(8- (4-Chlorbenzamido) -äthyl)-ben- zolsulfonamid (Schmelzpunkt 225o C) der N-[4-(ss-(4- Chlorbenzamido # - äthyl) - benzolsulfonyl] -N'- norcaran -7yl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1370 C (aus Methanol/ Wasser).
Beispiel 5:
N-[4-(ss-(3-methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]
N'-4,7-methano-perhydroindanyl-5)-harnstoff
6,48 g N-[4-(ss-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbonamido)-äthyl)- benzolsulfonyl] - methylurethan Schmelz punkt 189-1910 C werden zusammen mit 2,26 g 5-Amino4,7-methano-perhydroindan und 300 ml Dioxan 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum behandelt man den erhaltenen Rückstand mit sehr verdünntem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat an. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiort, Der so erhaltenc N-[4-(ss-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2carbonamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-4,7-methano-per hydroindanyl-5)-harnstoff schmilzt bei 181-1830 C.
In analoger Weise erhält man aus dem N-[4-(ss-(5-Chlorthiophen-2-carbonamido) äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 1741760 C) den N - [4 - (ss - (5 - Chlorthiophen.2. carbonamido)- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- (4,7. methano-perhydroindanyl5)-harnstoff vom Schmelzpunkt 190-1920 C (aus Methanol/Wasser).
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
The invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula
EMI1.1
which, as a substance or in the form of their salts, have blood sugar-lowering properties and are characterized by a strong and long-lasting lowering of the blood sugar level.
In the formula: R1 denotes 4,7-endomethylene-perhydroindan-5-yl
EMI1.2
which can be substituted in the 6-position by chlorine, 4,7-endomethylene-perhydroindan-2-yl
EMI1.3
2,6-endomethylene-cycloheptyl, 4,4-dimethyl-h2-cyclohexenyl, A2-cyclopentenyl, # 2-cycloheptenyl, # 2-cyclooctenyl, norcaran-7-yl
EMI1.4
Bicyclo [5.1.0] octyl- (8)
EMI1.5
Bicyclo [6,1,0] nonyl- (9)
EMI1.6
Bicyclo [4.2.0] octyl- (7)
EMI1.7
2,5-endo-cyclobutylene- (1,2) -cyclohexyl
EMI1.8
Methyl-cyclopentyl, 3,3-dimethyl-cyclopentyl, 3-ethyl-cyclopentyl, 3-tert-butyl-cyclopentyl, 2-chloro-cyclopentyl.
Li2-cyclopentenyl-methyl, bicyclo [2,1,1] hexyl- (2)
EMI1.9
Spiro- (2-cyclopropane-cyclopentyl)
EMI1.10
Spiro- (2-cyclobutane-cyclopentyl)
EMI1.11
Spiro- (2-cyclopentane-cyclopentyl)
EMI1.12
Cyclopropyl, cyclobutyl, 5-methyl-a2-cyclohexenyl, bicyclo [3, 1, O] hexyl
EMI1.13
X (a) is a phenyl radical which bears the following substituents Z and Z 'at any point, where
Z and Z 'can be the same or different,
Z is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, alkene oxy, alkoxyalkoxy, phenalkoxy or acyl with
1 to 4 carbon atoms in the alkyl group,
Benzoyl, trifluoromethyl, hydroxy;
; Z '- CN, -NO2, hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy,
Alkoxyalkoxy with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group, or hydroxy, (b) a thiophene radical which can optionally be substituted once or twice by alkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy,
Alkenoxy or phenylalkoxy with 1 to 4
Carbon atoms in the alkyl group or
Halogen can be substituted, the meaning of X mentioned under (a) being preferred, Y one of the groupings -CH2-CH2-, -CH-CH- or -CH CH2 CW CH3
Acyl here means an organic acid radical, preferably a straight-chain or branched alkanoyl radical, with 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group.
