Verfahren zur Herstellung neuer Amine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin A die Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppe darstellt sowie ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentral hemmende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegenüber psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mesca- lin, sowie durch eine Hemmung der spinalen Reflex übertragung gekennzeichnet ist sowie eine histaminoly- tische Wirkung und können daher als psychotrope, be ruhigende Medikamente in der Human- und Veterinär medizin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungs verwertung bewirken. Weiter können die neuen Ver bindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin A die angegebene Bedeutung hat, die Äthano- (1,2)-Bindung einführt. Die Einführung der Äthano-(1,2)-Bindung kann in üblicher Weise erfolgen.
Die Umsetzung mit Äthylen erfolgt nach der Me thode von Diels-Alder, wobei je nach der Reaktions fähigkeit der Anthracenverbindungen gegebenenfalls hö here Temperaturen und/oder Drücke und; oder die Ver wendung von Katalysatoren erforderlich sein können.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können je nach den Reak tionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen wer den insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren ver wendet, z.
B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phos phorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernstein säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure,
Hydroxymaleinsäure, Di- hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthra- nüsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino- salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoe- säure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxy- äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfon- säure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei kön nen Mono- oder Polysalze vorliegen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet wer den, welche diese Verbindungen zusammen mit pharma- zeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 15 g 2-Chlor-9-(diäthylamino- methyl)-anthracen in 300 cm3 Benzol leitet man im Autoklav Äthylen ein, bis ein Druck von 45 Atmosphä ren erreicht ist. Hierauf wird während 17 Stunden auf 170 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 2n Salz säure ausgeschüttelt. Den salzsauren Extrakt versetzt man mit 2n Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert hierauf die ausgeschiedene Base mit Äther.
Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lö sungsmittels verbleibt das 2-Chlor-9-(diäthylamino- methyl) - 9,10 - dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthracen der Formel
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dessen Hydrochlorid bei 231 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-9- (diäthylaminomethyl)-anthracen kann wie folgt herge stellt werden: 23g 2-Chlor-9-anthracenaldehyd werden unter Rüh ren eingetragen zu einer Suspension von 6 g Natrium- borhydrid in 250 ml Äthanol. Nach einer Stunde gibt man 500 ml Wasser zu und extrahiert den ausgefallenen Niederschlag mit Chloroform. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das 2-Chlor-9-(hydroxy- methyl)-anthracen, das nach Umkristallisation aus Ätha- nol bei 140-142 schmilzt.
15 g 2-Chlor-9-(hydroxymethyl)-anthracen werden mit 7 g Thionylchlorid in 50 ml Dioxan gekocht und anschliessend bei 12 mm Druck zur Trockne einge dampft. Es verbleibt das 2-Chlor-9-(chlormethyl)- anthracen, das bei 140-143 schmilzt. Dieses wird während 4 Stunden mit 15 g Diäthylamin in 200 ml Äthanol im Autoklav auf 90 erwärmt. Man dampft zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid und extrahiert mit Wasser.
Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das rohe 2-Chlor-9-(diäthyl- aminomethyl)-anthracen, das zur Diels-Alder-Reaktion weiterverwendet wird.
<I>Beispiel 2</I> In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben kann man aus 2 - Chlor-9-(dimethylaminomethyn- anthracen und Äthylen das 2-Chlor-9-(dimethylamino- methyl)-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthracen erhal ten, dessen Hydrochlorid bei 244-245 schmilzt.
Process for the preparation of new amines The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula
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wherein A represents the dimethylamino or diethylamino group and their salts.
The new compounds have valuable pharmacological properties. They show a central inhibitory effect, which is caused by an antagonism to psychomotor substances, such as. B. mescaline, and is characterized by an inhibition of the spinal reflex transmission as well as a histaminolytic effect and can therefore be used as psychotropic, sedative drugs in human and veterinary medicine. But they are also suitable as additives to animal feed, as they bring about better food utilization. The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
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wherein A has the meaning given, introduces the ethano- (1,2) bond. The introduction of the ethano (1,2) bond can be carried out in the usual way.
The reaction with ethylene takes place according to the Me method of Diels-Alder, depending on the ability of the anthracene compounds to react, if necessary higher temperatures and / or pressures and; or the use of catalysts may be required.
The starting materials are known or can be obtained by processes known per se.
The new compounds can be obtained in free form or in the form of their salts, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, eg. B. Acid addition salts by reaction with a basic agent. On the other hand, any free bases obtained can form salts with inorganic or organic acids. For the preparation of acid addition salts who use the particular therapeutically useful acids ver, z.
B. hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid , Tartaric acid, citric acid, ascorbic acid,
Hydroxymaleic acid, dihydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-amino-benzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, anthranic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid,
Hydroxyethanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid or sulphanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. Mono- or poly-salts can be present here.
The new compounds can be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations who use these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers that are used for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable.
The new compounds can also be used in animal medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above, or in the rearing and feeding of animals in the form of feed or additives for animal feed.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> To a solution of 15 g of 2-chloro-9- (diethylaminomethyl) anthracene in 300 cm3 of benzene, ethylene is passed in the autoclave until a pressure of 45 atmospheres is reached. This is followed by heating to 170 for 17 hours. After cooling, it is extracted with 2N hydrochloric acid. The hydrochloric acid extract is mixed with 2N sodium hydroxide solution until an alkaline reaction occurs, and the base which has separated out is then extracted with ether.
After drying and evaporation of the solvent, the 2-chloro-9- (diethylamino- methyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene of the formula remains
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its hydrochloride melts at 231.
The 2-chloro-9- (diethylaminomethyl) -anthracene used as starting material can be Herge as follows: 23 g of 2-chloro-9-anthracenaldehyde are added with stirring to a suspension of 6 g of sodium borohydride in 250 ml of ethanol. After one hour, 500 ml of water are added and the precipitate which has separated out is extracted with chloroform. After evaporation of the solvent, the 2-chloro-9- (hydroxymethyl) -anthracene remains, which melts at 140-142 after recrystallization from ethanol.
15 g of 2-chloro-9- (hydroxymethyl) -anthracene are boiled with 7 g of thionyl chloride in 50 ml of dioxane and then evaporated to dryness at 12 mm pressure. What remains is 2-chloro-9- (chloromethyl) anthracene, which melts at 140-143. This is heated to 90 in an autoclave with 15 g of diethylamine in 200 ml of ethanol for 4 hours. It is evaporated to dryness, the residue is dissolved in methylene chloride and extracted with water.
After evaporation of the solvent, the crude 2-chloro-9- (diethyl aminomethyl) anthracene remains, which is used for the Diels-Alder reaction.
<I> Example 2 </I> In a manner analogous to that described in Example 1, 2-chloro-9- (dimethylaminomethyl) -9,10-dihydro can be obtained from 2-chloro-9- (dimethylaminomethyn- anthracene and ethylene -9,10-ethano- (1,2) -anthracene received th, the hydrochloride of which melts at 244-245.