CH484131A - Procédé de préparation de dérivés de la pyridine - Google Patents
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Description
Procédé de préparation de dérivés de la pyridine La présente invention a pour objet un procédé nou veau et économique pour la préparation de dérivés de la pyridine qui constituent d'excellents intermédiaires pour la synthèse de la vitamine B6. Ces dérivés de la pyridine sont représentés par la formule
EMI0001.0001
dans laquelle X et Y représentent COOR, CH2OR, CN, CHO, COG, CH2G, CH2NHR, où R représente un groupe alcoyle ou un groupe allyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et G est un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe hydroxyle, ou X et Y for ment ensemble un groupe -CO-O-CO- , -CH2-O-CH2- ou -CH2-O-R'-O-CH2- , R' étant un groupe alcoylène inférieur et Z est de l'hy drogène ou un groupe carboalcoxy de 2 à 5 atomes de carbone.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un oxazole de formule
EMI0001.0002
dans laquelle Rl est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R., est de l'hydrogène lorsque Z est de l'hydrogène ou est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone lorsque Z est un groupe carbalcoxy, avec un composé diénophile de formule XCH = CHY dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus.
Comme composé diénophile, on utilise de préférence un ester de dialcoyle inférieur de l'acide maléique, l'anhy dride de l'acide maléique, le fumaronitrile, le gamma- acétoxycrotonitrile, l'ester de dialcoyle inférieur de l'acide fumarique, le 2-butène-1,4-diol et son acétal cyclique avec un aldéhyde alcoylique inférieur tel que la 4,7- dihydro-1,3-dioxépine et la 2-isopropyl-4,7-dihydro-1,3- dioxépine, le 2,5-dihydrofuranne, le 1,4-diacétoxybu- tène(2) et le gamma-acétoxycrotonaldéhyde.
La quantité de composé diénophile est habituellement de 1 à 10 moles par mole de dérivé d'oxazole.
La réaction est effectuée en présence ou absence d'un solvant avec ou sans chauffage. Bien que l'on puisse utiliser un hydrocarbure aromatique tel que le benzène et le toluène et un alcanol inférieur tel que le méthanol, l'éthanol et le propanol, comme solvant, on obtient de manière générale de bons résultats lorsque la réaction est effectuée sans solvant. La température réactionnelle peut être choisie entre la température ambiante et 200 C selon le type de diénophile utilisé et la durée requise pour terminer la réaction est habituellement comprise entre 1 et 10 heures.
En ce qui concerne la séparation du produit final du mélange réactionnel, il est commode de le séparer sous forme de sel d'addition d'acide minéral. On distille par exemple les matières n'ayant pas réagi (et le solvant) sous pression réduite et on ajoute au résidu un alcanol inférieur contenant de l'acide chlorhydrique. Par addi- tion en outre d'un non-solvant tel que l'éther, au mé lange, on fait cristalliser le produit sous forme de chlor- hydrate.
Dans le cas où R2 et Z sont tous deux de l'hydro gène, le groupe carboxyle de l'oxazole de départ est habituellement transformé en hydrogène par décarboxy lation par la réaction et par le traitement à l'acide dans le procédé de séparation, cependant la décarboxylation peut être complétée par chauffage du mélange traité à l'acide lors du procédé de séparation, lorsque la décar boxylation par la réaction est insuffisante.
Les cristaux bruts du sel d'addition d'acide minéral du produit final peuvent être purifiés par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique ou de benzène.
Les 4-méthyl-5-alcoxy-2-oxazolecarboxylates d'al coyle qui sont utilisés comme matière de départ dans le présent procédé sont des composés nouveaux qui peu vent être préparés par le procédé décrit dans le brevet suisse N9 474532. Les acides 4-méthyl-5-alcoxy-2-oxa- zolecarboxyliques, également utilisés comme matière de départ, peuvent être obtenus par hydrolyse des esters correspondants comme décrit dans le brevet suisse N9 480351. <I>Exemple I</I> On a maintenu à l00 C pendant 6 h un mélange de 1,7 g d'acide 4-méthyl-5-éthoxy-2-oxazolecarboxylique et clé 5,2 g d'ester diéthylique de l'acide maléique.
Par addition d'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique et en outre d'éther au mélange réactionnel, on a formé des cristaux de chlorhydrate de 2-méthyl-3-hydroxy-4,5- dicarbéthoxypyridine. Quantité 2,5g (rendement 86,2%). P. f. 144-1459 C.