Possible ring systems as member X in the above formula are, for example, the following:
EMI2.1
EMI3.1
EMI4.1
The process according to the invention is characterized in that benzenesulfonyl isocyanates, carbamic acid esters, thiolcarbamic acid esters, carbamic acid halides, ureas, semicarbazides or semicarbazones substituted with R1-substituted amines or salts thereof are reacted with the group X-CO-NH-Y- Benzenesulfonamides of the formula
EMI4.2
or the salts thereof with R1-substituted isocyanates, carbamic acid esters, thiol carbamic acid esters, carbamic acid halides or ureas and the reaction products optionally treated with alkaline agents to form salts.
Depending on the nature of the starting materials, in particular of the member X, in individual cases one or the other of the processes mentioned will be unsuitable for the preparation of the individual compounds falling under the general formula, or at least make precautions necessary to protect active groups. Cases of this kind, which occur relatively rarely, can easily be recognized by a person skilled in the art, and there are no difficulties in taking the appropriate measures in such cases.
Instead of the benzenesulfonyl isocyanates, it is also possible to use reaction products of benzenesulfonyl isocyanates with acid amides such as caprolactam or butyrolactam, and also with weakly basic amines such as carbazoles.
The benzenesulfonyl carbamic acid esters or thiol carbamic acid esters mentioned can have a low molecular weight alkyl radical or a phenyl radical in the alcohol component. The same applies to the substituted carbamic acid esters or the corresponding thiol carbamic acid esters.
The chlorides are primarily suitable as carbamic acid halides.
The benzenesulfonylureas which can be used as starting materials for the process can be unsubstituted or, in particular, disubstituted on the side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group. Since these substituents are split off in the reaction with amines, their character can be varied within wide limits. In addition to alkyl, aryl, acyl or heterocyclically substituted benzenesulfonylureas, bis (benzenesulfonyl) ureas, which may have a further substituent on one of the nitrogen atoms, e.g. B. methyl, wear, use. Such bis (benzenesulfonyl) ureas or N-benzenesulfonyl-N'-acylureas, for example, can be treated with amines of the formula R1Nlil2 .. and the salts obtained can be heated to elevated temperatures, in particular those above 1000.degree.
It is also possible to start from ureas of the formula R'-NH-CO-MI, or from those ureas which are monosubstituted or, in particular, doubly substituted on the free nitrogen atom, and to start these with X-CO-NH-Y-substituted benzenesulfonamides to implement. Suitable starting materials are, for example, N'-acetyl or N'-nitroureas, N ', N'-diphenylureas which are substituted with R'-N'-nitrogen on the N-nitrogen atom, the two phenyl radicals also being substituted and directly or via a bridge member such as -CH, - , -MI-, -0- or -S- can be linked to one another, N'-methyl-N'phenyl- or N ', N'-dicyclohexyl-ureas and corresponding carbamoyl-imidazoles or -triazoles, finally also ureas of the formula R1-NH-CO-NH-R1.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular conditions. For example, the reactions can be carried out in the absence or presence of solvents, at room temperature or at elevated temperature.
The blood sugar-lowering effect of the benzenesulfonylurea derivatives described could be determined by the fact that they, for. B. in the form of the sodium salt, fed in doses of 10 mg / kg to normally fed rabbits and determined the blood sugar value according to the known method of Hagedorn Jensen or with an autoanalyzer over a longer period of time.
For example, it was determined that 10 mg / kg of N [4- (ss- <2-methoxy-5-methyl-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] - N'- (4,7-endomethylene-perhydroindanyl-5) -urea causes a blood sugar reduction of 24 o / o after 3 hours. Similarly, 10 mg of N- [4 - (, - (2-methoxy - 5 - chlorobenzamido) - ethyl) -benzenesulfonyl] -N '(4,7-endomethylene-perhydroindanyl-5) -urea cause a blood sugar reduction of 23 after 6 hours O / o, while the well-known N- [4-methyl-benzenesulfonyl] -N'-butylurea at a dose of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a reduction in blood sugar levels.
It was also determined that 10 mg of N- [4 - (- (2-methoxy-benzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- (4,7-endomethylene perhydroindanyl-5) -urea after 3 hours cause a blood sugar lowering of 400/0.
The products of the process thus have a very strong blood sugar-lowering effectiveness with extremely good tolerability.
The benzenesulfonylureas described should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. For example, alkaline agents such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used for salt formation.
Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate are preferably used as medical preparations.
