FR2636329A2 - New pyridine derivatives, process for their preparation, their application as medicaments and the compositions containing them - Google Patents
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Abstract
Description
Dans sa demande de brevet principal déposée le 13.03.87 sous le n 87-03465, la demanderesse a décrit de nouveaux dérivés de la pyridine répondant à la formule (I)
dans laquelle R représente un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle ou naphtyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radifidux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogènew un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical du type -(CF2)nCF3, n représentant un nombre entier entre 0 et 4, ainsi que les sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides et les bases.In its main patent application filed on March 13, 1987 under No. 87-03465, the Applicant has described new pyridine derivatives of formula (I)
in which R represents a 5- or 6-membered heterocyclic radical, optionally substituted by an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, or R represents a phenyl radical optionally substituted with one or more radicals chosen from the group formed by the hydroxyl radical, the alkyl or alkoxy radicals containing from 1 to 5 carbon atoms, the trifluoromethyl radical, the nitro radical and the halogen atoms, R1 and R2, identical or different, represent an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or a a 5- or 6-membered heterocyclic radical optionally substituted by an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, or a phenyl or naphthyl radical optionally substituted by one or more radicals chosen from the group formed by the hydroxy radical, the alkyl or alkoxy radicals; containing from 1 to 5 carbon atoms, the trifluoromethyl radical, the nitro radical and the at In the case of halogen atoms, R3 represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or a radical of the - (CF2) nCF3 type, n being an integer between 0 and 4, and the salts of addition of the products of formula (I) with acids and bases.
La demanderesse a également décrit un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en que - soit l'on soumet un composé de formule (III)
dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées cidessus à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (IV) ::
R3COOH (IV) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (V)
que l'on soumet à un agent de chloruration, pour obtenir un composé de formule (VI)
que l'on fait réagir avec un malonate d'alcoyle de formule
dans laquelle alcl représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, en presence d'une base forte, pour obtenir un composé de formule (VII)
que l'on cyclise pour obtenir un composé de formule (VIII)
- soit l'on soumet un composé de formule (IX)
dans laquelle R1 et R2 ont les significations précédentes et alc2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide de formule (IV) R3-COOH dans laquelle R3 a la signification précédente, pour obtenir un composé de formule (X)
que l'on hydrolyse en acide correspondant et que l'on cyclise cet acide en composé de formule (XI)
que l'on soumet ou bien à l'action d'un anion d'un acétate d'alcoyle CH3C02alc3, alc3 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule (XII)
que l'on cyclise en un composé de formule (VIII) et que l'on soumet tous les composés de formule (VIII) à l'action d'une amine de formule NH2R, R ayant la signification indiquée cidessus, pour obtenir un composé de formule (I) ou bien l'on soumet le composé de formule (XI) à l'action d'un composé de formule (XIV) ::
CH3-CO-NH-R (XIV) dans laquelle R a la signification précedente pour obtenir un composé de formule (XV)
que l'on cyclise en un composé de formule (I), composé de formule (I) que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide minéral ou organique pour en former un sel. The Applicant has also described a process for the preparation of the compounds of formula (I) characterized in that: - either a compound of formula (III) is subjected
in which R1 and R2 have the meanings indicated above for the action of an acid or a functional derivative of this acid of formula (IV) ::
R3COOH (IV) wherein R3 has the meaning indicated above, to obtain a compound of formula (V)
subjected to a chlorinating agent, to obtain a compound of formula (VI)
that is reacted with an alkyl malonate of formula
in which alcl represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, in the presence of a strong base, to obtain a compound of formula (VII)
that is cyclized to obtain a compound of formula (VIII)
or a compound of formula (IX) is subjected
in which R 1 and R 2 have the above meanings and alc 2 represents an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms in the action of an acid or a functional derivative of this acid of formula (IV) R 3 -COOH in which R3 has the above meaning, to obtain a compound of formula (X)
that the corresponding acid is hydrolyzed and that this acid is cyclized to a compound of formula (XI)
an alkyl anion of CH 3 CO 2 alkal 3 is subjected to the action of an anion, alk 3 being an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms in order to obtain a compound of formula (XII)
that is cyclized to a compound of formula (VIII) and that all the compounds of formula (VIII) are subjected to the action of an amine of formula NH 2 R, R having the meaning indicated above, to obtain a compound of formula (I) or the compound of formula (XI) is subjected to the action of a compound of formula (XIV) ::
CH 3 -CO-NH-R (XIV) wherein R has the above meaning to obtain a compound of formula (XV)
cyclizing to a compound of formula (I), compound of formula (I) which is subjected, if appropriate, to the action of a mineral or organic acid to form a salt.
Dans le brevet principal, la demanderesse a également décrit l'application des produits de formule (I) comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. In the main patent, the Applicant has also described the application of the products of formula (I) as medicaments and pharmaceutical compositions containing them.
La présente demande de premier certificat d'addition a pour premier objet de décrire les produits apparentés à la formule (I) du brevet principal et répondant à la formule générale (IA)
dans laquelle R représente un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux alcoyles ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, R1A et R2A identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical phényle ou naphtyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical trifluorométhyle, le radical nitro et les atomes d'halogène, étant entendu que l'un au moins des radicaux R1 ou R2 représente un radical alcoyle ayant de 6 à 18 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical du type -(CF2)nCF3, n représentant un nombre entier entre O et 4, ainsi que les sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides et les bases.The present application for the first certificate of addition is intended primarily to describe the products related to the formula (I) of the main patent and corresponding to the general formula (IA)
in which R represents a 5- or 6-membered heterocyclic radical, optionally substituted by an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, or R represents a phenyl radical optionally substituted with one or more radicals chosen from the group formed by the hydroxyl radical, the alkyl or alkoxy radicals containing from 1 to 5 carbon atoms, the trifluoromethyl radical, the nitro radical and the halogen atoms, R1A and R2A, which may be identical or different, represent an alkyl radical containing from 1 to 18 carbon atoms or a radical; heterocyclic ring containing 5 or 6 members optionally substituted with an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, or a phenyl or naphthyl radical optionally substituted with one or more alkyl or alkoxy radicals containing from 1 to 5 carbon atoms, the trifluoromethyl radical, the nitro radical and the halogen atoms, it being understood that at least one of the radicals R1 or R2 represents an alkyl radical having 6 to 18 carbon atoms, R3 represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms or a radical of the - (CF2) nCF3 type, n representing a whole number between 0 and 4, as well as the addition salts of the products of formula (I) with acids and bases.
