Verfahren zur Herstellung neuer Amine Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI0001.0002
worin A eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe be deutet, und die in mindestens einer der Stellungen 1-8 und 10 ein Halogenatom tragen, oder ihrer Salze.
Als Substituenten der sekundären oder tertiären Aminogruppe kommen vor allem niedere Kohlenwasser stoffreste in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, unterbrochen und / oder durch freie Hydroxy-, Amino- oder Mercaptogrup- pen oder Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, substituiert sein können.
Als niedere Kohlenwas serstoffreste sind vor allem zu nennen: niedere Alkyl- oder Alkenylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopro- pylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle ver bundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste,
unsubstituierte oder alkyl-substi- tuierte Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie Cyclo- pentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cy- clohexenylreste, unsubstituierte oder alkyl-substituierte Cycloalkyl- oder -alkenyi-alkylreste,
wie Cyclopentyl- oder Cyclohexenylmethyl-, -äthyl- oder -propylreste, Aralkyl- oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-, -vinyl- oder -propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste, oder Alkylen- oder Alkenylenreste, wie z.
B. Butyien-(1,4), Pentylen-(1,5), 1,5-Dimethylpen- tylen-(1,5), Hexylen-(1,6), Hexylen-(1,5). Durch Hetero- atome unterbrochene Reste dieser Art sind z.
B. Alkoxy- alkyl- oder Oxa-cycloalkylalkylreste, wie Methoxyäthyl, Athoxyäthyl, Propoxyäthyl, Butoxyäthyl, Methoxypro- pyl, Methoxyäthoxyäthyl, Tetrahydrofurylmethyl, Me- thylmercaptoäthyl, Oxa-, Aza- oder Thiaalkylen- oder -alkenylenreste, wie 3-Aza-,
Oxa- oder Thiapentylen- (1,5), 3-Aza-hexylen-(1,6), 1,5-Dimethyl-3-aza-penty- len-(1,5), 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5) oder 3-Hy- droxyäthyl-3-aza-pentylen-(1,5). Die Aminogruppe ist vor allem eine Mono- oder Di-niederalkyl-aminogruppe, wie die Methylamino-, Athylamino-, n-Butylamino-, Di- methylamino-,
Diäthylamino-, Dipropylamino-, N-Me- thyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N-cyclo- alkylaminogruppe, wie die N-Methyl-N-cyclopentyl- oder -cyclohexylgruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thio-morpholinogruppe, wie die Pyr- rolidino-, Piperidino-, Morpholino-,
Piperazino-, N-Me- thyl-, N-Äthyl- oder N-/3-Hydroxyäthyl-piperazino- gruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharma kologische Eigenschaften. So zeigen sie eine zentralhem mende Wirkung, die durch einen Antagonismus gegen über psychomotorischen Stoffen, wie z. B. Mescalin, so wie durch eine Hemmung der spinalen Reflexübertra gung gekennzeichnet ist, sowie eine histaminolytische Wirkung und können daher als psychotrope, beruhi gende Medikamente in der Human- und Veterinärmedi- zin Verwendung finden. Sie eignen sich aber auch als Zusätze zu Tierfutter, da sie eine bessere Nahrungsver wertung bewirken.
Weiter können die neuen Verbindun gen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Her stellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der For mel I, worin die Aminogruppe eine Mono- oder Dinie- deralkyl- oder -cycloalkyl-amino-, Pyrrolidino-, Piperi- dino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-, N-Äthylpiperazino- oder N-/3-Hydroxyäthyl-piperazino- gruppe darstellt, und vor allem die Methylamino-, Äthyl- amino-,
n-Butylamino-, Dimethylamino- oder Diäthyl- aminogruppe bedeutet.
Ganz besonders wertvoll sind die folgenden Verbin- dungen: 9-y-Dimethylamino-propyl-10-chlor-9,10-dihydro- 9,10-äthano-(1,2)-anthrazen, 2-Chlor-9-;"-dimethylamino-propyl-9,10-dihydro- 9,10-äthano-(1,2)-anthrazen, 3-Chlor-9-;,-dimethylamino-propyl-9,10-dihydro- 9,10-äthano-(1,2)-anthrazen und 3-Chlor-9-(;,-monomethyl-aminopropyl)-9,10- dihydro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI0002.0009
die in mindestens einer der Stellungen 1-8 und 10 ein Halogenatom trägt und worin X in der Gruppe -CH.- CH#.-CH= A entsprechender Rest ist, worin ein dem Stickstoffatom benachbartes Kohlenstoffatom doppelt an das Stickstoffatom gebunden ist, X zur Gruppe der Formel -CH.,-CH.>-CH., A reduziert.