A preparation that contains the benzenesulfonylureas described as an active ingredient, e.g. B. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitably dosed form.
The dose to be selected is that which is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but dosage units which are considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.
Example 1: N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido> ethyl) -benzenesulfonyl]
N '- (4,7-methano-perhydroindanyl-5) -urea
8.5 g of N- [4- (ss-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] methyl urethane (melting point 189
191 C) are suspended in 100 ml of xylene and, after the addition of 3.3 g of 5-amino-4,7-mothano-perhydroindane), b.p. 8 mm 96-980 C) (obtained by hydrogenation of dicyclopentadicn-bis-nitrosochloride / RaNi 100 C and
100 Am.H2) dissolved in 50 ml of xylene, heated to 1300 C for about 2 hours, the methanol formed during the reaction being distilled off. One least. the xylene is removed in vacuo, the N- [4- (p- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,7-methano-perhydroindanyl-5) formed -urea in crystalline form.
It is recrystallized from methanol, melting point 196
1980 C.
In an analogous manner, from N- [4- (ss (2-chlorobenzamido) ethyl) benzene sulfonyl] methyl urethane (melting point 212-2150 ° C.); the N- [4- (ss- (4-chlorobenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,7-methano-perhydroindanyl-5) -urea of melting point 206-208 ° C (from methanol / dioxane); from N- [4- (ss- (2-methoxybenzamido) ethyl) benzene sulfonyl] methyl urethane (melting point 174-176 ° C.); the N- [4- (ss-2-methoxybenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,7-methano-perhydroindanyl-5) urea vom
Melting point 195-1970 ° C (from ethanol); from N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 175
177 C); the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) benzenesulfonyl] -N '- (4,7-methano-pethydroindanyl-5) urea with a melting point of 208-210 C (from dil.
Dioxane); from the N- [4- (ss-benzamido-ethyl) -benzenesulphonyl] methyl urethane (melting point 177-179 C): the N- [4- (ss-benzamido-ethyl) -benzenesulphonyl] -N '(4,7- methano-perhydroindanyl-5) urea with a melting point of 218-2200 C (decomp.); from the N- [4- (ss- (3-trifluoromethylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (m '- (4,7-endomethylene-perhydroindan-2 yl) -urea of m.p. 1750.1770 ° C (from methanol); from N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido) ethyl) benzene sulfonyl] methyl methane (mp 173-175 ° C.); the N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido0-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,7-endomethylene-perhydroindan-2-yl) -urea from the mp 1910-1920 C (from methanol);
the N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2,6-endomethylene-cycloheptyl) -urea from F.
1860-1870 C (from methanol); the N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclopenten- (2) -yl-urea of mp 195-196 C (from methanol); the N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,4-dimethylcyclohexen- (2) -yl) -urea from F.
1880.1900 C (from methanol); the N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohepten- (2) -yl-urea of m. 1700.1720 C (from methanol) and the N- [4- ( t3- (3-Cholorbenzamido) -äthyl) -benzenesulfonyl] -N'-cycloocten- (2) -yl-urea of m. 1790-1810 C (from methanol); from the N- [4 - (ss - (3-methoxythiophene - 2 - carboxamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane (F. 2260228 C); the N- [4- (ss- (3-methoxythiophene- 2-carbonamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,7-endomethylene-perhydroindan-2-yl) urea with a melting point of 199-200 ° C. from methanol / dimethylformamide);
the N- [4- (ss- (3-methoxythiophene-2-carbonamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclopenten-2-ylurea with a melting point of 204-2050 C (from methanol); from N- [4- (ss- (3-ethoxythiophene-2-carbonamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -methyldrethane (mp 163-165 ° C); the N- [4- (ss- (3-ethoxythiophene-2-carbonamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,4-dimethylcyclohexen-2-yl) urea with a melting point of 140-1420 ° C (from methanol);
from N- [4- (ss- (2-methoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (mp 174-1760 C) the N- [4- (ss- (2-methoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl ] -N'-4,7endomethylene-perhydroindan-2-yl) urea of F. 187189 C (from methanol / dimethylformamide), the N- [4- (ss (2-methoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2,6endomethylene-cycloheptyl) -urea of mp 170-172 C (from methanol), the N-C4- (B- (2- methoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclopentene-2- yl urea of melting point 170-172 C (from methanol), the N- [4- (ss- (2 methoxybenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,4-dimethylcyclohexen-2-yl) -urea of mp 178-1790 C (from methanol), the N- [4- (B - (2-methoxybenzamido) ethyl) - benzosulfonyl] - N'-cycloheptene. (2) -yl-urea from F.
