CH488694A - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Ester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren EsterInfo
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- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description
Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Ester Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern, und ihre Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Substituierte Phenylessigsäuren und deren Ester entsprechend der Formel I EMI1.1 in welcher R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Ha logenatom und R5 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie Salze der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen sind bisher nicht beschrieben worden. Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische, antipyretische und antiphlogistische Wirksamkeit mit sehr günstigem therapeutischem Index. Diese Eigenschaften charakterisieren sie als Wirkstoffe zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und zur Behandlung von rheumatischen und andern entzündlichen Krankheitsprozessen. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen. In den Verbindungen der Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R1 als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe, als niedere Alkenylgruppe z.B. die Allyl-, 2-Methylallyloder Crotylgruppe, und als niedere Alkinylgruppe z.B. die 2-Propinyl-, 2-Butinyl- oder 3-Butinylgruppe, und R3 als niedere Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Äthyl-, n Propyl- oder Isopropylgruppe als niedere Alkoxygruppe z.B. die Methoxy-, Äthoxy-und Propoxy-oder Isopropoxygruppe und als Halogenatom z.B. das Fluor-, Chloroder Bromatom. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und der Salze der unter diese Formel fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen setzt man eine Mischung oder ein Salz aus einer Verbindung der For mel II, EMI1.2 in welcher R1, Re und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und einer Säure der Formel III, EMI1.3 insbesondere Schleimsäure oder Zuckersäure, bis zur Abspaltung der im wesentlichen vierfach molaren Menge Wasser und der doppeltmolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und gewünschtenfalls eine erhaltene, unter die Formel I fallende, freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt. Die er findungsgemäs se Reaktion erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1000 und 3000 in An- oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel von mittlerem oder höherem Siedepunkt oder -bereich, wie z.B. Xylolen, Xylolgemischen oder Diäthylenglykoldimethyläther. Gegebenenfalls wird die Reaktion für den ganzen Ansatz oder einen Teil desselben in zwei Stufen durchgeführt, indem man nach dem Erhitzen eine entsprechende p-(2-Carboxyl-1-pyrry1)-Verbindung als Haupt- oder Nebenprodukt isoliert und anschliessend durch weiteres Erhitzen decarboxyliert. Schleimsaure oder zuckersaure Salze von Verbindungen der Formel II können auch durch trockene Destillation bzw. Sublimation in entsprechende Verbindungen der Formel I übergeführt werden, wobei man den Druck gegebenenfalls derart vermindert, dass sich eine günstige Reaktionstemperatur ergibt. Verschiedene Verbindungen der Formel II, wie die (p-Aminophenyl)-essigsäure und die p-Amino-hydratropsäure sowie einige niedere Alkylester beider Säuren, die 2-(p-Amino-phenyl)-buttersäure und die 2-(p-Aminophenyl)-valeriansäure, sind bekannt. Weitere Verbindungen der Formel II sind analog den bekannten Verbindungen oder nach andern an sich bekannten Verfahren herstellbar. Verbindungen der Formel I, in welchen R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ist, werden bei den erfindungsgemässen Verfahren als Razemate der optisch aktiven (+)- und (- )-Formen erhalten, sofern nicht bei hiezu geeigneten Verfahren optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Razemate lassen sich in an sich bekannter Weise in die optisch aktiven Enantiomeren aufspalten. Beispielsweise werden die unter die Formel I fallenden, razemischen freien Carbonsäure mit optisch aktiven organischen Basen, wie z.B. (+)und (-)-a-Phenyl-äthylamino [(+)- und (- )-Methyl- -benzylaminj, Cinchonidin, Cinchonin oder Brucin, in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser zu Paaren von diastereomeren Salzen umgesetzt, von denen das schwerlösliche, gegebenenfalls nach Einengen und/oder Abkühlen, abgetrennt wird. Als organische Lösungsmittel werden solche gewählt, in denen zwischen den beiden enantiomeren Salzen möglichst grosse Löslichkeitsunterschiede bestehen, so dass eine möglichst weitgehende Trennung erreicht und gegebenenfalls auch