Verfahren zur Herstellung neuer Methylidenverbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazol-carbonsäure-N'-5-nitrofuryl- (2)-me- thyliden]-hydraziden und ihren Salzen.
In den neuen Verbindungen befindet sich die Car bonsäurehydrazidgruppe vorzugsweise in einer der Stellungen 3-5 des Pyrazolkernes, vor allem in 4-Stellung.
Die neuen Verbindungen können beliebig substituiert sein. Insbesondere der Pyrazolkern kann weitere Substi- tuenten aufweisen, insbesondere kann er N-substituiert sein, z. B. durch unsubstituierte oder substituierte Kohlenwasserstoff-, gesättigte oder ungesättigte heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.
Kohlenwasserstoffreste sind z. B. gesättigte oder unge sättigte aliphatische, alicyclische, alicyclisch-aliphatische, araliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie niedere, gerade oder verzweigte Alkyl-oder Alkenylreste, z. B. Methyl-Athyl-, Propyl-, Isopropyl-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl-oder Heptylreste, Allyl-oder Methallylreste, Cycloalkyl-oder Cycloalkenylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenylreste, Cycloalkyl-oder-alkenylalkylreste, wie Cyclopentyl-oder Cyclohexenylmethyl-, äthyl-oder-pro- pylreste, Aralkyl-oder Aralkenyl-, wie Phenylmethyl-, -äthyl-,-vinyl-oder-propylreste, oder Aryl-, insbesondere Phenylreste.
Als heterocyclische oder heterocyclisch -aliphatische Reste kommen vor allem einkernige in Fra ge, wie Pyridylreste.
Als Substituenten der genannten aliphatischen Reste sind besonders freie oder substituierte Hydroxy-, Mercapto-oder Aminogruppen zu nennen, worin die Sub- stituenten vorzüglich aliphatischer Natur sind, z. B. niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-oder Mono-oder Dialkyl oder-cycloalkylaminogruppen, Alkylen-, Oxaalkylen-, Azaalkylen-oder Thiaalkylenaminogruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-oder Hexyloxy oder-mercaptogruppen, Methyl-, Dimethyl-, Äthyl-, Di äthyl-, Propyl-, Dipropyl-, N-Methyl-N-propyl-, N-Methyl-N-cyclopropyl-, Butyl-, Dibutylaminogruppen, Pyrrolidino-. Piperidino-, Morpholino-oder Piperazinogruppen, z.
B. die Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, N-Hy droxyäthyl-piperazinogruppe. weitere Substituenten, die für die aliphatischen Reste in Frage kommen, sind Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod.
Die alicyclischen Reste können vor allem niedere Alkylreste tragen.
Aromatische oder heterocyclische Reste mögen besonders Halogenatome oder die oben gezeigten freien oder substituierten Hydroxy-, Mercapto oder Amino- gruppen, aber auch Alkyl-oder Alkylendioxyd-, Nitro- oder freie oder abgewandelte Carboxylgruppen aufweisen, während in den alicyclisch-aliphatischen, araliphatischen oder heterocyclischaliphatischen Resten beide Teile wie angegeben substituiert sein können.
Substituenten an Ring-C-Atomen des Pyrazolringes sind vor allem Aminogruppen, wie die Amino-oder eine Acylaminogruppe, z. B. eine niedere Alkanoyl-, Benzoyloder Phenylalkanoylgruppe, oder niedere Alkyl-oder Phenylreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Phenyl, wobei die Phenylreste wie oben angegeben substituiert sein können.
Schliesslich können die neuen Verbindungen z. B. auch noch am Hydrazid-Stickstoff Substituenten tragen, vor allem einen der genannten substituierten oder unsub- stituierten Kohlenwasserstoff-oder heterocyclischen Reste, besonders Alkyl.
Quaternäre Ammoniumderivate sind vor allem die Alkyl-oder Benzylammoniumverbindungen tertiärer Basen.
Als Pyrazolcarbonsäuren, von denen sich die neuen Verbindungen ableiten können, seien besonders genannt : Pyrazolcarbonsäuren der Formel
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worin Xi bzw. X2 für Wasserstoff, Alkyl-, Hydroxy alkyl-, Halogenalkyl-, tert.-Aminoalkyl-oder Phenylreste stehen, X3 und X5 Wasserstoff, Amino-, Alkyl-oder Phenylgruppen darstellen.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle antibakterielle Wirkung, vor allem gegenüber Kokken. Ferner sind sie wirksam gegen Protozoen, wie z. B.