174.1760 C (from methanol) and the N- [4- (ss- (2-methoxybenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N'0cyclooeten- (2) -ylurea with a melting point of 168-170 C (from methanol) ; from the N- [4- (ss - (2. Äthoxybenzamido) - ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (F. 172-174 C) the N- [4- (ss (2-Äthoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '-) 4,4-dimethylcycohexen- (2) -yl) -urea of mp 141 - 1420 C (from methanol) and the N- [4- (ss- (2-ethoxybenzamido) -ethyl) - benzenesulfonyl] - N'-cycloheptene. (2) - yl. urea of m.p. 162-1640 ° C (from methanol);
aux N- [4- (ss- (3-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulphonyl] -methyl urethane (F. 200-2020 C) the N- [4- (ss- (3-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulphonyl ] -N '- (4,7-endomethylene-perhydroindan-2-yl) urea, melting point 1751770 C (from methanol); from the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (F. 189-191 C) the N- [4- (ss- (2-methoxy-5- chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] -N'-4,7-endomethylene-perhydroindan-2-ylurea with a melting point of 177-1790 ° C (from methanol); the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2,6-endomethylene-cycloheptyl) -urea with a melting point of 140-1420 ° C. (from methanol); the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] -N'-cyclopenten- (2) -yl-urea from F.
188-1890 C (from methanol); the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzanido) -ethyl) benzenesulfonyl] -N'- (4,4-dimethylcyclohexen (2) -yl) -urea of F. 170-172 C (from methanol); the n- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido0-ethyl) benzenesulfonyl] - N'-cyclohepten- (2) -yl-urea from F.
142-144 C (from methanol) and the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] - N'-cycloocten - (2) - yl - urea from F.
171-1720 C (from methanol); from the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -methylurethane (M. 175-1770 C) the N- [4 - ((3 - <2-methoxy-5 -methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- 4,7-endomethylene-perhydroindan-2-ylurea of m.p. 204-206 C (from methanol / dimethylformamide), the N- [4- (P -2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-2,0-endomethylene-cycloheptyl) urea of F. 189-191 "C (from methanol / dimethylformamide), the N- [4- ( ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclopenten- (2) -yl-urea of mp 201-203 C (from methanol dimethylformamide), the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,4-dimethylcyclohexen- (2) -ylurea from F.
152-154 C (from methanol), the N- [4 ((3- <2 - methoxy-5-methylbenzamido) - ethyl) -benzenesulfonyl-N'-cyclohepten- (2) -yl-urea from F. 177- 178 C (from methanol) and the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cycloocten- (2) -ylurea with a melting point of 178-180 C ( from methanol / dimethylformamide);
from N- [4- (P-2-methoxy-5-bromobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl-methyluretane (mp 197-199 C) the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-bromobenzamido ) -ethyl) -benzenesulphonyl] - N'- (4,7-endomethylene-perhydroindan -2-yl) urea with a melting point of 178-180 C (from methanol), the N- [4 ((3- <2-methoxy - 5 - bromobenzamido) ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (2,6-endomethylene-cycloheptyl) -urea vom
170-1720 C (from ethanol); the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-bromobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] -N'-cyclopentene- (2) -yl-urea from F.