Lorsque R3 représente un radical alcoyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle, mais il peut aussi représenter un radical n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle ou n-pentyle. When R 3 represents an alkyl radical, it is preferably a methyl or ethyl radical, but it may also represent an n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl radical.
Lorsque R1A ou R2A représentent un radical alkyle ils peuvent également représenter les radicaux alkyles indiqués ci-dessus, étant entendu toutefois que l'un au moins des radicaux R1A ou R2A représente un radical alkyle ayant de 6 à 18 atomes de carbone, ces radicaux étant les radicaux hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, indécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, linéaires ou-ramifiés. When R 1A or R 2A represent an alkyl radical they may also represent the alkyl radicals indicated above, it being understood however that at least one of the radicals R 1A or R 2A represents an alkyl radical having from 6 to 18 carbon atoms, these radicals being hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, indecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, linear or branched radicals.
Lorsque R représente un radical hétérocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons, il s'agit de préférence des radicaux thiazolyle, 4,5-dihydro thiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle, pyrimidyle et tétrazolyle. When R represents a heterocyclic radical containing 5 or 6 members, it is preferably thiazolyl, 4,5-dihydro thiazolyl, pyridinyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrimidyl and tetrazolyl radicals.
Lorsque ces radicaux hétérocycliques sont substitués par un radical alcoyle, il s'agit de préférence des radicaux méthyle ou éthyle. When these heterocyclic radicals are substituted by an alkyl radical, it is preferably methyl or ethyl radicals.
Lorsque R représente un radical phényle substitué et lorsque R1 et R2 représentent un radical phényle ou naphtyle substitué, il s'agit de préférence d'un substituant choisi parmi le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, un atome d'halogène qui est un atome de chlore, de fluor, de brome, d'iode et de préférence d'un atome de chlore. When R represents a substituted phenyl radical and when R 1 and R 2 represent a substituted phenyl or naphthyl radical, it is preferably a substituent chosen from the group consisting of the methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and trifluoromethyl radicals, an atom halogen which is an atom of chlorine, fluorine, bromine, iodine and preferably a chlorine atom.
Lorsque R3 représente un radical -(CF2)nCF3, n est de préférence égal à 0, 1 ou à 2. When R3 represents a radical - (CF2) nCF3, n is preferably equal to 0, 1 or 2.
Lorsque R1 et R2 représentent un radical hétérocyclique, il s'agit de préférence d'un radical pyridinyle ou thiényle. When R 1 and R 2 represent a heterocyclic radical, it is preferably a pyridinyl or thienyl radical.
Lorsque ce radical est substitué par un radical alcoyle, il s'agit de préférence des radicaux méthyle ou éthyle.When this radical is substituted by an alkyl radical, it is preferably methyl or ethyl radicals.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. The addition salts with inorganic or organic acids may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, nitric, sulfuric, phosphoric, acetic, propionic, formic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric and citric acids. oxalic, glyoxylic, aspartic, alkanesulfonic such as methanesulfonic acid and arylsulfonic, such as benzene sulfonic acid.
La présente demande de premier certificat d'addition a également pour objet les produits répondant à la formule générale (I) du brevet principal ou apparentés à cette formule (I) et répondant à la formule générale (I'A)
dans laquelle R'A représente un radical alkyle ayant de 1 à 12 et préférentiellement de 1 à 6 atomes de carbone et X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore.The present application for the first certificate of addition also relates to products conforming to general formula (I) of the main patent or related to this formula (I) and corresponding to the general formula (I'A)
in which R'A represents an alkyl radical having from 1 to 12 and preferably from 1 to 6 carbon atoms and X represents a hydrogen atom or a chlorine atom.
Les radicaux alkyles que représente le radical R'A peuvent être choisis parmi les radicaux cités ci-dessus. On préfère les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle ou nhexyle. The alkyl radicals represented by the radical R'A can be chosen from the radicals mentioned above. Methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl or hexyl radicals are preferred.
X représente de préférence un atome d'hydrogène ou un radical 4-chloro. X preferably represents a hydrogen atom or a 4-chloro radical.
Parmi les produits objets de la présente demande de premier certificat d'addition, on préfère les produits décrits ci-après dans les exemples, à savoir - 6-(4-chlorophényl) 4-hydroxy 5-méthyl N-(2-thiazolyl) 2 (trifluorométhyl) 3-pyridinecarboxamide. Among the products which are the subject of the present application for the first certificate of addition, the products described below in the examples are preferred, namely - 6- (4-chlorophenyl) 4-hydroxy-5-methyl N- (2-thiazolyl) 2 (trifluoromethyl) 3-pyridinecarboxamide.
- 5-éthyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide.5-ethyl-4-hydroxy-6-phenyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
- 4-hydroxy 6-phényl 5-propyl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide.4-hydroxy-6-phenyl-5-propyl N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
- 5-hexyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide.5-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
- 4-hydroxy 5-isopropyl 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide.4-hydroxy-5-isopropyl-6-phenyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
Plus particulièrement on préfère le produit suivant - 5-éthyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide. More particularly, the following product is preferred: 5-ethyl-4-hydroxy-6-phenyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
Les produits de formule (IA) peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet principal et rappelé ci-dessus, avec les produits de départ adaptés. C'est ainsi que l'on peut mettre le procédé en oeuvre soit au départ des produits de formule (IIIA)
dans laquelle R1A et R2A ont la signification précédente.The products of formula (IA) can be prepared according to the process described in the main patent application and recalled above, with the appropriate starting materials. Thus it is possible to use the process starting from the products of formula (IIIA)
wherein R1A and R2A have the above meaning.
soit au départ de produits de formule (IXA)
dans laquelle R1A et R2A ont la signification précédente.from products of formula (IXA)
wherein R1A and R2A have the above meaning.
Dans un mode de réalisation préférée du procédé de préparation des produits de formule (IA) - l'acide de formule (IV) est sous forme de chlorure d'acide ou d'anhydride. In a preferred embodiment of the process for preparing the products of formula (IA) - the acid of formula (IV) is in the form of acid chloride or anhydride.