EMI0002.0008
Analyse <SEP> élémentaire: <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 49,63 <SEP> 5,34 <SEP> 4,88
<tb> Cale. <SEP> pour <SEP> C1215NO5. <SEP> HCl <SEP> : <SEP> 49,74 <SEP> 5,57 <SEP> 4,84 <I>Exemple 2</I> On a répété le procédé de l'exemple 1 à l'unique exception près que l'on a utilisé une température de 140i, C et une durée de 4 h. La quantité de chlorhydrate de 2-méthyl-3-hydroxy-4,5-dicarbéthoxypyridine était de 2,0 g (rendement 69 0/0).
Exemple <I>3</I> On a maintenu à 1809 C pendant 2 h dans un auto clave un mélange de 1.7g d'acide 4-méthyl-5-éthoxy-2- oxazolecarboxylique, de 14 g de 2,5-dihydrofuranne et de 0.1 g d'acide trichloracétique. On a extrait le mé lange réactionnel avec de l'éthanol et on a concentré à siccité sous pression réduite. On a dissous le résidu dans l'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique et on a traité avec du charbon actif. Les cristaux formés par addition d'éther et par repos ont été séparés par filtra tion. Quantité 1,3 g. P. f. 238-2399 C.
EMI0002.0012
Analyse <SEP> élémentaire: <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 51,05 <SEP> 5,37 <SEP> 7,43
<tb> Cale. <SEP> pour <SEP> C8H9NO2. <SEP> HC1 <SEP> : <SEP> 51,21 <SEP> 5,37 <SEP> 7,47 A partir des résultats de l'analyse élémentaire et du spectre d'absorption infrarouge, on a identifié les cris taux comme étant du chlorhydrate de 2-méthyl-3- hydroxy-4,5-époxyméthylpyridine. <I>Exemple 4</I> On a chauffé au reflux pendant 5 h un mélange de 1,7 g d'acide 4-méthyl-5-éthoxy-2-oxazolecarboxylique, de 0,78 g de fumaronitrile et de 20 ml de méthanol. Après la réaction, on a refroidi le mélange réactionnel et on a ajouté 4 ml d'acide chlorhydrique concentré.
On a alors distillé le solvant et on a séché le résidu avec du benzène. On a fait recristalliser les cristaux bruts formés dans un mélange de solvants constitués par du méthanol et du benzène avec obtention de cristaux jaunes. Quantité 0,9 g. P. f. 187-1889 C.
EMI0002.0015
Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 60,54 <SEP> 3,08 <SEP> 26,49
<tb> Cale. <SEP> pour <SEP> C8H5N30 <SEP> :
<SEP> 60,37 <SEP> 3,17 <SEP> 26,41 A partir des résultats de l'analyse élémentaire et du spectre d'absorption infrarouge, on a identifié les cris taux comme étant de la 2-méthyl-3-hydroxy-4,5-dicyano- pyridine. <I>Exemple S</I> Dans 28,7 ml d'une solution éthanolique d'hydroxyde de sodium 0,87 N, on a dissous 5,0 g d'ester éthylique de l'acide 4-méthyl-5-éthoxy-2-oxazolecarboxylique, et on a chauffé au reflux pendant 30 minutes de manière à hydrolyser le composé afin de former le sel de sodium de l'acide 4 - méthyl - 5 - éthoxy - 2 - oxazolecarboxylique. Après refroidissement du mélange réactionnel, on a ajouté<B>12,9</B> g d'ester éthylique de l'acide maléique et on a concentré sous pression réduite tout en refroidissant.
On a alors maintenu le mélange concentré à 1201, C pen dant 4 h et on l'a dissous dans l'eau, puis on a extrait à l'éther. Par introduction de gaz chlorhydrique dans la partie séchée extraite à l'éther, on a formé des cristaux. Quantité 0,4 g.
A partir des résultats de l'analyse élémentaire et du spectre d'absorption infrarouge, on a identifié les cris taux comme étant du chlorhydrate de 2-méthyl-3- hydroxy-4,5-dicarbéthoxypyridine. <I>Exemple 6</I> On a maintenu à 1009 C pendant 5 h un mélange de 1,57 g d'acide 4-méthyl-5-méthoxy-2-oxazolecarboxylique et de 5,2 g d'ester éthylique de l'acide maléique. On a ajouté au mélange réactionnel de l'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique ainsi que de l'éther éthylique, et on a laissé reposer ce mélange. On a séparé les cristaux formés par filtration. Quantité 2,4 g.