Trypanosomen, Trichomonaden oder Amoeben. Sie können daher als Chemotherapeutika, z. B. bei Streptokokken-, Staphylokokken-oder Protozoen-Infektionen bei Tieren oder Menschen Anwendung finden. Sie sind auch wirksam gegen Colibakterien und können als Harn-des- infizierende Stoffe verwendet werden. Sie können zudem als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln dienen.
Besonders wertvoll sind Pyrazolverbindungen der genannten Art, in denen der Pyrazolkern N-unsubstituiert oder durch einen der genannten Reste N-substituiert ist, und ausser der Carbonsäurehydrazidgruppe an einem C-Atom noch eine freie oder substituierte Aminogruppe enthält, und vor allem Verbindungen der Formeln
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und ihre Salze, worin N=B eine niedere Dialkylaminogruppe oder eine Morpholino-, Piperazino-, Pyrrolidinooder Piperidinogruppe bedeutet, n für 2 oder 3 steht und R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, vor allem das 2 - (ss-Diäthylaminoäthyl)-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure- -N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid der Formel
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ihre N-Acylderivate und die Salze davon.
Darin steht R für einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- alkyl-, Halogenalkyl-oder tert.-Aminoalkylrest, worin die Alkylenketten 2-4 Kohlenstoffatome aufweisen, oder für einen Phenyl-, Benzyl-oder Pyridylrest, und Ri für Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest. Die tert. -Aminogruppe ist vor allem eine Di-niederalkylaminooder Alkylen-, Oxaalkylen-oder Azaalkylenaminogruppe, besonders die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-oder N -Alkyl-piperazinogruppe ; die Phenyl-oder Benzylreste mögen niedere Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkyl-, Alkylendioxygruppen und/oder Halogenatome tragen.
Die Acylreste sind vor allem niedere Fettsäure-oder Benzoesäurereste
Die Erfindung betrifft in allererster Linie die Verbindungen der Formel
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und seine Salze sowie das 2- (ss-DimethyIamino-äthyl)-3- -amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)- hydrazid und seine Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man Pyrazolcarbonsäuren oder ihre reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Ester, Halogenide, z. B.
Chloride, oder Anhydride, mit 5-Nitro-furyl- (2)-methyli- den-hydrazinen oder deren Salzen umsetzt.
Die Reaktion kann in üblicher Weise, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie Wasseroder Säure-bindenden Mitteln, durchgeführt werden. Bei Verwendung der freien Säure arbeitet man besonders vorteilhaft in Gegenwart eines N, N'-disubstituierten Car bodiimids, wie z. B. Di-cyclohexylcarbodiimid.
In den neuen Verbindungen können in üblicher Weise weitere Substituenten eingeführt und/oder vorhandene Substituenten abgewandelt oder ausgetauscht oder durch Wasserstoff ersetzt werden. So lässt sich z. B. ein aus tauschfähiges Halogenatom in üblicher Weise durch eine freie oder substituierte Aminogruppe ersetzen.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensations-oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, ge wöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. Sie können auch gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder quaternären Verbindungen verwendet werden.
Die neuen Verbindungen werden je nach den Reak tionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z. B. Säuread- ditionssalze durch Reaktion mit einem basischen Mittel, oder gegebenenfalls Metallsalze durch Reaktion mit Säuren. Andererseits können gegebenenfalls erhaltene saure Verbindungen mit basischen Mitteln, z. B. Alkalimetallhydroxyden oder-carbonaten, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, oder erhaltene freie Basen mit anorganischen oder organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel-oder Phosphorsäuren, oder organi sche Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino-benzoesäure, 4-Hy droxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxy-ben zoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Hydroxyäthansulfonsäure, Benzolsul fonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono-oder Polysalze vorliegen.
Gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit tertiären Aminogruppen lassen sich nach an sich bekannten Methoden in quaternäre Ammoniumverbindungen überfüh- ren, speziell durch Umsatz mit Alkyl-oder Benzylhalo geniden.-sulfaten oder-sulfonaten, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propylchlorid,-bromid oder-jodid, Dialkylsulfa ten, z. B. Dimethyl-oder Diäthylsulfat. Quaternäre Ammoniumsalze können auch in die Ammoniumhydroxyde, z. B. durch Einwirkung von frisch gefälltem Silberoxyd auf die Ammoniumhalogenide oder Einwirkung von Barytlauge auf die Ammoniumsulfate, übergeführt werden, aus denen durch Umsatz mit Säuren, z. B. den oben angeführten, andere Ammoniumsalze erhalten werden können.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für topicale, enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
9,7 g 1-Isopropyl-4-oxo-6-methyl-pyrazolo [3,4-d] -oxazin der Formel
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werden in 100 ml abs. Pyridin mit 8,45 g N- (5-Nitro-fur- furyliden)-N'-methyl-hydrazin während 12 Stunden am Rückfluss gekocht. Man lässt abkühlen und giesst dann die Reaktionslösung langsam in 600 ml 2-n. Salzsäure.
Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Isopropyl -3-acetylamino-4-pyrazol-carbonsäure- (5'-nitro-furfuryliden)-methyl-hydrazid der Formel
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vom F. 202-203 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-Isopropyl-4-oxo -6-methyl-pyrazolo [3,4-d]-oxazin wird wie folgt hergestellt :
98,5 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 1. 25 Liter 2-n. Natronlauge 3 Stunden am Rück- fluss gekocht. Nach dem Abkühlen stellt man die Reak tionslösung mit 5-n. Salzsäure kongosauer, worauf sich die 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-carbonsäure der Formel
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vom P. ausscheiciet.-
245 g der obigen Säure werden in 800 ml Acetanhydrid 2 Stunden im Öibad auf 100-110 erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum zur Trockne ein.
Der erstarrte Rückstand wird in 800 ml Isopropyläther heiss suspendiert. Nach dem Abkühlen nutscht man die Kristalle ab. Man erhält so das l-Isopropyl-4-oxo-6-methyl- -pyrazolo [3,4-d] oxazin vom F. 109-111 .
In ähnlicher Weise erhält man durch Umsetzung von 3-Amino-pyrazol-4-carbon säureäthylester und 5-Nitro-2-furfuryliden-hydrazin 3 -Aminopyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)- -hydrazid, F. 240 (Zersetzung) ; durch Umsetzung von 2-(, 3-Diäthylamino-äthyl)-3- -amino-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2 -furfuryliden-hydrazin 2- (ss-Diäthylamino-äthyl)-3-amino- -pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, (Hydrochlorid F. 256 [Zersetzung]) ;
durch Umsetzung von 2- (ss-Piperidino-äthyl)-3-amino- -pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfuryliden-hydrazin 2- (ss-Piperidino-äthyl)-3-amino-pyrazol-4- -carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, (Hydrochlorid F. 250 [Zersetzung]) ; durch Umsetzung von 2- (ss-Morpholino-äthyl)-3-ami- no-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-fur- furyliden-hydrazin 2-(u-Morpholino-äthyl)-3-amino-pyra- zol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, (Hydrochlorid F. 193-196 ) ;
durch Umsetzung von 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol- -4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfuryliden-hy- drazin 2-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5 -nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 242-243 (Zersetzung) ; durch Umsetzung von 1-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4- -carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfuryliden-hy- drazin l-Isopropyl-3-amino-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5- -nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 247-249 ;
durch Umsetzung von 2-(} ss-Diäthylamino-äthyl)-3-hy- droxy-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2 -furfuryliden-hydrazin 2- (p-Diäthylamino-äthyl)-3-hy- droxy-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)- -hydrazid.
(Hydrochlorid F. 159-162 ) ; durch Umsetzung von 2- (p-Chlorphenyl)-3-amino-py- razol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfuryli- den-hydrazin 2- (p-Chlorphenyl)-3-amino-pyrazol-4-car- bonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 257 ; no-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-furfuryliden)-hydrazid, (Hydrochlorid F. 228 [Zersetzung]) ;
durch Umsetzung von 2-(p-Methylamino-äthyl)-3- -amino-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2 -furfuryliden-hydrazin 2- (. ss-Methylamino-äthyl)-3-amino- -pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, (Hydrochlorid F. 235 [Zersetzung]) ; durch Umsetzung von 2-(p-n-Propylamino-äthyl)-3- -amino-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2 -furfuryliden-hydrazin 2- ss-n-Propylamino-äthyl)-3-ami- no-pyrazol-4-carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hy- drazid, (Hydrochlorid F. 232 ) ;
durch Umsetzung von 2- (ss-Hydroxyäthyl)-3-amino- -pyrazol-4-carbonsäure-äthylester und 5-Nitro-2-furfury- liden-hydrazin 2- (ss-Hydroxyäthyl)-3-amino-pyrazol-4- -carbonsäure-N'- (5-nitro-2-furfuryliden)-hydrazid, F. 236 237 (Zersetzung).