die Menge der eingesetzten, optisch aktiven Base bis auf ein halbes Moläquivalent gesenkt werden kann. Beispielsweise wird die Salzbildung in einem niederen Alkanol, wie Äthanol oder Isopropanol, in Aceton oder Dioxan oder in Gemischen dieser oder weiterer Lösungsmittel durchgeführt. Die optisch aktiven Formen können in ihren pharmakologischen Eigenschaften erhebliche Unterschiede zeigen. Beispielsweise zeigt die (+)-2-Cp-(l-Pyrryl) -phenyll- -buttersäure stärkere analgetische und antiphlogistische Wirkungen als die (-)-2-Cp-(l-Pyrryl)-phenyll-butter- säure. Als gewünschtenfalls herstellbare Salze von unter die Formel I fallenden Carbonsäuren seien z.B. die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Äthylamin, Triäthylamin, 2-Amino-äthanol, 2,2'-Imino-diäthanol. 2-Dimethylamino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol, Äthylendiamin, Benzylamin, Procain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, l-Äthyl-piperidin oder 2-Piperidinoäthanol oder mit basischen Ionenaustauschern genannt. Die neuen Verbindungen der Formel I sowie die Salze der unter diese Formel fallenden freien Säuren werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50 und 3000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tobletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff vorzugsweise 10-500 mg einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes einer unter diese Formel fallenden freien Säure mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Base. Von Verbindungen der Formel L in denen R1 von Wasserstoff verschieden ist, und von entsprechenden Salzen kann sowohl das Razemat als auch ein optisch aktives Anantiomer als Wirkstoff verwendet werden. Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I näher. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel 3,20 g (0,02 Mol) 2-(3-Chlor-aminophenyl)-propionsäure und 2,10 g (0,01 Mol) Schleimsäure werden durch Kochen in 50 ml Wasser gelöst. Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter Hochvakuum (0,4 Torr) bei 170-2300 sublimiert. Das hellgelbe Sublimat wird aus Benzol kristallisiert, wobei man 2-[3-Chlor-4-(l -pyrryl)-phenylj-propionsäure vom Smp. 75-770 erhält. Nach Umkristallisation aus Äther liegt der Smp. bei 78-790. In analoger Weise wird aus (3-Methyl-4-aminophenyl)-essigsäure die [3-Methyl-4-(1-pyrryl)-phenyll-essig- säure als Öl vom Kp. 1900/0,02 Torr, n22D 1,5785 hergestellt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsäuren und deren Estern entsprechend der For mell EMI2.1 in welcher Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder ein Ha logenatom und R5 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, sowie von Salzen der unter die Formel I fallenden Carbonsäuren mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung oder ein Salz aus einer Verbindung der Formel II EMI2.2 in welcher R1, R2 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, und einer Säure der Formel III,EMI2.3 bis zur Abspaltung der im wesentlichen vierfach molaren Menge Wasser und der doppeltmolaren Menge Kohlendioxid erhitzt und gewünschtenfalls eine erhaltene, unter die Formel I fallende, freie Carbonsäure in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1892269A CH488694A (de) | 1966-10-31 | 1967-08-07 | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Ester |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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CH1576866A CH500973A (de) | 1966-10-31 | 1966-10-31 | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylessigsäuren |
CH71367A CH480333A (de) | 1966-10-31 | 1967-01-18 | Verfahren zur Herstellung neuer Derivate von Phenylessigsäuren |
CH1892269A CH488694A (de) | 1966-10-31 | 1967-08-07 | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Ester |
CH1117867 | 1967-08-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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CH488694A true CH488694A (de) | 1970-04-15 |
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ID=27427970
Family Applications (1)
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CH1892269A CH488694A (de) | 1966-10-31 | 1967-08-07 | Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Phenylessigsäuren und deren Ester |
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Country | Link |
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CH (1) | CH488694A (de) |
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1967
- 1967-08-07 CH CH1892269A patent/CH488694A/de not_active IP Right Cessation
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Legal Events
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PL | Patent ceased |