Der Rest X ist- vor allem ein entsprechender Imino- propylrest. Die Reduktion der Azomethinbindung kann z. B. unter Anwendung der üblichen Reduktionsmittel, vornehmlich Metallhydriden, z. B. Di-leichtmetallhydri- den, wie Alkaliborhydriden, oder von katalytisch akti viertem Wasserstoff erfolgen, wobei als Katalysatoren vor allem Platinoxyd oder Raney-Nickel zu erwähnen sind.
In erhaltene sekundäre Aminogruppen können in üblicher Weise noch weitere Stickstoffsubstituenten ein geführt werden, z. B. durch Behandlung mit reaktions fähigen Estern, z. B. den oben genannten, der entspre chenden Alkohole oder nach der Methode der redukti- ven Alkylierung unter Verwendung der entsprechenden Carbonylverbindungen oder durch Acylierung mit Car- bonsäuren und Reduktion der erhaltenen N-Acylverbin- dungen.
Ein Ausgangsstoff kann auch in Form eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten Reaktionsgemi sches eingesetzt oder in Form eines Salzes verwendet werden. So kann man z. B. von Verbindungen der For mel 1I ausgehen, worin X den Rest der Formel -CH, CH_-CHO bedeutet, und sie unter geeigneten, z. B. den oben für die Reduktion von Iminopropylresten erwähn ten, reduzierenden Bedingungen mit primären oder se kundären Aminen der Formel HA behandeln, wobei als Zwischenprodukte die erwähnten Iminoverbindungen entstehen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Konden- sations- und / oder katalytischen Mitteln, bei erniedrig ter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenen falls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können je nach den Reak tionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säureadditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen wer- den insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren ver wendet, z.
B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phos phorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernstein säure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure,
Di- hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4- Aminobenzoesäure, 4-Hydroxybenzoesäure, Anthranil- säure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino- salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoe- säure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxy- äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol-sulfon- säure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei kön nen Mono- oder Polysalze vorliegen.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet wer den, welche diese Verbindungen zusammen mit pharma zeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B, orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z. B. in einer der oben genannten Formen, oder bei der Aufzucht und Ernährung von Tieren in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel ange wendet.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> 22,5 g ss-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-9- anthryl]-propionaldehyd werden mit einer gesättigten Lösung von Methylamin in Methanol während 5 Stun den im Autoklaven auf 80 erhitzt. Anschliessend dampft man die Lösung im Vakuum ein. Den Rück stand löst man in 250 ml Äthanol und hydriert nach Zugabe von 4 g Raney-Nickel. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Eindampfen des Lösungsmit tels wird der Rückstand in 70 ml Äthanol aufgenommen und 9 ml 10-n. äthanolische Salzsäure zugegeben.
Es fällt das 2-Chlor-9-(y-methylaminopropyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-(1,2)-anthrazen-hydrochlorid der Formel
EMI0002.0100
aus, das nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 223-225 schmilzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete ss-[2-Chlor- 9,10 - dihydro- 9,10-äthano-(1,2)-9-anthryl]-propionalde- hyd kann z. B. wie folgt erhalten werden: Durch Reduktion von 2-Chlor-9-anthraldehyd mit Natriumborhydrid erhält man das 2-Chlor-9-(hydroxy- methyl)-anthrazen (F. 140-l45 ). Durch Umsetzen dieser Verbindung in Dioxan mit Thionylchlorid erhält man das 2-Chlor-9-(chlormethyl)-anthrazen (F. 140 bis 143 ).
Durch Kondensation von Malonsäurediäthyl- ester in Benzol in Gegenwart von Natriumhydrid mit dieser Verbindung erhält man den 1-(2-Chlor-9- anthryl)-2,2-äthandicarbonsäure-diäthylester in Form eines Öls.
Hydrolyse dieses Esters in äthanolisch-wässe- riger Natronlauge ergibt die 1-(2-Chlor-9-anthryl)-äthan- 2,2-dicarbonsäure (F. 210 ), die beim Erhitzen auf 215 zur ss-(2-Chlor-9-anthryl)-propionsäure decarboxyliert. Umsetzen dieser Säure mit Äthylen im Autoklaven bei 170 ergibt die ss-[2-Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano- (1,2)-9-anthryl]-propionsäure vom F. 170 .
Umsetzen dieser Säure mit Thionylchlorid ergibt das Säurechlorid (Öl), das durch Rosenmund-Reduktion in den ss-[2 Chlor-9,10-dihydro-9,10-äthano-(1,2)-9-anthryl]-pro- pionaldehyd übergeführt werden kann.