Les cristaux ont été identifiés comme étant du chlor- hydrate de 2-méthyl-3-hydroxy-4,5-dicarbéthoxypyridine. <I>Exemple 7</I> On a maintenu à 1209 C pendant 4 h un mélange de 2,0 g d'acide 4-méthyl-5-butoxy-2-oxazolecarboxylique et de 5,2 g d'ester éthylique de l'acide maléique. Après addition d'éthanol contenant de l'acide chlorhydrique et addition d'éther éthylique, on a laissé reposer le mélange. On a séparé les cristaux formés par filtration. Quantité 2,0 g. Les cristaux ont été identifiés comme étant du chlorhydrate de 2-méthyl-3-hydroxy-4,5-dicarbéthoxy- pyridine.
<I>Exemple</I> S On a maintenu à 1909 C pendant 3 h un mélange de 20,3 g de 4,7-dihydro-1,3-dioxépine et de 1,7 g d'acide 5-éîhoxy-4-méthyl-2-oxazolecarboxylique. Après distilla- tion des composés n'ayant pas réagi, on a ajouté 120 ml d'acide chlorhydrique 2 N au mélange réactionnel rési duel et on a chauffé au reflux le mélange pendant 2 h. Après distillation du solvant, on a obtenu 1,0 g de cris taux par addition d'éthanol et d'acétone au résidu. P. f. 202-204 C. Les cristaux ont été identifiés comme étant du chlorhydrate de pyridoxine en se basant sur les résultats du spectre infrarouge et de l'analyse élémen taire.
EMI0003.0001
Analyse <SEP> élémentaire: <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Trouvé: <SEP> 46,89 <SEP> 6,15 <SEP> 6,76
<tb> Calc. <SEP> pour <SEP> C8H11N03.HC1 <SEP> : <SEP> 46,72 <SEP> 5,88 <SEP> 6,81 <I>Exemple 9</I> On a chauffé au reflux pendant 6 h un mélange de 1,7 g d'acide 4-méthyl-5-éthoxy-2-oxazolecarboxylique et de 28,4 g de 2-isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxépine. On a récupéré les composés non transformés par concentration du mélange réactionnel sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 40 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N et on a chauffé au reflux pendant 1 h 1/z. On a alors traité le mélange avec du charbon actif et on a concentré. Par addition d'acétone au mélange concentré, on a obtenu 1,0 g de chlorhydrate de pyridoxine.
P. f. 202-205 C. <I>Exemple 10</I> On a chauffé au reflux pendant 7 h sur un bain d'huile de 180-185e C un mélange de 20 g (0,1 mole) d'ester éthylique de l'acide 5-éthoxy-4-méthyl-2-oxazole- carboxylique et de 42,6 g (0,3 mole) de 2-isopropyl-4,7- dihydro-1,3-dioxépine. On a soumis à une distillation fractionnée le mélange réactionnel sous pression réduite avec récupération de 29,4 g (rendement de récupération 69 #>/o) du dérivé de dioxépine sous forme d'une fraction bouillant à 65-72e C/17 mm Hg et avec récupération de 6,8 g (rendement de récupération 34 %)
du dérivé d'oxa- zole sous forme d'une fraction bouillant à 100-120 C/ 3 mm Hg. Au résidu, on a ajouté 150 ml d'acide chlor hydrique normal et on a chauffé pendant 2 h sur un bain d'eau bouillante. Après filtration des matières non dissoutes, on a concentré le filtrat et on a ajouté de l'éthanol de manière à faire cristalliser le chlorhydrate clé 4-méthyl-5-hydroxy-6-hydroxyméthyl-2-oxodihydro- furo[3,4-b]pyridine (ce composé est désigné ci-dessous comme pyridine-lactone). Quantité obtenue 10,2g. Le rendement basé sur le dérivé d'oxazole ayant réagi est de 66,2%. P. f. 186-186,5 C.
