Verfahren zur Herstellung substituierter Nikotinsäuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur HerstellunM von 2-Aniìinonikotinsäuren der Formel I,
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R einen Substituenten;
A Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy;
E Wasserstoff, Chlor oder Brom;
D Chlor, Brom, Trifluormethyl oder, vorausgesetzt, dass
A und L Chlor sind, Methyl;
L Wasserstoff oder, vorausgesetzt, dass A Chlor und D
Methyl sind, Chlor und M Wasserstoff oder niedriges Alkyl bedeuten, wobei im mer einer und nur einer der Reste A und E Wasser stoff ist.
Zu den pharmazeutisch anwendbaren Salzen gehören insbesondere die Metall- und Ammoniumsalze (wie z.B.
die Diäthanolaminsalze) der oben definierten 2-Anilino- nikotinsäuren.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im wesentlichen in der Umsetzung von Nikotinsäuren der Formel
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oder gewisser gleichwertiger funktioneller Derivate dieser Säuren, wie sie weiter unten angegeben werden, mit Verbindungen der Formel
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wobei in den Formeln A, D, E, L und M dieselbe Be deutung wie oben haben und Q und T voneinander ver schiedene reaktionsfähige Gruppen sind, die imstande sind, die Stickstoffbrücke zwischen dem Phenylring und dem Pyridinring der Verbindungen der Formel I zu bil den.
Q kann z.B. ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Al kylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe sein, wobei
T eine Aminogruppe ist, die entweder unsubstituiert oder durch eine und nur eine Benzyl-, oder Acylgruppe substi tuiert ist, oder T kann z.B. ein Halogenatom sein, wobei
Q eine unsubstituierte oder monosubstituierte Amino gruppe ist, Stattdessen können aber auch andere Ver bindungen, die chemisch gleichartig reagierende Grup pen enthalten, verwendet werden. Am Stickstoffatom be findliche Substituenten werden nachträglich entfernt, z.B. durch katalytische Reduktion.
Zur Herstellung der funktionellen Derivate der Verbindungen der Formel I können in gewissen Fällen (z.B. bei der Herstellung der Ester) die entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen verwendet werden, oder die gewünschten Substituenten können nachträglich in 2-Anilinonikotinsäuren nach an sich bekannten Methoden eingeführt werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen haben antiinflammatorische und zusätzlich analgetische Wirksamkeit und sind daher von therapeutischer Bedeutung.
Die bisher bekannten entzündungshemmenden Mittel zeigen eine spezifische Wirksamkeit, sind jedoch nicht
I frei von Nebenwirkungen. Soweit sie der Steroidreihe angehören, weisen sie corticoidbedingte Nebenwirkungen, wie Störung des Elektrolythaushalts, Wasserretention und dergleichen auf. Von den bisher bekannten nicht zur
Klasse der Steroide gehörenden Mitteln sind ebenfalls schädliche Nebenwirkungen, wie z.B. Geschwürsbildung im Magen-Darm-Kanal, bekannt geworden. In der Klasse der 2-Anilinonikotinsäurederivate konnte nun eine Grup pe von Verbindungen gefunden werden, die die schädlichen Nebenwirkungen der Steroidtherapie nicht zeigen u.
die bei den üblichen Testmethoden einen deutlich geringeren ulzerativen Effekt aufweisen als die bisher bekannten nicht zur Klasse der Steroide gehörenden entzündungshemmenden Mittel. Sie haben daher, selbst wenn ihre Wirksamkeit in manchen Fällen geringer sein sollte als die der bisher bekannten entzündungshemmenden Verbindungen, einen erheblich günstigeren therapeutischen Index als diese.