188-190 C (from methanol), the N- [4- (ss- (2-methoxy-5bromobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-4,4-dimethylcyclohexen (2) -yl urea from F. 118-120 C (from methanol), the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-bromobenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohepten- (2) -yl-urea from F. 142 -1440 C (from methanol) and the N- [4- (ss- (2-methoxy-5-bromobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'cycloocten- (2) -yl-urea from F. 175-1760 C (from methanol);
from the N- [4. (ss- (2-methoxyethoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (F. 123.1250 C) den N- [4 - ((3 - (2-methoxyethoxybenzamido) - ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- (4 , 4- dimethylcyclohexen- (2) -yl) -urea of mp 153-155 C (from methanol) and the N- [4- (ss- (2-methoxyethoxybenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cycloheptene - (2) -yl-urea from F. 166-168 C (from Metha nol): from the N- [4- ((3-2-tho; xy-5-chlorobenzamido) - ethyl) -benzenesulfonyl] - methyl urethane (F. 203-2050C) the N- [4- (ss - (2-ethoxy-5-chlorobenzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] -N'- (2,6- endomethylene cycloheptyl) - urea from F. 172- 1740 C (from methanol);
from N- [4- (ss- (3-5-dimethylbenzamido) -ethyl) benzenesulfonyl] -methyl urethane (mp 223-225 C) the N- [4- (ss- (3-5-dimethylbenzamido) -ethyl ) -benzenesulfonyl] -N '(4,7-endomethylene-perhydroindan-2-yl) urea from F.
190-1920 C (from methanol) and the N- [4- (ss- (3-5-dimethylbenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] - N'-cyclohepten (2) -yl-urea from F. 196- 1980 C (from methanol); from the N- [4- (ss- (2-ethoxy-5-fluorobenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (F. 193-195 C) the N- [4- (ss- (2-ethoxy-5- fluorobenzamido) ethyl) benzene sulfonyl] -N'- (4,4-dimethylcyclohexen- (2) -yl) urea of mp 140-1410 ° C (from methanol); from the N- [4- (ss- (3-methoxy-5-chlorothiophene-2-carbonamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (m. 1861880 C) the N- [4- (ss- (3-methoxy -5-chlorothiophene-2-carbonamido) -äthyl0-benzenesulfonyl] -N'-cyclohepten- (2) -ylurea with a melting point of 1 64-1 660 C (from methanol); from N- [4- (B- (2-methoxy-5-chlorobenzamidoj-ethyl).
benzenesulfonyl] methyl urethane
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2-chlorocyclopentyl) urea mp: 196.1980C (from methanol), the N- [4- ( (3 - (2-Methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (1-methylcyclopentyl) -urea
M.p .: 171-1730 C (from methanol), den
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (cyclobutyl) -urea
M.p .: 1770 C (from methanol), den
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl-N '- (5-methylcyclohexen (2) -yl) -urea
Mp: 173-1750 C (from methanol), the N- [4- (ss - (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-tert.-butycyclopentyl) urea
Fp:
140-142 C (from methanol), den
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido0-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methylcyclopentyl) urea
Mp: 152-1530 C (from isopropanol) and the
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] - N'- [spiro- (2-cyclobutane) -cyclopentyl'-urea
Mp: 176-178 C (from methanol, dimethylformamide, H2O), den
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- [spiro- (2-cyclopropane) -cyclopentyl'-urea
Mp: 1670 C (from methanol / dimethylformamide / H2O), den
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-bicyclo- [5,1,0] -octyl- (8) -urea
Melting point: 150 ° C (decomp.) (From methanol-dimethylurea / H2O).