In analoger Weise kann man die folgenden Verbin dungen erhalten: a) 9 - (y-Dimethylaminopropyl) -10-chlor-9,10-dihy- dro-9,10-äthano-(1,2)-anthrazen-hydrochlorid, F. 225 bis 226 ; b) 2-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-(1,2)-anthrazen-hydrochlorid, F. 171 bis <B>173'</B> (aus Isopropanol); c) 3-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-(1,2)-anthrazen-maleat, F. 154-156 ; d) 3 -Chlor - 9 - (y-methylaminopropyl)-9,10-dihydro- 9,10-äthano-(1,2)-anthrazen.
Process for the preparation of new amines The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula
EMI0001.0002
wherein A denotes a secondary or tertiary amino group and which carry a halogen atom in at least one of the positions 1-8 and 10, or their salts.
Substituents of the secondary or tertiary amino group that are particularly suitable are lower hydrocarbon radicals which are also interrupted by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and / or by free hydroxyl, amino or mercapto groups or halogen atoms such as fluorine, chlorine , Bromine or iodine, can be substituted.
The following are to be mentioned as lower hydrocarbon radicals: lower alkyl or alkenyl radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl radicals, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected at any point, Allyl or methallyl residues,
unsubstituted or alkyl-substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radicals, such as cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl radicals, unsubstituted or alkyl-substituted cycloalkyl or -alkenyi-alkyl radicals,
such as cyclopentyl or cyclohexenylmethyl, ethyl or propyl, aralkyl or aralkenyl, such as phenylmethyl, ethyl, vinyl or propyl, or aryl, especially phenyl, or alkylene or alkenylene, such as .
B. butylene- (1,4), pentylene- (1.5), 1,5-dimethylpentylene- (1.5), hexylene- (1.6), hexylene- (1.5). Residues of this type interrupted by heteroatoms are e.g.
B. alkoxyalkyl or oxa-cycloalkylalkyl radicals, such as methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, butoxyethyl, methoxypropyl, methoxyethoxyethyl, tetrahydrofurylmethyl, methylmercaptoethyl, oxa-, aza- or thiaalkylene or -alkenylene radicals, such as 3-aza-
Oxa- or thiapentylene- (1,5), 3-aza-hexylene- (1,6), 1,5-dimethyl-3-aza-pentylene- (1,5), 3-methyl-3-aza -pentylene- (1.5) or 3-hydroxyethyl-3-aza-pentylene- (1.5). The amino group is primarily a mono- or di-lower alkyl-amino group, such as the methylamino, ethylamino, n-butylamino, dimethylamino,
Diethylamino, dipropylamino, N-methyl-N-ethylamino group, an N-lower alkyl-N-cycloalkylamino group, such as the N-methyl-N-cyclopentyl or -cyclohexyl group, a pyrrolidino, piperidino, morpholino or thio-morpholino group, such as the pyrrolidino, piperidino, morpholino,
Piperazino, N-methyl, N-ethyl or N- / 3-hydroxyethyl piperazino group.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they show a Zentralhem mende effect, which by an antagonism against psychomotor substances such. B. mescaline, as characterized by an inhibition of the spinal reflex transmission, and a histaminolytic effect and can therefore be used as psychotropic, calming drugs in human and veterinary medicine. But they are also suitable as additives to animal feed, as they cause better food utilization.
The new compounds can also serve as starting materials or intermediates for the production of other valuable compounds.
The compounds of the formula I in which the amino group is a mono- or di-deralkyl or cycloalkyl-amino, pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, N-methylpiperazino, N-ethylpiperazino, are particularly valuable - Or N- / 3-Hydroxyäthyl-piperazino- group, and especially the methylamino, ethyl amino,
n-Butylamino, dimethylamino or diethylamino group means.
The following compounds are particularly valuable: 9-y-dimethylamino-propyl-10-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene, 2-chloro-9-; " -dimethylamino-propyl-9,10-dihydro- 9,10-ethano- (1,2) -anthracene, 3-chloro-9 -; - dimethylamino-propyl-9,10-dihydro- 9,10-ethano- (1,2) -anthracene and 3-chloro-9 - (;, - monomethyl-aminopropyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene and their salts.
The inventive method for preparing the new compounds is characterized in that in a compound of the formula
EMI0002.0009
which carries a halogen atom in at least one of the positions 1-8 and 10 and wherein X is in the group -CH.- CH # .- CH = A corresponding radical in which a carbon atom adjacent to the nitrogen atom is double bonded to the nitrogen atom, X for Group of the formula -CH., - CH.> - CH., A reduced.