- la réaction entre l'amine de formule (IIIA) et l'acide de formule (IV) a lieu en présence d'une base telle que la triéthylamine.the reaction between the amine of formula (IIIA) and the acid of formula (IV) takes place in the presence of a base such as triethylamine.
- agent de chloruration utilisé pour obtenir le composé de formule (VI) à partir du composé de formule (V) est le pentachlorure de phosphore ou le mélange triphényl phosphinetétrachlorure de carbone.- Chlorination agent used to obtain the compound of formula (VI) from the compound of formula (V) is phosphorus pentachloride or triphenyl phosphinetetrachloride carbon mixture.
- le malonate d'alcoyle utilisé est le malonate d'éthyle, et la réaction avec le composé de formule (VI) est effectuée en présence d'hydrure de sodium.the alkyl malonate used is ethyl malonate, and the reaction with the compound of formula (VI) is carried out in the presence of sodium hydride.
- la cyclisation du composé de formule (VII) est réalisée par chauffage, par exemple a une température comprise entre 150'C et 250ex. the cyclization of the compound of formula (VII) is carried out by heating, for example at a temperature of between 150 ° C. and 250 ° C.
- l'hydrolyse du composé de formule (X) s'effectue par action de l'acide chlorhydrique ou de la soude, - la cyclisation de l'acide correspondant au composé de formule (X) en composé de formule (XI) s'effectue en présence d'anhydride acétique ou d'anhydride trifluoroacétique.the hydrolysis of the compound of formula (X) is carried out by the action of hydrochloric acid or sodium hydroxide, the cyclization of the acid corresponding to the compound of formula (X) to the compound of formula (XI) is carried out in the presence of acetic anhydride or trifluoroacetic anhydride.
- le composé de formule (XII) est obtenu par action du zincique du bromoacétate d'éthyle sur le composé de formule (XI) en présence de méthylal. the compound of formula (XII) is obtained by the action of zinc of ethyl bromoacetate on the compound of formula (XI) in the presence of methylal.
- la condensation entre le composé de formule (VIII) et l'amine de formule NH2R s'effectue en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou d'un trialcoylaluminium qui est de préférence un triméthyl ou un triisobutylaluminium.the condensation between the compound of formula (VIII) and the amine of formula NH 2 R is carried out in the presence of a base such as sodium hydride or a trialkyl aluminum which is preferably a trimethyl or a triisobutylaluminum.
- la réaction entre le composé de formule (XI) et le composé de formule (XIV) a lieu en présence d'un organolithien ou d'un amidure de lithium, par exemple en présence de n-butyllithium ou de diisopropylamidure de lithium. Cette réaction s'effectue de préférence à une basse température de l'ordre de -70'C. the reaction between the compound of formula (XI) and the compound of formula (XIV) takes place in the presence of an organolithium or a lithium amide, for example in the presence of n-butyllithium or of lithium diisopropylamide. This reaction is preferably carried out at a low temperature of about -70 ° C.
- la cyclisation du composé de formule (XV) en composé de formule (I) s'effectue en présence d'un agent alcalin, tel qu'un hydrure, par exemple d'hydrure de sodium, ou d'un carbonate alcalin comme le carbonate de sodium ou de potassium.the cyclization of the compound of formula (XV) into a compound of formula (I) is carried out in the presence of an alkaline agent, such as a hydride, for example sodium hydride, or an alkaline carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate.
On peut aussi utiliser le tert-butylate de potassium ou une amine comme la 4-diméthylaminopyridine, la pipéridine ou la triéthylamine. It is also possible to use potassium tert-butoxide or an amine such as 4-dimethylaminopyridine, piperidine or triethylamine.
Les produits de formule (I'A) dans lesquels R'A représente un alkyle ayant de 1 å 5 atomes de carbone et qui rentrent tous dans la formule générale (I) du brevet principal, peuvent être préparés bien entendu par le procédé de cette demande principale, rappelé ci-dessus, les produits de formule (I'A) dans lesquels R'A représente un alkyle ayant de 6 à 12 atomes de carbone, produits qui rentrent dans la formule (IA) peuvent être préparés par le même procédé ainsi qu'il est rappelé cidessus au départ des produits (IIIA) ou (IXA). The products of formula (I'A) in which R'A represents an alkyl having from 1 to 5 carbon atoms and which all fall within the general formula (I) of the main patent, can be prepared, of course, by the process of this invention. main application, recalled above, the products of formula (I'A) in which R'A represents an alkyl having from 6 to 12 carbon atoms, products which fall within the formula (IA) can be prepared by the same process as above mentioned at the beginning of the products (IIIA) or (IXA).
Comme les produits de la demande de brevet principal, les produits de la présente demande de premier certificat d'addition ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ce sont des composés doués de propriétés anti-inflammatoires et antirhumatismales. Like the products of the main patent application, the products of the present application for the first certificate of addition and their addition salts with acids have interesting pharmacological properties. They are compounds with anti-inflammatory and antirheumatic properties.
Ils ont été trouvés actifs dans des modèles d'inflammation chronique et dans certains modèles de maladies auto-immunes. They have been found active in models of chronic inflammation and in some models of autoimmune diseases.
Ces produits présentent une composante analgésique périphérique.These products have a peripheral analgesic component.
Ces propriétés justifient l'application des composés de formule (IA) en thérapeutique et l'invention a également pour objet, å titre de médicaments, les produits de formule (IA) sous leurs formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. These properties justify the application of the compounds of formula (IA) in therapy and the subject of the invention is also, as medicaments, the products of formula (IA) in their racemic or optically active forms, as well as their salts. addition with pharmaceutically acceptable acids.
L'invention a également pour objet, à titre de edica- ments, les produits de formule (I'A) sous leurs formes racémi ques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. The invention also relates, as compositions, to the products of formula (IA) in their racemic or optically active forms, as well as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments les produits dont les noms suivent - 6-(4-chlorophényl) 4-hydroxy 5-méthyl N-(2-thiazolyl) 2 (trifluorométhyl) 3-pyridinecarboxamide. The invention more particularly relates, as medicaments, the following products - 6- (4-chlorophenyl) 4-hydroxy-5-methyl N- (2-thiazolyl) 2 (trifluoromethyl) 3-pyridinecarboxamide.
- 5-éthyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridinecarboxamide.5-ethyl-4-hydroxy-6-phenyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
- 4-hydroxy 6-phényl 5-propyl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide.4-hydroxy-6-phenyl-5-propyl N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
- 5-hexyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide.5-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
- 4-hydroxy 5-isopropyl 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide.4-hydroxy-5-isopropyl-6-phenyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
et tout particulièrement le - 5-éthyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide, et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.and most particularly 5-ethyl-4-hydroxy-6-phenyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide, and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Les médicaments, objet de la présente invention, peuvent être preconisés dans le traitement des maladies inflammatoires dégénératives telles que l'ostéoarthrose, les collagénoses diverses (tendinites, etc...), des maladies rhumatismales (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante) ainsi que dans le traitement d'autres maladies de nature auto-immune telles que le lupus érythémateux disséminé, les glomérulonéphrites, la sclérose en plaques ainsi que dans le traitement du psoriasis. The medicaments, object of the present invention, can be advocated in the treatment of inflammatory degenerative diseases such as osteoarthritis, various collagenosis (tendinitis, etc.), rheumatic diseases (rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis) and in the treatment of other autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, glomerulonephritis, multiple sclerosis and the treatment of psoriasis.
Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, les douleurs dentaires, les migraines, le zona. The drugs, object of the invention, can also be used in the treatment of muscle, joint or nerve pains, dental pain, migraines, shingles.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis cidessus. The invention extends to pharmaceutical compositions containing as active ingredient, the drugs defined above.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. These pharmaceutical compositions can be administered orally, rectally, parenterally or locally by topical application to the skin and mucous membranes.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé å des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. These compositions can be solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams, gels and aerosol preparations; they are prepared according to the usual methods. The active ingredient can be incorporated into the excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, the fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. The dosage varies in particular according to the route of administration, the condition treated and the subject in question.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. For example, in adults, it can vary between 20 mg and 2 g of active ingredient per day, orally.
Les produits de départ de formule (IIIA) sont préparés par action de l'ammoniac en présence d'un sel de titane, comme par exemple le tétrachlorure de titane sur les composés de formule (IIA) :
(Tétrahedron Letters 1971 (51) p. 4 897).The starting products of formula (IIIA) are prepared by the action of ammonia in the presence of a titanium salt, for example titanium tetrachloride on the compounds of formula (IIA):
(Tetrahedron Letters 1971 (51) p.4 897).
Les produits de départ de formule (XA) correspondant aux produits de formule (X) dans laquelle R1 représente R1A et R2 représente R2A du procédé de l'invention, sont préparés comme indiqué dans le brevet européen n 102 318. The starting materials of formula (XA) corresponding to the products of formula (X) in which R1 represents R1A and R2 represents R2A of the process of the invention, are prepared as indicated in European Patent No. 102,318.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without limiting it.
EXEMPLE 1 : 6-(4-chlorophényl) 4-hydroxy 5-méthyl N-(2thiazolyl) 2- (trifluorométhyl) 3-pyridinecarboxamide. EXAMPLE 1 6- (4-Chlorophenyl) -4-hydroxy-5-methyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
Stade A : Acide 3-(4-chlorophényl) 2-méthyl 3-[(trifluorométhyl) amino] 2-propénoïque. Step A: 3- (4-Chlorophenyl) -2-methyl-3 - [(trifluoromethyl) amino] 2-propenoic acid.
A un mélange agité sous atmosphère d'argon de : 21,57 g dt zinc électrolytique et 500 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, au reflux, 2 cm3 de 2-bromopropionate d'éthyle et un cristal d'iode. Lorsque le zincique s'amorce, on ajoute 34,4 g de 4-chlorobenzonitrile puis en maintenant le reflux 36,96 cm3 de 2-bromopropionate d'éthyle. On maintient le reflux pendant encore 30 minutes puis on refroidit et verse sur une solution de 100 g de chlorure d'ammonium dans 1 litre d'eau. On extrait à l'éther et concentre sous pression réduite, on obtient 76 g de l'ène amine intermédiaire à laquelle on ajoute 150 cm3 de pyridine puis å 20eC - 22C, lentement, 52,5 cm3 d'anhydride trifluoroacétique.On agite 1 heure à température ambiante puis verse sur un mélange de 1 litre d'eau et glace et 150 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On extrait à l'éther et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu (100 g) est repris dans 300 cm3 d'éther, on extrait avec 200 cm3 de soude N et on modifie la phase alcaline avec de l'acide chlorhydrique concentre à sec sous pression réduite. On cristallise l'huile obtenue (40 g) dans 100 cm3 d'hexane et on obtient 8,4 g de produit recherché F = 165C. To a stirred mixture under an argon atmosphere of: 21.57 g of electrolytic zinc and 500 cm3 of tetrahydrofuran, 2 cm3 of ethyl 2-bromopropionate and an iodine crystal are added under reflux. When the zinc is initiated, 34.4 g of 4-chlorobenzonitrile is added and then refluxing 36.96 cm3 of ethyl 2-bromopropionate. The reflux is maintained for another 30 minutes and then cooled and poured over a solution of 100 g of ammonium chloride in 1 liter of water. It is extracted with ether and concentrated under reduced pressure to give 76 g of the intermediate ene amine to which 150 cm 3 of pyridine is added and then at 20 ° C.-22 ° C., slowly, 52.5 cm 3 of trifluoroacetic anhydride is added. hour at room temperature and poured on a mixture of 1 liter of water and ice and 150 cm3 of concentrated hydrochloric acid. Extracted with ether and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue (100 g) is taken up in 300 cm3 of ether, extracted with 200 cm3 of N sodium hydroxide and the alkaline phase is modified with hydrochloric acid concentrated to dryness under reduced pressure. The oil obtained (40 g) is crystallized in 100 cm 3 of hexane and 8.4 g of desired product are obtained, mp = 165 ° C.
Stade B : 4-(4-chlorophényl) 5-méthyl 2-(trifluorométhyl) 6H1,3-oxazine.Stage B: 4- (4-chlorophenyl) 5-methyl 2- (trifluoromethyl) 6H1,3-oxazine.
On maintient pendant 1 heure au reflux un mélange de 12,7 g d'acide 3-(4-chlorophényl) 2-méthyl 3-[(trifluoro- acétyl) amine 2-propénoique, préparé comme au stade A et 30 cm3 d'anhydride acétique. On évapore à sec sous pression réduite, on reprend le résidu à l'eau glacée, empate et essore. On dissout le résidu à l'éther, seche, filtre et concentre sous pression réduite. On obtient 11,53 g du produit recherché F = 98-100iC. A mixture of 12.7 g of 3- (4-chlorophenyl) -2-methyl-3 - [(trifluoroacetyl) amine 2-propenoic acid, prepared as in Step A and 30 cm 3 of acetic anhydride. It is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is taken up in ice water, evaporated and drained. The residue is dissolved in ether, dried, filtered and concentrated under reduced pressure. 11.53 g of the desired product are obtained, mp 98-100 ° C.
Analyse pour : C12H7NO2F3cl
C t H % N % cl % F % % calculés 49,76 2,44 4,84 12,24 19,68 % trouvés 50,1 2,4 4,7 12,0 19,6
Stade C : 6-(4-chlorophényl) 4-hydroxy 5-methyl N-(2-thiazolyl) 2- (trifluorométhyl) 3-pyridine carboxamide.Analysis for: C12H7NO2F3cl
C t H% N% w% F%% calculated 49.76 2.44 4.84 12.24 19.68% found 50.1 2.4 4.7 12.0 19.6
Stage C: 6- (4-chlorophenyl) -4-hydroxy-5-methyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridine carboxamide.
A un mélange de 9,8 g de 2-(acétylamino) thiazole et 290 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous agitation et argon, à 0iC a cm3 de n-butyl lithium 1,4 M dans l'hexane, on refroidit ensuite i -70-C/-75iC et on ajoute une solution de 10 g de (4-chlarophényl) 5-méthyl 2-(trifluorométhyl) 6H-1,3-oxazine obtenue au stade B dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On verse la solution obtenue sur 700 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acide chlorhydrique 2N (pH 1), extrait avec de l'éther et concentre sous pression réduite. Le résidu est repris avec 100 cm3 de tétrahydrofuranne et 4,2 g de 4-diméthylaminopyridine, on agite 1 heure à température ambiante puis verse sur 500 cm3 d'eau et 25 cm3 d'acide chlorhydrique 2N (pH 1).On extrait avec de l'acétate d'éthyle et concentre sous pression réduite. On reprend le résidu (17,6 g) dans l'éther filtre l'insoluble et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice, éluant acétate d'éthyle-isopropanol (95.5) puis une nouvelle fois avec éluant acétate d'éthyle-acide acétique (100-0,25). To a mixture of 9.8 g of 2- (acetylamino) thiazole and 290 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran is added, with stirring and argon, to 0iC to cm3 of n-butyl lithium 1,4 M in hexane, cooled then -70-C / -75iC and a solution of 10 g of (4-chlorophenyl) 5-methyl 2- (trifluoromethyl) 6H-1,3-oxazine obtained in stage B in 100 cm3 of tetrahydrofuran. The solution obtained is poured into 700 cm 3 of water and 150 cm 3 of 2N hydrochloric acid (pH 1), extracted with ether and concentrated under reduced pressure. The residue is taken up with 100 cm3 of tetrahydrofuran and 4.2 g of 4-dimethylaminopyridine, stirred for 1 hour at room temperature and then poured into 500 cm3 of water and 25 cm3 of 2N hydrochloric acid (pH 1). ethyl acetate and concentrated under reduced pressure. The residue (17.6 g) is taken up in ether and the insoluble is filtered off and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica, eluting with ethyl acetate-isopropanol (95.5) and then again eluting with ethyl acetate-acetic acid (100-0.25).
Le résidu 5,7 g est cristallisé dans l'éther, on obtient 2,480 g de produit recherché F > 260il. The residue 5.7 g is crystallized in ether, 2.48 g of the desired product F> 260il is obtained.
Analyse pour : C17H11N3F3O2clS
C % H % N % cl % F % S % % calculés 49,34 2,68 10,15 13,77 8,57 7,75 % trouvés 49,3 2,7 9,9 14,0 8,4 7,9
EXEMPLE 2 : 5-éthyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2 (trifluorométhyl) 3-pyridinecarboxamide
Stade A : Acide 2-éthyl 3-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide.Analysis for: C17H11N3F3O2clS
C% H% N% w% F% S%% calculated 49.34 2.68 10.15 13.77 8.57 7.75% found 49.3 2.7 9.9 14.0 8.4 7 9
EXAMPLE 2 5-Ethyl-4-hydroxy-6-phenyl N- (2-thiazolyl) -2 (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide
Step A: 2-Ethyl-3-phenyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
On opère comme au stade A de l'exemple 1 en utilisant 44 cm3 de 2-bromobutyrate d'éthyle et 25,7 cm3 de benzonitrile. On obtient 44 g de produit recherché F = 148"C. The procedure is as in Step A of Example 1 using 44 cm3 of 2-bromobutyrate ethyl and 25.7 cm3 of benzonitrile. 44 g of desired product are obtained, mp = 148 ° C.
Stade B : 5-éthyl 4-phényl 2-(trifluorométhyl) 6H-1,3-oxazine6-one.Stage B: 5-ethyl-4-phenyl 2- (trifluoromethyl) 6H-1,3-oxazin-6-one.
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 20 g de l'acide obtenu au stade A. On obtient 18,4 g de produit recherché F = 78-80'C. The procedure is as in Step B of Example 1 from 20 g of the acid obtained in Step A. 18.4 g of desired product is obtained at 78.degree.-80.degree.
Stade C : 5-éthyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2trifluorométhyl 3-pyridinecarboxamide.Stage C: 5-ethyl-4-hydroxy-6-phenyl N- (2-thiazolyl) -2-trifluoromethyl-3-pyridinecarboxamide.
On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 14,8 g du produit obtenu au stade B. On obtient, après chromatographie sur silice éluant acétate d'éthyle, 2,05 g de produit recherché F = 242 C. The procedure is as in Stage C of Example 1 starting from 14.8 g of the product obtained in Stage B. After chromatography on silica eluent ethyl acetate, 2.05 g of the desired product, mp = 242 C., is obtained.
Analyse pour : C18H14N302F3S :
C % H % N % F % S % % calculés 54,96 3,59 10,68 14,49 8,15 % trouvés 54,8 3,6 10,7 14,7 8,2
EXEMPLE 3 : 4-hydroxy 6-phényl 5-propyl N-(2-thiazolyl) 2 (trifluorométhyl) 3-pyridinecarboxamide.Analysis for: C18H14N302F3S:
C% H% N% F% S%% calculated 54.96 3.59 10.68 14.49 8.15% found 54.8 3.6 10.7 14.7 8.2
EXAMPLE 3 4-Hydroxy-6-phenyl-5-propyl N- (2-thiazolyl) -2 (trifluoromethyl) 3-pyridinecarboxamide.
Stade A : Acide 3-phényl 2-propyl 3-(trifluoroacétyl) amino] 2-propénoïque.Step A: 3-Phenyl-2-propyl-3- (trifluoroacetyl) amino] 2-propenoic acid.
On opère comme au stade A de l'exemple 1 en utilisant 53 cm3 de 2-bromopentanoate d'éthyle et 25,7 cm3 de benzonitrile. On obtient 41 g de produit recherché F = 114-116C. The procedure is as in Stage A of Example 1 using 53 cm 3 of ethyl 2-bromopentanoate and 25.7 cm 3 of benzonitrile. 41 g of desired product are obtained F = 114-116C.
Stade B : 4-phényl 5-propyl 2-(trifluorométhyl) 6H-1,3 oxazine-6-one.Step B: 4-phenyl-5-propyl 2- (trifluoromethyl) 6H-1,3-oxazin-6-one.
On opère comme au stade B de l'exemple 1 à partir de 20 g d'acide obtenu au stade A, on obtient 15,1 g de produit recherché F = 70-72"C. The procedure is as in Step B of Example 1 from 20 g of acid obtained in Step A, 15.1 g of desired product F = 70-72 ° C.
Stade C : 4-hydroxy 6-phényl 5-propyl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide.Step C: 4-hydroxy-6-phenyl-5-propyl N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
On opère comme au stade C de l'exemple 1 à partir de 14,7 g de produit obtenu au stade B. On obtient, après chromatographie sur silice, éluant acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (1-1), 7 g de produit que l'on reprend dans l'éther, élimine l'insoluble et concentre le filtrat sous pression réduite, par cristallisation dans l'éther, on isole 2,2 g de produit F 194-l96C. On chromatographie sur silice les liqueurs mères éluant acétate d'éthyle-hexane (5-5), on obtient 400 mg de produit attendu. On réduit les 2 fractions du produit que l'on dissout dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,5 cm3 d'éthanol chlorhydrique 6,6 N glace et essore. The procedure is as in Stage C of Example 1 starting from 14.7 g of product obtained in Stage B. After chromatography on silica, eluent ethyl acetate-methylene chloride (1-1), 7 g is obtained. of product which is taken up in ether, eliminates the insoluble matter and the filtrate is concentrated under reduced pressure, by crystallization from ether, 2.2 g of product 194-196C are isolated. The mother liquors eluting with ethyl acetate-hexane (5-5) are chromatographed on silica to give 400 mg of expected product. The 2 fractions of the product which are dissolved in 20 cm3 of ethyl acetate are reduced, 1.5 cm3 of 6.6 N aqueous hydrochloric ethanol are added and the mixture is drained.
On obtient 2 g de produit que l'on reprend dans 50 cm3 d'eau, extrait acétate d'éthyle et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 1,82 g de produit attendu F = 194-196C. 2 g of product are obtained which is taken up in 50 cm3 of water, extracted with ethyl acetate and concentrated to dryness under reduced pressure. 1.82 g of expected product, mp 194-196 ° C., are obtained.
Analyse pour : C19H16N3O2F3S
C % H % N % % calculés 56,01 3,46 10,31 % trouvés 56,4 4,1 10,4
EXEMPLE 4 : 5-hexyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2 (trifluorométhyl) 3 -pyridinecarboxamide.Analysis for: C19H16N3O2F3S
C% H% N%% calculated 56.01 3.46 10.31% found 56.4 4.1 10.4
EXAMPLE 4 5-hexyl-4-hydroxy-6-phenyl-N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
Stade A : Acide 2-hexyl 3-phényl 3[(trifluoroacetyl) amino] 2-propénoïque.
Step A: 2-hexyl-3-phenyl-3 - [(trifluoroacetyl) amino] 2-propenoic acid.
On opère comme au stade A de l'exemple 1 en utilisant 75,34 g de 2-bromo-octanoate d'éthyle et 25,7 cm3 de benzonitrile. On obtient 41,5 g de produit recherché F = 90-92C. The procedure is as in Step A of Example 1 using 75.34 g of ethyl 2-bromooctanoate and 25.7 cm3 of benzonitrile. 41.5 g of sought product F = 90-92C is obtained.
Stade B : l-phényl N-(trifluoroacétyl) l-octénamine.Stage B: 1-phenyl N- (trifluoroacetyl) 1-octenamine.
On maintient pendant 10 minutes dans un bain à 180-200'C un mélange de 20 g du produit obtenu au stade A et 200 mg de cuivre. On refroidit et chromatographie sur silice, éluant acétate d'éthyle-hexane (1-9), on obtient 7 g de produit recherché F - 55C. A mixture of 20 g of the product obtained in Stage A and 200 mg of copper is maintained for 10 minutes in a bath at 180-200 ° C. It is cooled and chromatographed on silica eluting with ethyl acetate-hexane (1-9) to give 7 g of the desired product F-55C.
Stade C : N-(l-chloro 2,2,2-trifluoro ethylidène) l-phényl l-octénamine. Stage C: N- (1-chloro-2,2,2-trifluoroethylidene) 1-phenyl-1-octenamine.
A une solution chauffée au reflux pendant 2 heures de 7 g du produit obtenu au stade B, 60 cm3 de chlorure de méthylène, 6,55 g de triphénylphosphine, 2,5 cm3 de tétrachlorure de carbone, on ajoute : 3,275 g de triphénylphosphine et 1,25 cm3 de tétrachlorure de carbone et maintient à nouveau 2 heures au reflux. On élimine les solvants sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice éluant : hexane-chlorure de méthylène (9-1), on obtient 6,5 g de produit recherché. To a solution heated under reflux for 2 hours, 7 g of the product obtained in Stage B, 60 cm 3 of methylene chloride, 6.55 g of triphenylphosphine and 2.5 cm 3 of carbon tetrachloride, are added: 3.275 g of triphenylphosphine and 1.25 cm3 of carbon tetrachloride and again maintains 2 hours at reflux. The solvents are removed under reduced pressure and the residue is chromatographed on silica eluent: hexane-methylene chloride (9-1) to give 6.5 g of the desired product.
Stade D : [2,2,2-trifluoro l-[(l-phényl l-octényl) imino] éthyl] malonate de diéthyle. Step D: [2,2,2-trifluoro-1 - [(1-phenyl-1-octenyl) imino] ethyl] malonate diethyl.
A une suspension de 1,96 g d'hydrure de sodium en suspension à 50 % dans l'huile et 20 cm3 de diméthyl formamide, on ajoute à 15'C/20'C 7,6 cm3 de diéthyl malonate et 25 cm3 de diméthyl formamide. On ajoute ensuite, entre 15 et 20' C une solution de 6,5 g de produit obtenu au stade C dans 20 cm3 de diméthyl formamide, on chauffe à 60ex, puis refroidit et verse sur 500 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, on extrait à l'éther et concentre sous pression réduite, on obtient 14 g de produit recherché. To a suspension of 1.96 g of sodium hydride in 50% suspension in oil and 20 cm 3 of dimethyl formamide, 7.6 cm 3 of diethyl malonate and 25 cm 3 of diethyl malonate are added at 15 ° C./20 ° C. dimethyl formamide. A solution of 6.5 g of the product obtained in Stage C in 20 cm 3 of dimethylformamide is then added, between 15 and 20 ° C., the mixture is heated to 60 ° C., then cooled and poured into 500 cm 3 of 2N hydrochloric acid, and extracted. with ether and concentrated under reduced pressure, 14 g of desired product are obtained.
Stade E : 5-hexyl 4-hydroxy 6-phényl 2-(trifluorométhyl) 3-pyridinecarboxylate d' éthyle. Stage E: Ethyl 5-hexyl 4-hydroxy 6-phenyl 2- (trifluoromethyl) 3-pyridinecarboxylate.
On chauffe pendant 20 mn 14 g du produit obtenu au stade A dans un ballon plongé dans un bain à 220'-240'C. On chromatographie sur silice, éluant acétate d'éthyle-hexane (2-8). On obtient 7,2 g de produit recherché, F < 50'C. 14 g of the product obtained in Stage A are heated for 20 minutes in a flask immersed in a bath at 220 ° -240 ° C. Chromatography on silica, eluent ethyl acetate-hexane (2-8). 7.2 g of desired product are obtained, mp 50.degree.
Stade F : 5-hexyl 4-hydroxy 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2-(trifluorométhyl) 3-pyridinecarboxamide.Step F: 5-hexyl 4-hydroxy-6-phenyl N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
A un mélange de 8,86 g de 2-aminothiazole et 160 cm3 de toluène, on ajoute à 20/26"C, 40 cm3 d'une solution 1,1 M de triisobutyl aluminium dans le toluène puis, ensuite, 7 g de produit obtenu au stade E. To a mixture of 8.86 g of 2-aminothiazole and 160 cm3 of toluene is added at 20/26 ° C, 40 cm3 of a 1.1 M solution of triisobutyl aluminum in toluene and then 7 g of product obtained in stage E.
On chauffe au reflux pendant 4 heures, élimine le solvant sous pression réduite et reprend par 100 cm3 d'eau et glace et 100 =3 d'acide chlorhydrique concentré, on extrait avec de l'acétate d'éthyle, amène à sec sous pression réduite. On empate le résidu (9 g) dans un mélange d'éther et d'hexane (1-1). Le produit obtenu 4,9 g est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 4,25 g de produit recherché
F = 194-196'C. The mixture is refluxed for 4 hours, the solvent is eliminated under reduced pressure and the residue is taken up in 100 cm 3 of water and ice and 100 μl of concentrated hydrochloric acid, the mixture is extracted with ethyl acetate and the mixture is brought to dryness under pressure. scaled down. The residue (9 g) is concentrated in a mixture of ether and hexane (1-1). The product obtained 4.9 g is recrystallized from ethyl acetate. 4.25 g of sought product is obtained
Mp 194-196 ° C.
Analyse pour : C22H21N302SF3
C % H % N % F % S % % calculés 58,92 4,72 9,37 12,71 7,14 % trouvés 58,6 4,9 9,2 12,5 7,4
EXEMPLE 5 : 4-hydroxy 5-isopropyl 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2 (trifluorométhyl) 3-pyridinecarboxamide.Analysis for: C22H21N302SF3
C% H% N% F% S%% calculated 58.92 4.72 9.37 12.71 7.14% found 58.6 4.9 9.2 12.5 7.4
EXAMPLE 5: 4-Hydroxy-5-isopropyl-6-phenyl N- (2-thiazolyl) -2 (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
Stade A : Acide 2-isopropyl 3-phényl 3(trifluoroacétyl) amino] 2-propénoïque. Step A: 2-Isopropyl-3-phenyl-3 (trifluoroacetyl) amino] 2-propenoic acid.
On opère comme au stade A de l'exemple 1, en utilisant 62,72 g de 2-bromo-isopropanolate d'éthyle et 25,7 cm3 de benzonitrile. On obtient 27 g de produit recherché
F = 128--130BC. The procedure is as in Stage A of Example 1, using 62.72 g of ethyl 2-bromo-isopropanolate and 25.7 cm 3 of benzonitrile. 27 g of desired product are obtained
F = 128-130BC.
Stade B : l-phényl N-(trifluoroacétyl) 1-penténamine. Stage B: 1-phenyl N- (trifluoroacetyl) 1-pentenamine.
On opère comme au stade B de l'exemple 4, à partir de 22 g de produit obtenu au stade A. On obtient 8,2 g de produit recherché F = 80-82C. The operation is carried out as in Stage B of Example 4, starting from 22 g of product obtained in Stage A. 8.2 g of the desired product F = 80-82C are obtained.
Stade C : N-(l-chloro 2,2,2-trifluoro éthylidène) l-phényl l-pentènamine.Stage C: N- (1-chloro-2,2,2-trifluoroethylidene) 1-phenyl-pentenamine.
On opère comme au stade C de l'exemple 4 à partir de 8,2 g de produit obtenu au stade B, on obtient 8,2 g de produit recherché. The procedure is as in Step C of Example 4 from 8.2 g of the product obtained in Step B, 8.2 g of desired product is obtained.
Stade D : (2,2,2-trifluoro l-t(l-phényl l-pentényl) imino) ethyl] malonate de diéthyle.Step D: Diethyl (2,2,2-trifluoro-1- (1-phenyl-pentenyl) imino) ethyl] malonate.
On opère comme au stade D de l'exemple 4 à partir de 8,2 g de produit obtenu au stade C. On obtient 18 g de produit recherché. The procedure is as in Step D of Example 4 from 8.2 g of the product obtained in Step C. 18 g of the desired product are obtained.
Stade E : 4-hydroxy 5-isopropyl 6-phényl 2-(trifluorométhyl) 3-pyridinecarboxylate d'éthyle.Stage E: 4-hydroxy 5-isopropyl 6-phenyl 2- (trifluoromethyl) 3-pyridinecarboxylate.
On opère comme au stade E de l'exemple 4 a partir de 18 g de produit obtenu au stade D, on obtient 6,3 g de produit recherché F = 104 -l06C. The procedure is as in Step E of Example 4 from 18 g of product obtained in Step D, 6.3 g of desired product is obtained F = 104 -106C.
Stade F : 4-hydroxy 5-isopropyl 6-phényl N-(2-thiazolyl) 2- (trifluorométhyl) 3-pyridinecarboxamide.Step F: 4-Hydroxy-5-isopropyl-6-phenyl N- (2-thiazolyl) -2- (trifluoromethyl) -3-pyridinecarboxamide.
On opère comme au stade F de l'exemple 4 å partir de 6,3 g de produit obtenu comme au stade E, on obtient 3,91 g de produit recherché F = 254-256C. The procedure is as in Step F of Example 4 from 6.3 g of the product obtained as in Stage E, 3.9 g of desired product is obtained F = 254-256C.
Analyse pour : ClgHl6N3F3O2S
C % H % N % F % S % % calculés 56,01 3,96 10,31 13,99 7,86 % trouvés 56,0 3,9 10,1 13,9 7,8
EXEMPLE DE COMPOSITIONS PHARNACEUTIOUES
On a préparé des comprimés répondant å la formule suivante - produit de l'exemple 3 ...................... 50 mg - excipient q.s. pour un comprimé terminé à ... 350 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).Analysis for: ClgHl6N3F3O2S
C% H% N% F% S%% calculated 56.01 3.96 10.31 13.99 7.86% found 56.0 3.9 10.1 13.9 7.8
EXAMPLE OF PHARNACEUTICAL COMPOSITIONS
Tablets having the following formula were prepared - the product of Example 3 ...................... 50 mg - excipient qs for a tablet finished at. .. 350 mg (details of the excipient: lactose, talc, starch, magnesium stearate).
ETUDE PHARNACOLOGIOUE DES PRODUITS
Activité anti-inflammatoire : arthrite chronicue a l'adjuvant (traitement préventif).PHARNACOLOGICAL STUDY OF PRODUCTS
Anti-inflammatory activity: arthritis chronic with adjuvant (preventive treatment).
L'injection d'adjuvant de type Freund dans une patte postérieure provoque, chez le rat, l'apparition rapide d'une lésion inflammatoire primaire dans cette patte, puis, après un temps de latence de 13 à 15 jours, le déclenchement d'une arthrite secondaire affectant notamment l'autre patte posterieure. Le test est pratique sur des rats mâles âgés de 42 à 50 jours, qui reçoivent en injection intraplantaire, 0,1 ml d'adjuvant de type "Freund" (suspension dans l'huile de vaseline de 6 mg par ml de mycobactérium butyricum tués). The injection of Freund's adjuvant into a hind paw causes, in the rat, the rapid appearance of a primary inflammatory lesion in this paw, then, after a latency period of 13 to 15 days, the triggering of secondary arthritis affecting in particular the other hind paw. The test is practical in male rats aged 42 to 50 days, which receive an intraplantar injection, 0.1 ml of adjuvant type "Freund" (suspension in petrolatum oil of 6 mg per ml of mycobacterium butyricum killed ).
Les animaux reçoivent le produit étudié, par voie orale, du jour 0 (jour de l'injection de l'adjuvant) jusqu'a la veille du sacrifice, pratiqué le jour 17. Des animaux témoins arthritiques, des animaux témoins normaux ne reçoivent que le véhicule. Les critères d'appréciation de l'activité des substances étudiées sont les augmentations de volume des pattes postérieures injectées (inflammation primaire et secondaire) et non injectées (inflammation secondaire) par rapport au volume moyen des pattes correspondantes de témoins normaux. The animals receive the product studied, orally, from day 0 (day of the injection of the adjuvant) until the day before the sacrifice, performed on day 17. Of the arthritic control animals, normal control animals receive only the vehicle. The criteria for assessing the activity of the substances studied are the volume increases of the injected hind legs (primary and secondary inflammation) and not injected (secondary inflammation) compared to the average volume of the corresponding legs of normal controls.
On détermine la DA50, c'est-à-dire la dose qui diminue de 50 % les augmentations de volume des pattes postérieures des animaux traités par rapport aux animaux témoins. DA50, i.e., the dose which decreases by 50% the volume increases of the hind legs of the treated animals relative to the control animals, is determined.
Les résultats obtenus ont été les suivants
<tb> Produit <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> j <SEP> DA50 <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> 2 <SEP> 0,3
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> I <SEP> 1
<tb> <tb> Product <SEP> of <SEP> Example <SEP> j <SEP> DA50 <SEP> in <SEP> mg / kg
<tb> 2 <SEP> 0.3
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> I <SEP> 1
<Tb>
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|---|---|---|---|
| FR8703465A FR2612189B1 (en) | 1987-03-13 | 1987-03-13 | NOVEL PYRIDINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE NEW INTERMEDIATES OBTAINED, THEIR APPLICATION AS MEDICAMENTS AND THE COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794397B2 (en) * | 2000-01-27 | 2004-09-21 | Cytovia, Inc. | Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| CN106854183A (en) * | 2016-12-22 | 2017-06-16 | 山东轩德医药科技有限公司 | The preparation method of Ai Dailalisi intermediates |
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| GB2171097A (en) * | 1985-01-18 | 1986-08-20 | Daicel Chem | 4-substituted oxy-3-pyridinecarboxamides having plant growth inhibitory activity |
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- 1988-09-12 FR FR8811870A patent/FR2636329B2/en not_active Expired - Lifetime
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2636329B2 (en) | 1990-11-02 |
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