From the
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane, the
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2-chlorocyclopentyl) urea
Mp: 209-210 C (from methanol / DMFA), den
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-91-methylcyclopentyl) -urea
M.p .: 156-1580 C (from methanol), den
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclobutyl-urea
Mp: 209-2110 C (from methanol), den
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulphonyl] -N '- (5-methylcyclohexen (2) -yl) -urea
Mp: 171-173 C (from methanol), den
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-tert-butycyclopentyl) urea
Fp:
143-145 C (from methanol), the n- [4- (ss (2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methylcyclopentyl) -urea
Mp: 151-1530 C (from methanol) and the
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- [spiro- (2-cyclobutane) -cyclopentyl] -urea
Mp: 174 C (methanol / dimethylformamide / H2O) and the
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- [spiro- (2-cyclopropane) -cyclopentyl] -urea
Mp: 188 C (methanol / dimethylformamide / H2O); from the
N- [4- (ss- (3,5-dimethylbenzamido) ethyl) benzene sulfonyl] methyl urethane, the
N- [4- (ss- (3-5-Dimethylbonzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2-chlorocyclopentyl) urea
Mp: 207-2090 C (from methanol), the N- [4- (ss- (3,5-dimethylbenzamido) ethyl) -benzenesulphonyl] -N '- (3-tert-butylcyclopentyl) urea
Fp:
150-152 C (from methanol) and the
N- [4- (ss- (3-5-dimethylbenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methylcyclopentyl) urea
Mp: 183-1850 C (from methanol); from the
N- [4- (6 - (2-Methoxybenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] methyl urethane, the
N- [4- (ss- (2-methoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (2-chlorocyclopentyl) urea
M.p .: 182.1830C (from methanol), den
N- [4- (ss- (2-methoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-tert, -butylcyclopentyl) -urea
Mp: 175-177 C (from methanol) and the
N- [4- (ss- (2-methoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N @ - (3-methylcyclopentyl) urea
Fp:
164-1650 C (from methanol), the N- [4 - ((3 - (2-methoxybenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- [spiro- (2-cyclobutane) -cyclopentyl] -urea
Mp: 1750 C (from methanol / dimethylformamide / H, O) and the
N- [4- (ss- (2-methoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- [spiro- (2-cyclopropane) -cyclopentyl] -urea mp: 1650 ° C. (from methanol / H2O), from the
N- [4- (ss- (2-Äthoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane, the
N- [4- (ss- (2-ethoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methylcyclopentyl) urea
Fp:
139-1410 C (from methanol); from N- [4- (ss- (2-ethoxy-5-chlorobenzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] methyl urethane
N- [4- (ss- (2-ethoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-tert.-butylcyclopentyl) urea
Mp: 152-1530 C (from methanol) and the
N- [4- (ss- (2-.2ithoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl'-N '- (3-methylcyclopentyl) -urea
Mp: 144-1460 C (from methanol);
Analogously to Example 1, n- [4- (ss- (3,4-dichlorobenzamido) ethyl) benzene sulfonyl] methyl urethane is obtained
N- [4- (ss- (3,4-dichlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (3-methylcyclopentyl) urea
Fp:
180-1810 C (from methanol);
Analogously to Example 1 is obtained from
N- [4- (ss- (2-methoxymethoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane
N- [4- (ss- (2-methoxymethoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3 -methylcyclopentyl) -urea
Mp: 147-149 C (from methanol);
Analogously to Example 1 is obtained from N- [4 - ((3 - (3 -Trifluoromethylbenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl'-methyl urethane the
N- [4- (ss- (3-trifluoromethylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-methylcyclopentyl) -urea mp: 166.1680C (from methanol);
Analogously to Example 1 is obtained from
N- [4- (ss- (3-methoxy-5-chlorothiophene-2-carbonateuido) ethyl) -benzenesulfonyl] -methyhurethane den
N- [4- (ss- (3-methoxy-5-chlorothiophene. 2-carbonamido) ethyl) -benzenesulphonyl] -N '- (3-methylcyclopentyl) urea
Fp:
169-1700 C (from methanol);
Analogously to Example 1 is obtained from
N- [4- (ss- (3-methoxythiophene-2-carbonamido) ethyl) benzenesulfonyl] methyl urethane
N- [4- (ss- (3-methoxythiophene-2-carbonamido) ethyl) benzenesulfonyl] -N'- (3-methylcyclopentyl) urea
Mp: 178-1790 C (from methanol); from 4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonylmethyl urethane the N- [4 - ((3- (2-methoxy-5-chlorobenzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (bicyclo [3,1,0] -hexyl- (6) -urea
Mp: 175-1770 C (from methanol).
From the N- [4- (13- (2-methoxy -5-brmbenzamido) - ethyl) -benzenesulfonyl] methyl urethane, the
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-bromobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl'-N '- (2-chlorocyclopentyl) -urea
Mp: 191-193 C (from methanol / dimethylformamide), den
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-bromobenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclobutylurea
M.p .: 174-176 C (from methanol), den
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-bromobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (3-tert-butylcyclopentyl) -urea
Mp: 144-146 C (from methanol), the N- [4 - ((3 -) 2-methoxy-5-bromobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl'-N '- (3-methylcyclopentyl) -urea
Mp: 144-145 C (from methanol); from the
N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] methyl urethane
N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl'N'- (2-chlorocyclopentyl) -urea
Fp:
192-1930 C (from methanol), den
N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] N '- (1-methylcyclopentyl) urea
Mp: 191.1930C (from methanol), den
N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] N '- (3-tert-butycyclopentyl) urea
Mp: 174-175 ° C. (from methanol) and the n- [4- (ss- (3-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] N'- (3-methylcyclopentyl) urea
Mp: 164.1660 C (from methanol); the
N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] N'- [spiro- (2-cyclobutane) cyclopentyl] urea
Mp: 1920 C (from methanol / dimethylformamide / H, O) and the
N- [4- (ss- (3-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] N'- [spiro- (2-cyclopropane) cyclopentyl] urea
Mp: 187 C (from methanol / dimethylformamide / H, O).
The following were prepared analogously to Example 1: N- [4- (ss (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] -N'-cyclopropylinarnea
Melting point: 165 ° C. (from methanol / water) and the
N- [4- (ss- <2-methoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclopropylurea
Mp: 1880 ° C. (from methanol / dimethylformamide / water).
Example 2:
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl]
N '- (4,7-methano-perhydroindanyl-5) -urea
A mixture of 10.3 g of N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido, -ethyl) -benzenesulfonyl] -urea, 300ml To.
luene, 30 ml of glycol monomethyl ether, 1.65 g of glacial acetic acid and 4.2 g of 4,7-methano-parhydroindanyl-5-amine is refluxed for 5 hours. It is then concentrated in vacuo, the residue is treated with alcohol and the resulting crystals of N- [4 - (ss-2-methoxy-5-chlorobenzamido, -ethyl) -benzenesulfonyl'-N '- (4,7-methano -perhvdrnindanyl-5) urea recrystallized from methanol (melting point 196-198 C).
The N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-bicyclo - (6,1,0) - nonyl - (9) is obtained in an analogous manner -urea (melting point 1100 C) (from methanol / dimethylformamide / H2O).
Example 3:
N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl]
N '- (4,7-methano-6-chloroperhydroindanyl-5) urea
7.8 g of N- [4 - ((3 - 2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) benzenesulfonyl] methyl urethane (melting point 189
191 "C) are suspended in 50 ml of xylene, and 2.7 g of 4,7-methano-6-chloroperhydroindanyl-5-amine) b.p. 8 mm 134-138 C) are added. The reaction mixture is heated for 2 hours to Boiling, the methanol formed in the reaction distilling off; after distilling off the xolol in vacuo, the residue is treated with very dilute sodium hydroxide solution, insoluble matter is filtered off and the filtrate is acidified.
The N- [4 (ss- / 2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,7-methano-6-chloroperhydroindanyl - 5) - urea formed is filtered off with suction and removed recrystallized aqueous dioxane. The substance melts at 189-1910 C.
In an analogous manner, the N- [4- (ss - (3 -) is obtained from the N- [4- (P-f3-methoxythiophene-2-carbonamido-ethyl) -benzenesulfonyl] methyl urethane (melting point 226-228 C) Methoxythiophene-2-carbonamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4,7-methano-perhydroindanyl5) -urea of melting point 163-1650 ° C. (from methanol); from the N- {4- (ss- (5-chlorothiophene-2-carbonamido) ethyl) -benzenesulphonyl'-methyl urethane (melting point 174176 CO the N- [4 - (ss- (5-chlorothiophene-2-carbonamido) ethyl ) - benzenesulfonyl] -N'- (4,7-methano-perhydro-indanyl-5) -urea of melting point (from methanol / dimethylformamide).
Example 4:
N- [4- (ss (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -
N '- (4,7-methano-perhydroindanyl-5) -urea
5 g of 4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonamide are dissolved in 7 ml of 2N sodium hydroxide solution and 50 ml of acetone and added dropwise at 0-50 C with stirring with 2.7 g of 3.4- Methano-perhydroindanyl-5-isocyanate added. The mixture is stirred for 3 hours, diluted with water and methanol, the undissolved material is filtered off and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitating N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) -ethyl) benzenesulfonyl] -N'- (4,7-methano-perhydroindanyl -5) -urea melts after recrystallization from methanol at 196-198 C.