On a laissé séjourner les cristaux sous pression ré duite dans un dessiccateur contenant de l'hydroxyde de sodium solide, l'acide chlorhydrique étant ainsi éliminé des cristaux avec obtention de pyridine-lactone. On a fait recristalliser la pyridine-lactone dans l'eau.
EMI0003.0017
1. <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> : <SEP> 188-190 <SEP> C.
<tb> 2. <SEP> Spectre <SEP> d'absorption <SEP> ultraviolet <SEP> (mu)
<tb> HCl <SEP> 0,1 <SEP> N
<tb> 297,5
<tb> NaOH <SEP> 0,1 <SEP> N
<tb> 272, <SEP> 303,5
<tb> 3. <SEP> Analyse <SEP> élémentaire: <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 55,40 <SEP> 4,78 <SEP> 7,04
<tb> Cale. <SEP> pour <SEP> C9H90N <SEP> : <SEP> 55,38 <SEP> 4,65 <SEP> 7,18 On a dissous 0,59 g de cristaux (0,003 mole) de pyri- dine-lactone dans 15 ml d'une solution aqueuse d'hy droxyde de sodium 1,0 N et on a maintenu le mélange pendant 3 h sur un bain d'eau bouillante.
Par addition graduelle de 15 ml d'acide chlorhydrique normal au mé lange, la 3-carboxy-5-méthyl-6-hydroxydihydrofuro[3,4- c]pyridine (ce composé est désigné ci-dessous par car- boxypyridine-furanne) a cristallisé. Quantité obtenue 0,53 g.
1. Solubilité: faiblement soluble dans l'eau et l'éthanol. 2. Point de fusion<B>:</B> indistinct (coloré à environ 2700 C). 3. Spectre d'absorption ultraviolet (mu) HCl 0,1 N 273,5, 299,5 NaOH 0,1 N @max 295 On a dissous les cristaux dans 25 ml d'éthanol saturé au moyen d'acide chlorhydrique et on a chauffé au reflux pendant 3 h. Après concentration du mélange réactionnel, on a ajouté 25 ml d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique et on a chauffé pour produire l'estérifi cation. On a concentré le mélange réactionnel avec obtention de chlorhydrate de 3-carbéthoxy-5-méthyl-6- hydroxy-dihydrofuro[3,4-c]pyridine (ce composé est dési gné ci-dessous par carbéthoxypyridine-furanne).
On a dissous le chlorhydrate dans l'eau et on a réglé la solu tion à pH 7 au moyen d'une solution aqueuse de bicar bonate de sodium afin de faire cristalliser le carbétoxy- pyridine-furanne. Quantité obtenue 0,45 g. Le rendement par rapport à la pyridine-lactone était de 67,2 %. On a fait recristalliser les cristaux dans l'éthanol chaud et on a obtenu des cristaux purs sous forme d'aiguilles. l . Point de fusion : 234-236 C (décomposition).
EMI0003.0030
2. <SEP> Analyse <SEP> élémentaire <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Trouvé: <SEP> 59,14 <SEP> 5,92 <SEP> 6,30
<tb> Cale. <SEP> pour <SEP> C11H1304N <SEP> : <SEP> 59,18 <SEP> 5,87 <SEP> 6,28 Dans 10 ml d'une solution aqueuse normale d'hy droxyde de sodium, on a dissous 0,45 g (0,002 mole) de carbéthoxypyridine-furanne ainsi obtenu et on a chauffé au reflux pendant 4 h sur un bain-marie bouillant. Par addition de 10 ml d'acide chlorhydrique normal au mé lange réactionnel, on a obtenu 0,35 g de carboxypyridine- furanne. Le rendement par rapport au carbéthoxypyri- dine-furanne était de 90 %.
Exemple 1l On a chauffé au reflux pendant 6 h sur un bain d'huile de 1800 C un mélange de 22,2 g (pureté de 90 %, 0,1 mole) d'ester éthylique de l'acide 5-éthoxy-4-méthyl- 2-oxazolecarboxylique et de 42,6 g (0,3 mole) de 2-isopro- pyl-4,7-dihydro-1,3-dioxépine. A mesure que la réaction se développait, on a éliminé l'éthanol formé tout en maintenant la température réactionnelle à 170-175 C. Après terminaison de la réaction, on a récupéré 26,2 g de dérivé de dioxépine non transformé à partir du mé lange réactionnel.
