CH365073A

CH365073A - Procédé de préparation du benzilate de 3-hydroxy-pyrrolidines

Info

Publication number: CH365073A
Application number: CH373362A
Authority: CH
Inventors: Edward Bowman Ralph; Frederick Cavalla John; Davoll John
Original assignee: Parke Davis & Co
Priority date: 1956-02-22
Filing date: 1957-02-14
Publication date: 1962-10-31
Also published as: CH365074A; CH365071A; CH363653A; GB821436A; DE1161273B; CH365072A

Description


  Procédé de préparation du     benzilate    de     3-hydroxy-pyrrolidines       La présente invention a pour objet un procédé  de préparation du     benzilate    de     3-hydroxy-pyrrolidines     de formule  
EMI0001.0005     
    dans laquelle RI est un groupe d'hydrocarbure alipha  tique de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés  obtenus par le     procédé    selon l'invention possèdent  une nette activité du type de celle de la caféine et  peuvent donc être utilisés comme     analeptiques    ou  comme     stimulants.     



  Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce  que l'on fait réagir un ester     alcoylique    de l'acide       benzilique    avec une     3-hydroxy-pyrrolidine    de for  mule  
EMI0001.0012     
    de préférence à chaud, en conditions anhydres, en  présence d'un catalyseur alcalin tel que le sodium  et d'un solvant qui forme un azéotrope avec l'alcool  formé par la réaction. Parmi les     solvants    appropriés,  on peut citer le benzène, le toluène, le chloroforme,  le     pentane,        l'hexane    et l'heptane. Pour les résultats  optimum, on maintient le mélange réactionnel à la  température de reflux pendant la réaction.

      <I>Exemple 1</I>  a) On soumet à une distillation     azéotropique    un  mélange de 23 g de     1-éthyl-3-hydroxy-pyrrolidine,     51,2 g de     benzilate    d'éthyle et de 150 ml de     benzène,     pour     éliminer    les traces d'eau,     puis    on ajoute 250 mg  de sodium     métallique    à la solution résiduelle. On  chauffe le mélange à reflux pendant huit heures, tout  en     chassant    lentement l'azéotrope benzène-alcool  formé. On refroidit le mélange résultant de la réac  tion, on le traite avec 1 ml d'acide acétique et on le  lave à l'eau.

   On chasse le     benzène    par distillation et  on distille le résidu sous vide pour obtenir le     benzilate     de     1-éthyl-3-hydroxy-pyrrolidine    désiré, à l'état  d'huile visqueuse ; rendement<B>:</B> 44 g, soit 68 % ;  P. E.     164-1701)    C sous 0,2     mm.     



  b) On peut préparer selon la méthode a) ci-des  sus le     benzilate    de     1-isopropyl-3-hydroxy-pyrroli-          dine,    P. E. 164-168 C (0,2 mm) ; le     benzilate    de       1-n-propyl-3-hydroxy-pyrrolidine,    P. E.     175-176o    C  (0,3 mm) ; le     benzilate    de     1-allyl-3-hydroxy-pyrroli-          dine,    P. E.     179-180o    C (0,3 mm) ; le     benzilate    de       1-n-butyl-3-hydroxy-pyrrolidine,    P.

   E. 184-1860 C  (0,3 mm) ; le     benzilate    de     1-isobutyl-3-hydroxy-pyr-          rolidine,    P. E. 159-1650 C (0,1 mm) ; le     benzilate    de       1-sec.butyl-3-hydroxy-pyrrolidine,    P. E.     162-165o    C  (0,1 mm) ; et le     benzilate    de     1-tert.butyl-3-hydroxy-          pyrrolidine,    P. E. 158-168 C (0,1 mm), en partant  du     benzilate    d'éthyle qu'on fait réagir avec la     1-iso-          propyl-3-hydroxy-pyrrolidine    (P.

   E.     98-C    sous  13 mm) ; la     1-n-propyl-3-hydroxy-pyrrolidine    (P. E.  1080 C sous 20 mm) ; la     1-allyl-3-hydroxy-pyrroli-          dine    (P. E. 1140 C sous 25 mm) ; la     1-n-butyl-3-          hydroxy-pyrrolidine    (P. E. 1300 C sous 32     mm)    ; la       1-isobutyl-3-hydroxy-pyrrolidine    (P. E. 87-94 C sous      14 mm) ; la     1-sec.butyl-3-hydroxy-pyrroline    (P. E.  <B>117-1200C</B> sous 24 mm) ; et la     1-tert.butyl-3-          hydroxy-pyrrolidine        (P.    E. 98-100 C sous 14 mm),  respectivement.  