The radical X is above all a corresponding iminopropyl radical. The reduction of the azomethine bond can e.g. B. using the usual reducing agents, mainly metal hydrides, z. B. Di-light metal hydrides, such as alkali borohydrides, or of catalytically activated hydrogen take place, with platinum oxide or Raney nickel in particular as catalysts.
In the secondary amino groups obtained, further nitrogen substituents can be introduced in the usual manner, for. B. by treatment with reactive esters, e.g. B. the abovementioned, the corresponding alcohols or by the reductive alkylation method using the corresponding carbonyl compounds or by acylation with carboxylic acids and reduction of the N-acyl compounds obtained.
A starting material can also be used in the form of a reaction mixture formed under the reaction conditions or used in the form of a salt. So you can z. B. starting from compounds of For mel 1I, wherein X is the radical of the formula -CH, CH_-CHO, and they are under suitable, z. B. treat the above mentioned for the reduction of iminopropyl radicals, reducing conditions with primary or secondary amines of the formula HA, with the mentioned imino compounds as intermediates.
The reactions mentioned can be carried out in the customary manner in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at lower, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
The starting materials are known or can be obtained by processes known per se.
The new compounds can be obtained in free form or in the form of their salts, depending on the reaction conditions and starting materials. The salts of the new compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se, eg. B. Acid addition salts by reaction with a basic agent. On the other hand, any free bases obtained can form salts with inorganic or organic acids. For the production of acid addition salts, in particular therapeutically usable acids are used, for.
B. hydrohalic acids, for example hydrochloric acid or hydrobromic acid, perchloric acid, nitric acid or thiocyanic acid, sulfuric or phosphoric acids, or organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid , Tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, hydroxymaleic acid,
Di- hydroxymaleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, 4-aminobenzoic acid, 4-hydroxybenzoic acid, anthranilic acid, cinnamic acid, mandelic acid, salicylic acid, 4-amino-salicylic acid, 2-phenoxy-benzoic acid, 2-acetoxy-benzoic acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid
Hydroxyethanesulphonic acid, benzenesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid or sulphanilic acid, or methionine, tryptophan, lysine or arginine. Mono- or poly-salts can be present here.
The new compounds can be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations who the who, which these compounds together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carriers that are used for enteral, z. B, oral, or parenteral administration are suitable.
The new compounds can also be used in animal medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above, or in the rearing and feeding of animals in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or feed is applied.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> 22.5 g of ss- [2-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -9-anthryl] propionaldehyde are mixed with a saturated solution of methylamine heated to 80 in methanol in the autoclave for 5 hours. The solution is then evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 250 ml of ethanol and hydrogenated after adding 4 g of Raney nickel. After filtering off the catalyst and evaporation of the solvent, the residue is taken up in 70 ml of ethanol and 9 ml of 10-n. ethanolic hydrochloric acid added.
The 2-chloro-9- (γ-methylaminopropyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride of the formula falls
EMI0002.0100
which melts after recrystallization from ethanol-ether at 223-225.
The ss- [2-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -9-anthryl] propionaldehyde used as the starting material can, for. B. be obtained as follows: By reducing 2-chloro-9-anthraldehyde with sodium borohydride, 2-chloro-9- (hydroxymethyl) -anthracene (F. 140-145) is obtained. By reacting this compound in dioxane with thionyl chloride, 2-chloro-9- (chloromethyl) -anthracene (mp 140 to 143) is obtained.
By condensing malonic acid diethyl ester in benzene in the presence of sodium hydride with this compound, 1- (2-chloro-9-anthryl) -2,2-ethanedicarboxylic acid diethyl ester is obtained in the form of an oil.
Hydrolysis of this ester in ethanolic aqueous sodium hydroxide solution yields 1- (2-chloro-9-anthryl) -ethane-2,2-dicarboxylic acid (F. 210), which when heated to 215 to ss- (2-chloro- 9-anthryl) propionic acid decarboxylated. Reacting this acid with ethylene in the autoclave at 170 gives the ss- [2-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -9-anthryl] propionic acid of 170 °.
Reacting this acid with thionyl chloride gives the acid chloride (oil), which by Rosenmund reduction in the ss- [2 chloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -9-anthryl] -pro- pionaldehyde can be converted.
The following compounds can be obtained in an analogous manner: a) 9 - (γ-Dimethylaminopropyl) -10-chloro-9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene hydrochloride, F 225 to 226; b) 2-chloro-9- (y-dimethylaminopropyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene-hydrochloride, F. 171 to <B> 173 '</B> ( from isopropanol); c) 3-chloro-9- (γ-dimethylaminopropyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene maleate, m.p. 154-156; d) 3-chloro-9 - (γ-methylaminopropyl) -9,10-dihydro-9,10-ethano- (1,2) -anthracene.