Die Fähigkeit von Drogen, das Auftreten eines Erythems auf der Haut von Albino-Meerschweinchen, die mit ultraviolettem Licht bestrahlt wurden, zu verzögern, hängt bekanntlich eng mit ihrer Wirksamkeit als entzündungshemmende Mittel zusammen. Dieser U.V. -Erythem- Test dient als pharmakologischer Wertmesser zur Bestimmung der entzündungshemmenden Wirksamkeit. Die erfindungsgemäss herstellbaren Anilinonikotinsäurederivate zeigen in diesem Test gleiche oder grössere Wirksamkeit als Phenylbutazon, ein gebräuchliches entzündungshemmendes Mittel, das nicht zur Gruppe der Steroide gehört.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Anilinonikotinsäurederivate zeigen, wenn sie in einer Menge von ungefähr 100-500 mg pro Tag angewendet werden, eine entzündungshemmende Reaktion. Gemäss dem Ergebnis von Tierversuchen reicht eine Dosis von ungefähr 5 mg pro kg Körpergewicht aus, um eine entzündungshemmende Wirkung zu erzielen. Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen 2-(2,3 -Dichloranilino)-nikotinsäure und 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nikotinsäure im U.V.-Erythem-Test die stärkste Wirksamkeit als Schutz der Tiere gegen eine tödliche Bestrahlung mit ultraviolettem Licht, insbesondere im Vergleich mit dem als Standard verwendeten Phenylbutazon. Diese Verbindungen sind ausserdem antipyretisch wirksam.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind daher wirksame Mittel zur Heilung und Linderung von Entzündungen und entzündlichen Zuständen, insbesondere von solchen, die in Verbindung mit rheumatischen und osteoporotischen Gelenkerkrankungen, Kollagenkrankheiten, Bursitis, gichtiger Arthritis, Spondylitis und dergleichen auftreten; daneben zeigen sie einen analgetischen Effekt. Ihre Wirksamkeit kann dadurch günstig boeinflusst werden, dass sie zusammen mit anderen Mitteln, die einen ergänzenden Wirkungsbereich haben, insbesondere mit entzündungshemmenden und/ oder analgetischen Mitteln, wie Phenylbutazon, Butamethason, Antipyrin und/oder Acetylsalicylsäure, verabreicht werden.
Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, die eine freie Carboxylgruppe haben, werden vorzugsweise durch Erhitzen von 2-Halogen-(insbesoridere -Chloroder -Brom-) nikotinsäuren mit einem entsprechend substituierten Anilin hergestellt. Die Stoffe können entweder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol oder Cymol, erhitzt werden, oder sie können einfach zusammengeschmolzen werden. Bei dem Schmelzverfahren tritt während der Reaktion eine Temperaturerhöhung ein. Die Reaktion ist im allgemeinen nach 15-30 Minuten beendet, erkennbar an einem Absinken der Reaktionstemperatur. Die geschmolzene Masse wird dann mit verdünnter wässriger Lauge, z.B. Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd, behandelt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert.
Das Produkt befindet sich in Form eines löslichen Salzes in der wässrigen Phase und wird durch Ansäuern mit einer verdünnten Mineralsäure ausgefällt und dann abfiltriert.
Während der Reaktion entsteht ein Mol Halogenwasserstoff pro Mol Endprodukt. Daher ist es von Vorteil, zwei Mole substituiertes Anilin pro Mol 2-Halogennikotinsäure anzuwenden. Das zweite Mol der erstgenannten Verbindung bindet den entstehenden Halogenwasserstoff als Säureadditionssalz.
Wahlweise kann anstelle der freien Halogennikotinsäure einer deren Ester (vorzugsweise ein niedriger Alkylester) verwendet werden. Falls eine 2-Anilinonikotinsäure mit freier Carboxylgruppe gewünscht wird, kann die Estergruppe nachträglich hydrolysiert werden. (Während der Reaktion mit dem substituierten Anilin kann Hydrolyse erfolgen, jedoch wird der entstehende Alkohol während der Reinigung ohne Schwierigkeiten entfernt).
In der oben beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion können erfindungsgemäss ausser den obigen Verbindungen auch andere gleichartig reagierende Stoffe eingesetzt werden. Z.B. können anstelle einer 2 Halogennikotinsäure (oder eines Esters davon) Nikotinsäuren (oder Ester davon), die in 2-Stellung eine Alkoxy-.
Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe oder einen anderen gleichartig reagierenden Substituenten enthalten, verwendet werden. In all diesen Fällen können dieselben Reaktionsbedingungen wie in der oben beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion angewendet werden.
Wahlweise kann anstelle der vorstehend beschriebenen Aniline ein N-substituiertes Anilin mit den vorhergehenden 2-substituierten Nikotinsäuren (oder Estern davon) erhitzt werden. Bei diesen N-substituierten Anilinen ist eines der Wasserstoffatome am Stickstoffatom durch einen Substituenten, wie Benzyl oder Acyl, ersetzt; ausserdem können sie geeignete Substituenten im Phenylring tragen. Bei Verwendung dieser gleichartig reagierenden Verbindungen werden ebenfalls die Bedingungen der oben beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion angewendet. Ist ein N-substituiertes Anilin als Ausgangsstoff verwendet worden, dann kann die 2-(N-substituierte Anilino)-nikotinsäure (oder deren Ester) katalytisch reduziert werden, um die Benzyl- oder Acylgruppe vom Stickstoffatom zu entfernen.
Die vorhergehende Reaktion kann durch das folgende Schema erläutert werden:
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worin M ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe, Q z.B. ein Halogenatom, eine Alkoxy-, Alkylthio-, Alkoxysulfonyl- oder Nitrogruppe, R ein Wasserstoffatom oder ein funktioneller Substituent, der die gewünschte Reaktion nicht stört, wie z.B. eine Estergruppe oder ein Kaliumatom, R" eine Acyl- oder Benzylgruppe sein können und Ph ein substituiertes Phenyl der folgenden Formel darstellt,
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worin A, D, E und L die oben angegebene Bedeutung haben.
Ausserdem können die erfindungsgemässen Verbindungen aus 2-Aminokotinsäuren (bzw. z.B. deren Estern und Kaliumsalzen) und einem geeignet substituierten Phenylhalogenid mittels einer nucleophilen Verdrängungsreaktion hergestellt werden. Wie in der vorher beschriebenen nucleophilen Verdrängungsreaktion kann die Herstellung z.B. durch Erhitzen der Reaktionspartner in einem verschlossenen Rohr erfolgen, entweder in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Xylol oder Cymol, oder einfach durch Zusammenschmelzen der Stoffe.
Die voranstehende Reaktion kann durch das folgende Schema erläutert werden:
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worin M, R und Ph wie oben definiert sind. Falls gewünscht, können die so erhaltenen Verbindungen nach an sich bekannten Methoden in die entsprechenden funktionellen Derivate, wie z.B. niedrige Alkylester oder pharmazeutisch anwendbare Salze (wie z.B. das Diathanolaminsalz), umgewandelt werden.
Die nach den voranstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen kristalline Stoffe, die durch Umkristallisation aus wässerigem Alkohol, Benzol, Äthylacetat, Isopropylalkohol oder anderen geeigneten Lösungsmitteln gereinigt werden können.
Beispiele für Aniline als Ausgangsstoffe sind 2,3-Dichloranilin, 2-Methyl-3 -chloranilin, 2,3 -Dibromanilin, 2 -Methyl-3-bromanilin, 3,5-Dibromanilin, 3,5-Dichlorani- lin, 2-Methoxy-3-chloranilin, sowie diejenigen Verbindungen, die zur Herstellung der weiter unten beschriebenen Anilinonikotinsäuren benötigt werden.
Die bevorzugten Nikotinsäuren, die in diese Reaktion eingesetzt werden können, sind 2-Chlor- (oder Brom-) nikotinsäuren und deren alkylsubstituierte Derivate, wie z.B. 2-Chlor-6-methyl-nikotinsäure und andere leicht erhältliche oder herstellbare 2-Halogen-(niedrig alkyl)-nikotinsäuren.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen 2-Anilinonikotinsäuren hängt entscheidend von ihrer Struktur ab. Eine Verschiebung der Carboxylgruppe, die zu einer Picolin- oder Isonikotinsäurestruktur führen würde, bewirkt ein völliges Verschwinden oder eine extreme Verminderung der entzündungshemmenden Wirksamkeit. Die Art der Substituenten und ihre Stellung im Anilinteil scheint ebenfalls für die Wirksamkeit der Verbindungen äusserst wichtig zu sein. Eine allgemeine Regel scheint zu sein, dass unsubstituierte oder monosubstituierte Anilinonikotinsäuren entweder inaktiv sind oder eine sehr geringe Wirksamkeit zeigen.
N-Phenyl-2-aminonikotinsäuren, deren Phenylkern in 3 Stellung durch Chlor, Brom oder Trifluormethyl substituiert ist und die ausserdem in der 2- oder 5-Stellung des Phenylkerns einen Chlor-, Brom-, oder Methylsubstituenten tragen können, sind im allgemeinen von zufriedenstellender Aktivität. Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugt:
2-(2-Methyl-3-chloranilino) - nikotinsäure, 2- (2,3 -Di- chloranilino)-nikotinsäure, 2-(3,5-Dichloranilino)-nikotinsäure, 2-(2,6-Dichlor-3 -methylanilino)-nikotinsäure.
Beispiel I
2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nikotinsäure und ihr Äthylester
15,7 g (0,1 Mol) 2-Chlornikotinsäure werden mit 28,2 g (0,2 Mol) 2-Methyl-3-chloranilin unter ständigem Rühren auf 120-1300C erhitzt (während des Verlaufs der Reaktion steigt die Temperatur auf 175-2000C). Nach Beendigung der Reaktion (erkennbar an einem Absinken der Temperatur) wird die Masse abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure verrieben. Nach dem Abfiltrieren wird der Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Isopropylacetat umkristallisiert; F. 233 -2350C.
Wahlweise kann die Verbindung dieses Beispiels aus 30 g 2-Chlornikotinsäureäthylester und 45,6 g 2-Methyl -3-chloranilin durch zehn Minuten langes Erhitzen auf 2000C hergestellt werden. Abkühlen der Masse, Auflösen in 100 ml heissem Äthanol, erneutes Abkühlen und Filtrieren ergibt den Äthylester der Verbindung dieses Beispiels; F. 77,5-790C.
Man löst 30,8 g dieses Äthylesters in einer Lösung von 13,25 g Kaliumhydroxyd in einem Liter Methanol und erhitzt über Nacht auf einem Dampfbad, wobei das
Methanol verdampfen kann. Man löst den Rückstand in Wasser, säuert mit verdünnter Salzsäure an und erhält nach dem Abfiltrieren die freie Säure dieses Beispiels.
Ersetzt man die 2-Chlornikotinsäure durch äquivalen te Mengen von 2-Methoxynikotinsäure, 2-Methylthionikotinsäure, 2-Methoxysulfonylnikotinsäure oder 2-Nitronikotinsäure und folgt im wesentlichen den in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren, erhält man die ge wünschte 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nikotinsäure.
Entsprechend kann das 2-Methyl-3 -chloranilin durch äquivalente Mengen von 2,3-Dichloranilin, 3,5-Dichloranilin, 2-Methyl-3-bromanilin, 2-Methyl-3 -trifluorme- thylanilin, 2-Methoxy-3 -chloranilin, 2-Methoxy-3-bromanilin, 2-Chlor-3-bromanilin, 3-Chlor-5-bromanilin, 3,5 -Dibromanilin oder 2,6-Dichlor-3-methylanilin ersetzt werden und durch Umsetzung mit 2-Chlornikotinsäuren (oder mit den gleichwertig reagierenden Nikotinsäuren wie 2-Bromnikotinsäure, 2-Methoxynikotinsäure, 2-Methylthionikotinsäure und 2-Methoxysulfonylnikotinsäurc oder 2-Nitronikotinsäure) entsprechend den in diesem Beispiel beschriebenen Verfahren kann man die folgenden Verbindungen erhalten:
2-(2,3-Dichloranilino)-nikotinsäure, 2-(3,5-Dichloranilino)-nikotinsäure, 2-(2-Me thyl-3-bromanilino)-nikotinsäure, 2-(2-Methyl-3-trifluormethylanilino)-nikotinsäure, 2-(2-Methoxy-3- chloranilino)-nikotinsäure, 2-(2-Methoxy-3- bromanilino)-nikotinsäure, 2- (2- Chlor -3- bromanilino)-nikotinsäure, 2 - (3- -Chlor-5-bromanilino)-nikotinsäure. 2-(3,5-Dibromanilino)-nikotinsäure, 2-(2,6-Dichlor-3-methylanilino)-nikotinsäure. In den Fällen wo ein besonderer Ausgangsstoff in der Literatur nicht beschrieben ist, können diese Ausgangsstoffe nach Methoden die zur Herstellung der bekannten Ausgangsstoffe geeignet sind, hergestellt werden.
Beispiel 2
Diäthanolaminsalz der 2-(2-Methyl-3-chloranillno)- -nikotinsäure
Zu einer Suspension von 13,2 g 2-(2-Methyl-3-chloranilino)-nikotinsäure (der Verbindung des Beispiels 1) in 100 ml wasserfreiem Methanol werden 5,7 g Diäthanolamin gegeben. Die Mischung wird auf Rückflusstemperatur erhitzt bis alles gelöst ist. Die heisse Mischung wird mit 800 ml wasserfreiem Äther vermischt, abgekühlt und filtriert. Das Salz scheidet sich in Form farbloser Plättchen ab; F. 129-1310C. Eine wässrige Lösung des Salzes hat einen pH-Wert von 7,4.
Beispiel 3 2 < 2,3-Dichloranilino)-nikotinsäure
19,5 g (0,1 Mol) Kalium-2-chlornikotinat, 32,4 g (0,2 Mol) 2,3-Dichloranilin, 1 g Kupferpulver und 100 ml n-Amylalkohol werden gemischt und unter ständigem Rühren sechs Stunden lang am Rückflusskühler erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und das unveränderte 2,3-Dichloranilin durch Wasserdampfdestillation entfernt. Der Rückstand wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt, angesäuert und filtriert; der Rückstand wird aus Isopropylacetat umkristallisiert; F. 250-2510C.
Die erfindungsgemässen Säuren sind in wässrigem Alkali löslich. Die Alkalisalze dieser Säuren können nach den Methoden, die für die Herstellung der Salze von starken Basen mit schwachen Säuren bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel können die Alkalimetallsalze, vorzugsweise das Natriumsalz, durch Eindampfen einer alkalischen (mit Natriumhydroxid) Lösung der oben beschriebenen Anilinonikotinsäure erhalten werden. Nichtwässrige Medien können ebenfalls verwendet werden. Z.B. erhält man durch Mischen einer alkoholischen Lösung einer Anilinonikotinsäure mit einer alkoholischen Lösung, die eine stochiometrische Menge eines Alkalialkoxis enthält, nach dem Verdampfen des Lösungsmittels das wasserlösliche Alkalisalz. In ähnlicher Weise können nach anderen bekannten Methoden weitere funktionelle Derivate, z.B. andere pharmazeutisch andwendbare Salze, hergestellt werden.
Beispiele für diese Salze sind ausser den Natriumsalzen solche, worin das Kation Ammonium, beispielsweise Diäthanolammonium, Kalium, Lithium, Kalzium oder Aluminium ist oder solche, mit Metallen, die eine bessere Löslichkeit ergeben oder eine leichtere Verarbeitung ermöglichen. Zu den funktionellen Derivaten gehören ebenfalls die Hydroxamsäurederivate, die durch Kondensation eines Alkylesters der oben beschriebenen Anilinonikotinsäuren mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von Natriummethoxyd erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen entzündungshemmenden Verbindungen können in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren, Lösungen, Suspensionen, Zäpfchen, Salben, und dergleichen parenteral, enteral oder topisch angewandt werden. Besonders günstige Eigenschaften für die Verarbeitung in pharmazeutischen Zubereitungen weisen die Diäthanolaminsalze der erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere das Diäthanolaminsalz der 2-(2-Methyl-3 -chloranilino)-nikotinsäure, auf.
Process for the production of substituted nicotinic acids
The invention relates to a process for the preparation of 2-aniìinonicotinic acids of the formula I,
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R is a substituent;
A is hydrogen, chlorine, bromine, methyl or methoxy;
E is hydrogen, chlorine or bromine;
D chlorine, bromine, trifluoromethyl or, provided that
A and L are chlorine, methyl;
L is hydrogen or, provided that A is chlorine and D
Are methyl, chlorine and M are hydrogen or lower alkyl, always one and only one of the radicals A and E is hydrogen.
The pharmaceutically usable salts include in particular the metal and ammonium salts (such as e.g.
the diethanolamine salts) of the 2-anilino nicotinic acids defined above.
The process according to the invention consists essentially in the conversion of nicotinic acids of the formula
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or certain equivalent functional derivatives of these acids, as indicated below, with compounds of the formula
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where in the formulas A, D, E, L and M have the same meaning as above and Q and T are mutually different reactive groups which are capable of forming the nitrogen bridge between the phenyl ring and the pyridine ring of the compounds of the formula I. .
Q can e.g. a halogen atom, an alkoxy, Al kylthio, alkoxysulfonyl or nitro group, where
T is an amino group which is either unsubstituted or substituted by one and only one benzyl or acyl group, or T can e.g. be a halogen atom, where
Q is an unsubstituted or monosubstituted amino group, but other compounds containing chemically similar reacting groups can also be used instead. Substituents on the nitrogen atom are subsequently removed, e.g. by catalytic reduction.
To prepare the functional derivatives of the compounds of the formula I, in certain cases (e.g. in the preparation of the esters) the correspondingly substituted starting compounds can be used, or the desired substituents can be introduced subsequently into 2-anilinonicotinic acids by methods known per se.
The new compounds which can be prepared according to the invention have anti-inflammatory and, in addition, analgesic activity and are therefore of therapeutic importance.
The previously known anti-inflammatory agents show specific effectiveness, but are not
I free from side effects. Insofar as they belong to the steroid series, they have side effects caused by the corticoid, such as disturbance of the electrolyte balance, water retention and the like. Of the previously known not to
Agents belonging to the class of steroids are also deleterious side effects such as Ulcer formation in the gastrointestinal tract. In the class of 2-anilinonicotinic acid derivatives it has now been possible to find a group of compounds which do not show the harmful side effects of steroid therapy and the like.
which, with the usual test methods, have a significantly lower ulcerative effect than the previously known anti-inflammatory agents which do not belong to the class of steroids. Therefore, even if their effectiveness should in some cases be less than that of the previously known anti-inflammatory compounds, they have a considerably more favorable therapeutic index than these.
The ability of drugs to delay the appearance of erythema on the skin of albino guinea pigs exposed to ultraviolet light is known to be closely related to their effectiveness as anti-inflammatory agents. This U.V. -Erythem test serves as a pharmacological value meter to determine the anti-inflammatory effectiveness. The anilinonicotinic acid derivatives which can be prepared according to the invention show in this test the same or greater effectiveness than phenylbutazone, a common anti-inflammatory agent that does not belong to the group of steroids.
The anilinonicotinic acid derivatives which can be prepared according to the invention show an anti-inflammatory reaction when they are used in an amount of approximately 100-500 mg per day. According to the results of animal experiments, a dose of around 5 mg per kg of body weight is sufficient to achieve an anti-inflammatory effect. Of the compounds which can be prepared according to the invention, 2- (2,3-dichloroanilino) nicotinic acid and 2- (2-methyl-3-chloroanilino) nicotinic acid show the greatest effectiveness in protecting animals against lethal ultraviolet radiation in the UV erythema test Light, especially in comparison with the phenylbutazone used as a standard. These compounds are also antipyretic.
The compounds which can be prepared according to the invention are therefore effective agents for healing and alleviating inflammation and inflammatory conditions, in particular those which occur in connection with rheumatic and osteoporotic joint diseases, collagen diseases, bursitis, gouty arthritis, spondylitis and the like; in addition, they show an analgesic effect. Their effectiveness can be favorably influenced by the fact that they are administered together with other agents that have a supplementary area of activity, in particular with anti-inflammatory and / or analgesic agents such as phenylbutazone, butamethasone, antipyrine and / or acetylsalicylic acid.
Those compounds according to the invention which have a free carboxyl group are preferably prepared by heating 2-halo (especially chloro or bromo) nicotinic acids with an appropriately substituted aniline. The fabrics can either be heated in a high boiling solvent such as xylene or cymene, or they can simply be melted together. In the melting process, a temperature increase occurs during the reaction. The reaction is generally over after 15-30 minutes, recognizable by a drop in the reaction temperature. The molten mass is then washed with dilute aqueous alkali, e.g. Sodium carbonate or sodium hydroxide, treated and extracted with a water-immiscible solvent.
The product is in the form of a soluble salt in the aqueous phase and is precipitated by acidification with a dilute mineral acid and then filtered off.
One mole of hydrogen halide per mole of end product is formed during the reaction. It is therefore advantageous to use two moles of substituted aniline per mole of 2-halo nicotinic acid. The second mole of the first-mentioned compound binds the resulting hydrogen halide as an acid addition salt.
Alternatively, one of its esters (preferably a lower alkyl ester) can be used in place of the free halo nicotinic acid. If a 2-anilinonicotinic acid with a free carboxyl group is desired, the ester group can be hydrolyzed afterwards. (During the reaction with the substituted aniline, hydrolysis can take place, but the alcohol formed is removed without difficulty during the cleaning process).
In the nucleophilic displacement reaction described above, in addition to the above compounds, other substances reacting in the same way can also be used according to the invention. E.g. can instead of a 2 halicotinic acid (or an ester thereof) nicotinic acids (or ester thereof), which is an alkoxy in the 2-position.
Alkylthio, alkoxysulfonyl or nitro group or another similarly reacting substituent can be used. In all of these cases, the same reaction conditions can be used as in the nucleophilic displacement reaction described above.
Alternatively, instead of the anilines described above, an N-substituted aniline can be heated with the foregoing 2-substituted nicotinic acids (or esters thereof). In these N-substituted anilines, one of the hydrogen atoms on the nitrogen atom has been replaced by a substituent such as benzyl or acyl; they can also carry suitable substituents in the phenyl ring. When using these similarly reacting compounds, the conditions of the nucleophilic displacement reaction described above are also used. If an N-substituted aniline has been used as the starting material, then the 2- (N-substituted anilino) nicotinic acid (or its ester) can be catalytically reduced in order to remove the benzyl or acyl group from the nitrogen atom.
The previous reaction can be illustrated by the following scheme:
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wherein M represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, Q e.g. a halogen atom, an alkoxy, alkylthio, alkoxysulfonyl or nitro group, R a hydrogen atom or a functional substituent which does not interfere with the desired reaction, e.g. an ester group or a potassium atom, R "can be an acyl or benzyl group and Ph represents a substituted phenyl of the following formula,
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wherein A, D, E and L have the meaning given above.
In addition, the compounds according to the invention can be prepared from 2-aminocotinic acids (or e.g. their esters and potassium salts) and a suitably substituted phenyl halide by means of a nucleophilic displacement reaction. As in the nucleophilic displacement reaction previously described, the preparation can e.g. by heating the reactants in a sealed tube, either in a high-boiling solvent such as xylene or cymene, or simply by melting the substances together.
The above reaction can be illustrated by the following scheme:
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wherein M, R and Ph are as defined above. If desired, the compounds thus obtained can be converted into the corresponding functional derivatives, such as e.g. lower alkyl esters or pharmaceutically acceptable salts (such as the diethanolamine salt).
The compounds prepared by the above processes are generally crystalline substances which can be purified by recrystallization from aqueous alcohol, benzene, ethyl acetate, isopropyl alcohol or other suitable solvents.
Examples of anilines as starting materials are 2,3-dichloroaniline, 2-methyl-3-chloroaniline, 2,3-dibromaniline, 2-methyl-3-bromaniline, 3,5-dibromaniline, 3,5-dichloroaniline, 2- Methoxy-3-chloroaniline, as well as those compounds which are required for the preparation of the anilinonicotinic acids described below.
The preferred nicotinic acids which can be used in this reaction are 2-chloro (or bromo) nicotinic acids and their alkyl-substituted derivatives, e.g. 2-chloro-6-methyl-nicotinic acid and other readily available or preparable 2-halo (lower alkyl) nicotinic acids.
The pharmacological effectiveness of the 2-anilinonicotinic acids obtainable according to the invention depends crucially on their structure. A shift in the carboxyl group, which would lead to a picolinic or isonicotinic acid structure, causes a complete disappearance or an extreme decrease in the anti-inflammatory effectiveness. The nature of the substituents and their position in the aniline part also seem to be extremely important for the effectiveness of the compounds. A general rule seems to be that unsubstituted or monosubstituted anilinonicotinic acids are either inactive or show very little potency.
N-phenyl-2-aminonicotinic acids whose phenyl nucleus is substituted in the 3 position by chlorine, bromine or trifluoromethyl and which can also have a chlorine, bromine or methyl substituent in the 2- or 5-position of the phenyl nucleus are generally of satisfactory activity. The following compounds are particularly preferred:
2- (2-methyl-3-chloroanilino) nicotinic acid, 2- (2,3-dichloroanilino) nicotinic acid, 2- (3,5-dichloroanilino) nicotinic acid, 2- (2,6-dichloro-3 methylanilino) nicotinic acid.
Example I.
2- (2-Methyl-3-chloroanilino) nicotinic acid and its ethyl ester
15.7 g (0.1 mol) of 2-chloronicotinic acid are heated with 28.2 g (0.2 mol) of 2-methyl-3-chloroaniline with constant stirring to 120-1300 ° C. (the temperature rises during the course of the reaction 175-2000C). When the reaction has ended (recognizable by a drop in temperature), the mass is cooled and triturated with dilute hydrochloric acid. After filtering off, the residue is washed with water and recrystallized from isopropyl acetate; F. 233-2350C.
Alternatively, the compound of this example can be prepared from 30 g of ethyl 2-chloronicotinate and 45.6 g of 2-methyl-3-chloroaniline by heating at 2000 ° C. for ten minutes. Cooling the mass, dissolving it in 100 ml of hot ethanol, cooling again and filtering gives the ethyl ester of the compound of this example; F. 77.5-790C.
30.8 g of this ethyl ester are dissolved in a solution of 13.25 g of potassium hydroxide in one liter of methanol and heated on a steam bath overnight, the
Methanol can evaporate. The residue is dissolved in water, acidified with dilute hydrochloric acid and, after filtering off, the free acid of this example is obtained.
If the 2-chloronicotinic acid is replaced by equivalen te amounts of 2-methoxynicotinic acid, 2-methylthionicotinic acid, 2-methoxysulfonyl nicotinic acid or 2-nitronicotinic acid and essentially following the procedure described in this example, the desired 2- (2-methyl-3 -chloranilino) nicotinic acid.
Correspondingly, the 2-methyl-3-chloroaniline can be replaced by equivalent amounts of 2,3-dichloroaniline, 3,5-dichloroaniline, 2-methyl-3-bromaniline, 2-methyl-3-trifluoromethylaniline, 2-methoxy-3 - chloroaniline, 2-methoxy-3-bromaniline, 2-chloro-3-bromaniline, 3-chloro-5-bromaniline, 3,5-dibromaniline or 2,6-dichloro-3-methylaniline can be replaced and by reaction with 2-chloronicotinic acids (or with the equivalent nicotinic acids such as 2-bromonicotinic acid, 2-methoxynicotinic acid, 2-methylthionicotinic acid and 2-methoxysulfonylnicotinic acid or 2-nitronicotinic acid) according to the processes described in this example, the following compounds can be obtained:
2- (2,3-dichloroanilino) nicotinic acid, 2- (3,5-dichloroanilino) nicotinic acid, 2- (2-methyl-3-bromanilino) nicotinic acid, 2- (2-methyl-3-trifluoromethylanilino) nicotinic acid, 2- (2-methoxy-3- chloranilino) nicotinic acid, 2- (2-methoxy-3-bromanilino) nicotinic acid, 2- (2- chloro -3- bromanilino) nicotinic acid, 2 - (3- -Chlor-5-bromanilino) nicotinic acid. 2- (3,5-dibromanilino) nicotinic acid, 2- (2,6-dichloro-3-methylanilino) nicotinic acid. In cases where a particular starting material is not described in the literature, these starting materials can be produced by methods which are suitable for the production of the known starting materials.
Example 2
Diethanolamine salt of 2- (2-methyl-3-chloranillno) - nicotinic acid
5.7 g of diethanolamine are added to a suspension of 13.2 g of 2- (2-methyl-3-chloroanilino) nicotinic acid (the compound of Example 1) in 100 ml of anhydrous methanol. The mixture is heated to reflux temperature until everything has dissolved. The hot mixture is mixed with 800 ml of anhydrous ether, cooled and filtered. The salt is deposited in the form of colorless platelets; F. 129-1310C. An aqueous solution of the salt has a pH of 7.4.
Example 3 2 <2,3-dichloroanilino) nicotinic acid
19.5 g (0.1 mol) of potassium 2-chloronicotinate, 32.4 g (0.2 mol) of 2,3-dichloroaniline, 1 g of copper powder and 100 ml of n-amyl alcohol are mixed and stirred for six hours heated on the reflux condenser.
After cooling, it is made alkaline with sodium bicarbonate solution and the unchanged 2,3-dichloroaniline is removed by steam distillation. The residue is cooled, filtered and the filtrate is extracted with ether. The aqueous phase is separated off, acidified and filtered; the residue is recrystallized from isopropyl acetate; F. 250-2510C.
The acids according to the invention are soluble in aqueous alkali. The alkali salts of these acids can be prepared by the methods known for the preparation of the salts of strong bases with weak acids. For example, the alkali metal salts, preferably the sodium salt, can be obtained by evaporating an alkaline (with sodium hydroxide) solution of the anilinonicotinic acid described above. Non-aqueous media can also be used. E.g. the water-soluble alkali salt is obtained by mixing an alcoholic solution of an anilinonicotinic acid with an alcoholic solution which contains a stoichiometric amount of an alkali alkoxy after evaporation of the solvent. Similarly, other functional derivatives, e.g. other pharmaceutically acceptable salts.
Examples of these salts, apart from the sodium salts, are those in which the cation is ammonium, for example diethanolammonium, potassium, lithium, calcium or aluminum, or those with metals which give better solubility or enable easier processing. The functional derivatives also include the hydroxamic acid derivatives which are obtained by condensation of an alkyl ester of the anilinonicotinic acids described above with hydroxylamine hydrochloride in the presence of sodium methoxide.
The anti-inflammatory compounds obtainable according to the invention can be used parenterally, enterally or topically in the form of customary pharmaceutical preparations such as tablets, capsules, elixirs, solutions, suspensions, suppositories, ointments and the like. The diethanolamine salts of the compounds according to the invention, in particular the diethanolamine salt of 2- (2-methyl-3-chloroanilino) nicotinic acid, have particularly favorable properties for processing in pharmaceutical preparations.