  <I>Exemple 2</I>  On soumet à une     distillation        azéotropique    un  mélange de 20g de     1-méthyl-3-hydroxy-pyrrolidine,     51 g de     benzilate    d'éthyle et 150 ml de benzène, pour  en     chasser    les traces d'eau,     puis    on ajoute 250 mg de  sodium     métallique    à la solution résiduelle. On chauffe  le     mélange    à reflux pendant huit heures tout en  chassant lentement l'azéotrope benzène-alcool     formé.     On fait refroidir le mélange des     produits    de réaction,  on traite avec 1 ml d'acide acétique et on lave à  l'eau.

   On chasse le benzène sous vide et on obtient le       benzilate    de     1-méthyl-3-hydroxy-pyrrohdine    désiré  sous forme d'une huile visqueuse. Rendement: 30 g,  P. E.     180-206()    C sous 1,5-3,5     mm.     



  Les     3-hydroxy-pyrrolidines    substituées en 1 par  des restes     aliphatiques    inférieurs,     utilisées    comme  matières de départ     dans    le procédé selon     l'invention,     peuvent être préparées par les méthodes     suivantes     1) On peut préparer la     1-m6thyl-3-hydroxy-pyrroli-          dine    par la méthode décrite dans Ber,<I>61 B,</I>  263-268 (1928).  



  2) On peut préparer la     n-butyl-3-hydroxy-pyrrolidine     par la méthode décrite dans J. Am.     Chem.    Soc.,  74, 2871-5 (<B>1</B>952).  



  3) Les autres composés dérivés de     l'hydroxy-pyrro-          lidine    sont nouveaux et on peut les préparer par  la méthode décrite ci-dessous, appliquée à la       1-éthyl-3-hydroxy-pyrrolidine     On a mélangé 429 g de     1,4-dichloro-3-butanol     avec de     l'éthylamine    anhydre à 300 C, on a     chauffé     le mélange dans un autoclave à 105-1100 C pendant  cinq heures, on a refroidi et on a dissous le produit       recueilli    dans 200 ml d'eau.

   On a alors ajouté une  solution de 395 g de potasse caustique     dans    395 ml  d'eau, on a refroidi le mélange, filtré et on a lavé  séparément le solide au benzène.     Le    filtrat aqueux  a alors été traité avec de la potasse caustique solide  jusqu'à ce qu'une couche huileuse se sépare. On a  séparé     cette    dernière et on a traité avec une nouvelle  quantité de potasse jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus  d'eau. Les couches aqueuses combinées ont été alors  extraites avec les     liqueurs    benzéniques de lavage du  chlorure de potassium ci-dessus, que l'on a alors  ajouté à l'huile.

   On a finalement fractionné sous vide    ce dernier produit et obtenu la     1-éthyl-3-hydroxy-          pyrrolidine    sous forme d'huile dorée, P. E. 94-100 C  (20 mm),     nD    =1,4662. Rendement<B>:</B> 255 g (74<B>%).</B>  



  On peut préparer les composés suivants par la  méthode générale décrite ci-dessus       1-allyl-3-pyrrolidinol,    P. E.     114o    (25 mm),       nD    = 1,4789.  



       1-n-propyl-3-pyrrolidinol,    P. E. 108  (20 mm),       nD    =1,4639.  



       1-isopropyl-3-pyrrolidinol,    P. E.     98o    (13 mm),       nD    =<B>1,4665.</B>  



       1-isobutyl-3-pyrrolidinol,    P. E. 87-94 (14 mm),       nD    =1,458.  



       1-sec.butyl-3-pyrrolidinol,    P. E. 117-120 (14 mm),       nD    =1,4695.  



       1-t.butyl-3-pyrrolidinol,    P. E. 98-100 (14 mm),       nD    =1,4709.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation du benzilate de 3-hydroxy- pyrrolidines substituées en position 1 de formule EMI0002.0060 dans laquelle R1 représente un groupe d'hydrocar bure aliphatique de 1 à 4 atomes de carbone, carac térisé en ce que l'on fait réagir un ester alcoylique de l'acide benzilique avec une 3-hydroxy-pyrrolidine de formule EMI0002.0066 SOUS-REVENDICATION Procédé selon la revendication,

caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en conditions anhydres et en présence d'un catalyseur alcalin tel que le sodium.