In an analogous manner one obtains: from the 4. ((3. (3,4-dichlorobenzamido) -ethyl) -benzenesulfonamide (mp 171-1720 C) the N-4- (B- (3,4-dichlorobenzamido ) -äthyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohepten- (2) -ylurea of mp 197-199 C (from methanol / dimethylformamide); from the 4- (ss (3,5-dimethylthiophene - 2- carbonami do) -ethyl) -benzenesulfonamide (F. 176-177 C) den N- [4 (ss- (3,5-dimethylthiophene-2-carbonamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cycloheptene - (2) - yl - urea from F. 184
1850 C (from methanol); ans dem 4- (ss- (3-chlorothiophene-2-carbonamido).
ethyl) -benzenesulfonamide (F. 190-191 C) the N- [4- (ss- (3-chlorothiophene - 2 - carbonamido) .ethyl) - benzenesulfonyl] N'-cyclohepten- (2) -yl-urea from F. 190-191 C (from methanol / dimethylformamide); from 4- (ss- (2-methoxymethoxybenzamido) -ethyl) benzenesulfonamide (F. 169.1700 C) the N- [4- (ss- (2-methoxymethoxybenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- cyclohepten- (2) -yl-urea with a melting point of 163.1640 C (from methanol); from 4- (ss-) 2-methoxy-5-fluorobenzamido) ethyl).
benzenesulfonamide (F. 167-169 C) the N- [4- (ss- (2-methoxy -5. fluorobenzamido) - ethyl) - benzenesulfonyl] -N'-cyclohepten- (2) -yl-urea from F. 157.1590 C (from methanol); from 4- (ss- (ethoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) benzenesulfonamide (F. 147.1480 C) the N- [4- (ss- (2-ethoxy-5-methylbenzamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N 'Cyclohepten- (2) -yl-urea of m. 164.1660 C (from methanol / dimethylformamide);
The following were prepared analogously to Example 4: N- [4- (ss- (2-methoxy-5-chlorobenzamido) ethyl).
benzenesulfonyl] -N'-norcaran-7-ylurea with a melting point of 1580 ° C. (from methanol / water) from 4- (ss- (2-methoxy-5-methylbenzamido) ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 197 ° C.) N- [4- (ss (2-methoxy-5-methyl benzamido> - ethyl) - benzenesulfonyl] - N'- norcaran - 7 - ylurea of melting point 1830 C (from methanol water); from the 4- (8- ( 4-chlorobenzamido) ethyl) -benzenesulfonamide (melting point 225o C) of N- [4- (ss- (4- chlorobenzamido # - ethyl) - benzenesulfonyl] -N'- norcaran -7yl-urea with melting point 1370 C ( from methanol / water).
Example 5:
N- [4- (ss- (3-methoxy-5-chlorothiophene-2-carbonamido) ethyl) -benzenesulfonyl]
N'-4,7-methano-perhydroindanyl-5) urea
6.48 g of N- [4- (ss- (3-methoxy-5-chlorothiophene-2-carbonamido) ethyl) - benzenesulfonyl] - methyl urethane melting point 189-1910 C are together with 2.26 g of 5-amino4, 7-methano-perhydroindane and 300 ml of dioxane heated to boiling under reflux for 1 hour. After the solvent has been distilled off in vacuo, the residue obtained is treated with very dilute ammonia, filtered and the filtrate is acidified. The resulting precipitate is filtered off with suction and recrystallized from methanol, The N- [4- (ss- (3-methoxy-5-chlorothiophene-2carbonamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -4,7-methano-perhydroindanyl-5) -urea melts at 181-1830 C.
In an analogous manner, N- [4- (ss- (5-chlorothiophene-2-carbonamido) ethyl) -benzenesulfonyl] -methyl urethane (melting point 1741760 ° C.) gives N - [4 - (ss - (5 - chlorothiophene). 2. carbonamido) -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- (4,7. Methano-perhydroindanyl5) -urea of melting point 190-1920 ° C (from methanol / water).