Par addition de 70 ml d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique au résidu, le chlorhydrate de 5-carbéthoxy-7-méthyl-8-hydroxypyrido[3,4-e]-2-isopro- pyldihydro[1,3]dioxépine a cristallisé. On a séparé les cristaux par filtration et on les a lavés à l'éthanol. Quan tité obtenue 7,0 g. P. f. 162-1640 C (décomposition). Exemple 12 On a maintenu à 180-1900 C pendant 8 h un mélange de 10g (0,05 mole) d'ester éthylique de l'acide 5-éthoxy- 4-méthyl-2-oxazolecarboxylique et de 10,5 g (0,15 mole) de 2,5-dihydrofuranne. Au mélange réactionnel, on a ajouté 100 ml d'éthanol et on a concentré de manière à obtenir 4,3 g de cristaux de carbéthoxypyridine-furanne.
On a dissous les cristaux dans l'éthanol chaud et on a traité au charbon actif, puis on a refroidi avec obtention de cristaux purs sous forme d'aiguilles.
EMI0004.0002
EMI0004.0003
5. <SEP> Analyse <SEP> élémentaire: <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> (%)
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 59,17 <SEP> 6,07 <SEP> 6,14
<tb> Calc. <SEP> pour <SEP> C11H13O4N <SEP> : <SEP> 59,18 <SEP> 5,87 <SEP> 6,28 <I>Exemple 13</I> On a maintenu à 1701, C pendant 6 h dans un auto clave un mélange de 1,7 g (0,01 mole) d'ester méthylique de l'acide 5-méthoxy-4-méthyl-2-oxazolecarboxylique et de 3,5 g (0,05 mole) de 2,5-dihydrofuranne.
Au mélange réactionnel, on a ajouté du méthanol et on a concentré avec obtention de 0,6g de cristaux de 3-carbométhoxy- 5-méthyl-6-hydroxydihydrofuro[3,4-c]pyridine. On a pu rifié les cristaux en les dissolvant dans de l'éthanol chaud et en traitant avec du charbon actif.
EMI0004.0009
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation d'un dérivé de la pyridine de formule EMI0004.0010 dans la@uelle X et Y représentent COOR, CH2OR, CN, CHO, COG, CH2G, CH2NHR, où R représente un groupe alcoyle ou un groupe allyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et G est un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe hydroxyle, ou X et Y for ment ensemble un groupe -CO-O-CO- , - CHI - O - CH2 - ou -CH2-O-R'-O-CH2- , R' étant un groupe alcoylène inférieur et Z est de l'hy drogène ou un groupe carboalcoxy de 2 à 5 atomes de carbone,caractérisé en ce que l'on fait réagir un oxazole de formule EMI0004.0011 dans laquelle RI est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et R. est de l'hydrogène lorsque Z est de l'hydrogène ou est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone lorsque Z est un groupe carbalcoxy, avec un composé diénophile de formule XCH = CHY dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le composé diénophile est l'ester diéthylique de l'acide maléique, le 2,5-dihydrofuranne, l'anhydride de l'acide maléique, le fumaronitrile, le gamma-acétoxycro- tonitrile, le gamma-acétoxycrotonaldéhyde, le 2-butène- 1,4-diol, le 1,4-diacétoxybutène(2), la 4,7-dihydro-1,3- dioxépine ou la 2-isopropyl-4,7-dihydro-1,3-dioxépine. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la quantité de composé diénophile est de 1 à 10 moles par mole d'ox azole. 3.Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la température de réaction est comprise entre la température ordinaire et 2000 C. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que l'on sépare le produit sous forme de chlorhydrate en mettant en contact le produit avec de l'acide chlorhy drique anhydre après la réaction.
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| JP5201466 | 1966-08-08 | ||
| JP5201366 | 1966-08-08 | ||
| JP6504166 | 1966-10-03 | ||
| JP189367 | 1967-01-10 | ||
| CH1116167A CH474532A (fr) | 1966-08-08 | 1967-08-08 | Procédé de préparation de dérivés d'oxazole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH484131A true CH484131A (fr) | 1970-01-15 |
Family
ID=27509419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH654669A CH484131A (fr) | 1966-08-08 | 1967-08-08 | Procédé de préparation de dérivés de la pyridine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH484131A (fr) |
-
1967
- 1967-08-08 CH CH654669A patent/CH484131A/fr not_active IP Right Cessation
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|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |