Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylhamstoffe der Formel
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worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X eine Alkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen und RI einen gesättigten oder ungesättigten, ali- phatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkyl-oder Alkylmercaptoalkylrest mit insgesamt 3-8 Kohlenstoff- atomen, einen heterocyclischen Rest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, der als Heteroatom Sauerstoff oder Schwefel enthält, oder eine Benzyl-oder, B-Phenyläthyl- gruppe bedeuten, und deren Salzen,
welche blutzuk kersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.
Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekenn- zeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel B-Rt umsetzt, in welchen Verbindungen A und B Reste bedeuten, die durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffbrücke bilden.
Man geht dabei beispielsweise so vor, dass man Benzolsulfonsäureamide der Formel
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zweckmässig in Form entsprechender Salze mit Isocyanaten der Formel RI-Nô bzw. mit Verbindungen, welche im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden, oder mit Carbaminsäureestern der Formel R1-NH-COOR2, worin R2 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet oder mit entsprechenden Monothiocarbaminsäureestem, mit Carbaminsäurehalogeniden der Formel Rt-NH-CO-Hal oder mit Harnstoffen der Formel R'-NH-CO-NH2,
die an der dem Rest Rl abgewandten Seite dos Molekils ebenfalls durch den Rest Ri oder durch zwei Phenylreste oder durch einen vorzugsweise niodrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe substituiert sein können, umsetzt, oder dass man Benzolsulfonylverbindungen der Formel
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in der Y die Isocyanatgruppe-NCO bedeutet, bzw.
Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren oder Y die Carbaminsäureestergruppe-NHCOOR2 oder die Monothiocarbaminsäureestergruppe-NHCOSR2, worin R2 für eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder einen Phenylrest steht oder die Carbaminsäurehaloge nidgruppe-NHCO-Hal oder die Harnstoffgruppe -NH-CO-NH2, in der die NH2-Gruppe auch ein-oder zweifach durch Alkyl-oder Arylreste substituiert sein kann oder die Acylharnstoffgruppe-NH-CO-NH-acyl, worin acyl für einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder für den Benzolsulfonylrest der Formel
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steht, bedeutet, mit Aminen der Formel R1-NH2,
gegebenenfalls in Form von deren Salzen umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Sulfonylharnstoffe durch Einwirkung alkalischer Mittel in die entsprechenden Salze überführt.
Anstelle der Amine der Formel Rl-NH2 können auch deren Derivate, beispielsweise entsprechend for mylierte Amine, eingesetzt werden und die erhaltenen Verfahrenserzeugnisse durch Verseifung in die gewünschten Produkte überführt werden. Anstelle der Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel RI-Nô können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden, oder wie derar- tige Isocyanate reagieren.
Die bei der Umsetzung von Aminen der Formel Rt-NH2, gegebenenfalls in Form von deren Salzen mit Bis- (benzol-sulfonyl)-hamstoffen oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffen erhaltenen Salze lassen sich durch Erwärmen aus Temperaturen oberhalb 100 C leicht in die entsprechenden Benzolsulfonylhamstoffe überführen. Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel Rt-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel Rt-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Diphenylharnstoffen der Formel Rl-NH-CO-N (C6Hs) 2 auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden umzusetzen.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung einerseits solche Benzolsulfonyl halogenide,-amide,-isocyanate,-urethane oder-liarn- stoffe in Betracht, die in p-Stellung zur Sulfonylgruppe eine Alkoxyalkoxy-Gruppe tragen. Beispielsweise seien genannt : -Methoxy-äthoxy, ss-Athoxy-äthoxy, j6-Prop- oxy-äthoxy, ss-n-Butoxy-äthoxy, ss-Isobutoxy-äthoxy, A-Amyloxy-äthoxy, ss-Hexyloxy-äthoxy, ss-Methoxy- propoxy, ss-Athoxy-propoxy, y-Methoxy-propoxy, y- Athoxy-propoxy u, a.
Zur Herstellung der p-Alkoxy-alkoxy-benzolsulfon- säure-Derivate geht man zweckmässig von entsprechenden Alkoxy-alkoxy-benzolen aus und setzt diese nach an sich bekannten Methoden mit Amidosulfo- säure in der Schmelze zu p-Alkoxy-alkoxy-benzolsul- fonsäuren um, aus denen man nach üblichen Methoden die entsprechenden Sulfonsäurehalogenide gewinnen kann. Aus den Sulfonsäurechloriden bzw.-amiden sind weitere, gegebenenfalls als Ausgangsmaterial dienende Benzolsulfonsäure-Derivate (wie z. B. Carbaminsäure- ester und Harnstoffe) nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Als Reaktionskomponenten der vorstehend genannten Sulfonyl-Verbindungen kommen z. B. folgende Amine der Formel Rt-NH2 in Betracht :
Athylamin, n-Propylamin-, Isopropylamin, Butylamin-(1), Butylamin-(2), 2-Methyl-propylamin-(1), 2-Methyl-propylamin-(2), Pentylamin-(1), Pentylamin (2), Pentylamin- (3), 3-Methylbutylamin- (l), Hexylamine wie Hexylamin-(l) und 2-Methyl-pentyl- amin-(1), Heptylamine wie Heptylamin-(1), Heptyl amin- (4), Octylamine wie Octylamin- (l). Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenylamin, Cycloheptylamin, 4-Methyl-cyclohexylamin und 2,
5-Endomethylencyclohexylamin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthyl- amin genannt. Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage : 3-Methoxy-propylamin, 3-Athoxy-propylamin, 4-Methoxybutylamin, Tetrahydroea-furfurylamin, 3-Methylmercapto-propylamin und 3-¯thylmercaptopropylamin. Als Aralkylamine seien z. B. 2-Phenyläthylamin- (1) und Benzylamin erwähnt.
Anstelle der genannten Amine können auch die aus diesen herstellbaren CarbaminsÏureester, Carbaminsäu- rehalogenide oder Harnstoffe in die Reaktion mit geeigneten Benzol-sulfonyl-Verbindungen eingesetzt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispiels- weise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöh- ter Temperatur durchgeführt werden.
Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den ge wün, schten N-(Benzols, ulfonyl)-harnstoff gewinnt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich bei geringer Toxizität, insbesondere durch ihre blutzuckersenkende Wirksamkeit, auszeichnen. Beispielsweise bewirkt der N- [4- (ss-Meth- oxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff lam Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg des Na triumsalzes per os eine Senkung des Blutzuckers um maximal 40 /o.
Die gleiche maximale Senkung des Blutzuckers am Kaninchen wird auch nach Verabreichung von 400 mg/kg des Natriumsalzes des N-[4- B-Methoxy- athoxy)-benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-harnstoffs erreicht.
Die perorale Verabreichung von 400 mg/kg des Natri umsalzes des N [4-tss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]- N'-n-butyl-hamstoffs an Kaninchen führt zu einer Senkung des Blutzuckers um maximal 50 /o.
Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenz- erzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Schädi- gung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : alkalische Mittel wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Träger- stoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw, enthalten.
Beispiel 1 N-[-4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-
N'-cyclohexyl-harnstoff
16, 2 g 4-(¯-Methoxy-Ïthoxy)-benzolsulfonamid werden in 200 ccm Aceton gelöst und nach Zugabe von 19, 5 g gemahlenem Kaliumcarbonat eine Stunde zum Sieden erhitzt. Nun werden 10 g Cyclohexylisocyanat zugegeben und die Mischung 20 Stunden bei 56 C nachgerührt. Das entstandene Kaliumsalz wird abgesaugt, in 800 ml Wasser gelöst, die Lösung filtriert, mit Kohle geklärt und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 200 ml Methanol umkristallisiert. Man erhält 19, 1 g N- [4- (fl-Methoxy- äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 155-157¯ C.
Das als Ausgangsmaterial dienende 4-(ss-Methoxy- äthoxy)-benzolsulfonamid kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
425 g ss-Methoxy-äthoxy-benzol werden auf 180 C erhitzt und unter Rühren 500 g fein gemahlene Amidosulfonsäure zugegeben. Die Temperatur steigt dabei bis auf 215 C an. Die entstehende Mischung wird 2, 5 Stunden bei 185-200 C nachgerührt und die nach dem Abkühlen resultierende feste Masse durch Einleiten von Dampf in Lösung gebracht. Die wässrige Losung klÏrt man mit Kohle und versetzt das Filtrat in der Wärme bis zur Sättigung mit Kaliumchlorid. Nach dem Abkühlen auf 5 C wird das Kaliumsalz der 4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonsäure abgesaugt, getrocknet und fein pulverisiert.
Die Ausbeute beträgt 600 g.
600 g des Kaliumsalzes und 275 g Phosphorpentachlorid werden unter Rühren portionsweise vermischt, wobei unter Temperaturerhöhung Verflüssigung eintr, itt. Die entstehende Mischung wird noch 2 Stunden lang auf dem Dampfbad erhitzt und dann in Eis gegossen. Das hierbei ausgefallene 01 nimmt man in Ather auf, schüttelt die Atherlösung dreimal mit Wasser aus und destilliert den Ather ab. Man erhält 380 g 4-(¯-Methoxy-Ïthoxy)-benzolsulfonsÏurechlorid.
300 g des erhaltenen Säurechlorids werden mit 11 konzentriertem Ammoniak 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in 2n-Natronlauge gelöst, die Lösung durch eine Kohleschicht gesaugt und das Filtrat wieder angesäuert. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 200 g 4-(¯-Methoxy-Ïthoxy)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 154-156 C. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser liegt der Schmelz- punkt bei 159-161 C.
Beispiel 2
N-[4-(¯-Methoxy-Ïthoxy)-benzolsulfonyl] N'-cyclooctyl-harnstoff
26 g N- [4- (P-Methoxy-dthoxy)-benzolsulfonyl]-car- baminsäureester [hergestellt durch Umsetzung von 4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Aceton und gemahlenem Kaliumcarbonat] werden mit 10, 2 g Cyc looctylamin vermischt und 1 Stunde auf 130 C erhitzt. Die entstandene Schmelze wird mit 4 1 verdünn- tem Ammoniak (1 : 25) behandelt, die Lösung filtriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält so den N-[4-(¯-Methoxy-Ïthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 154-156 C.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 26 g N- [4- (/i-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-car- baminsäuremethylester und 5, 9 g n-Propylamin 21 g N [4- (ss-methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-n-propyl- harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 123-125 C schmilzt.
In gleicher Weise erhält man unter Verwendung von a-Tetrahydrofurfurylamin den N- [4- (fl-Methoxy- äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-a-tetrahydrofurfuryl-harnstoff vom Schmelzpunkt 110-113¯ C (aus Methanol).
Beispiel 3
N- [4-(¯-Methoxy-Ïthoxy)-benzolsulfonyl] N'-n-hexyl-harnstoff
24 g 4-(/?-Methoxy-äthoxy)-benzolsuIfonamid werden mit 12, 7 g n-Hexylisocyanat in 250 ml Aceton und in Gegenwart von 20 g gemahlenem Kaliumcarbonat entsprechend der in Beispiel 1 gegebenen Arbeitsweise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 20 g N- [4--Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-n-hexyl- harnstoff vom Schmelzpunkt 113-115 C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von n-Butylisocyanat den N- [4- (-Methoxy-äthoxy)- benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 116-118 C und bei Verwendung von Isobutylisocyanat den N-[4-(¯-Methoxy-Ïthoxy)-benzolsulfonyl] N'-isobutylharnstoff vom Schmelzpunkt 119-121 C.
Beispiel 4
N- [4-(¯-¯thoxy-Ïthoxy)-benzolsulfonyl]
N'-cyclohexyl-harnstoff
15 g 4-(¯-¯thoxy-Ïthoxy)-benzolsulfonamid [hergestellt gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von ss-Sitho- xy-äthoxy-benzol als Ausgangsmaterial ; Schmelzpunkt des Amids 125-127 C] und 7, 6 g Cyclohexyl-isocyanat werden in 200 ml Aceton und in Gegenwart von 16, 5 g gemahlenem Kaliumcarbonat entsprechend der in Beispiel 1 gegebenen Arbeitsweise umgesetzt. Das nach der Aufarbeitung resultierende Produkt wird aus wässrigem Methanol umkristallisiert. Der so erhaltene N- [4- (ss-Athoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl- harnstoff schmilzt bei 148-151 C (aus wässrigem Methanol).
Beispiel S
N- [4-(¯-Methoxy-Ïthoxy)-benzolsulfonyl]
N'-cyclohexyl-harnstoff
27, 4 g 4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonylharn- stoff (Schmelzpunkt 154-156 , dargestellt aus dem 4- (-Methoxy-äthoxy)-benzoIsuIfonamid durch Umsetzung mit Kaliumcyanat) werden mit 11 g Cyclohexylamin, 6, 6 g Eisessig und 4 ml Monomethylglykol in 200 ml Toluol 2 1/4 Stunden unter Rühren auf 105-110 erhitzt. Man lässt erkalten, extrahiert das Reaktionsgemisch mehrfach mit viel 1 /oigem Ammoniak, filtriert und säuert die Lösung an. Der ausgefallene N-[4-(¯-Methoxy-Ïthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyc lohexyl-harnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 155-157 . Die Rohausbeute beträgt 24, 4 g.
Beispiel 6
12 g 4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid werden mit 20 g gemahlenen Kaliumcarbonaten, in 50 ml Aceton unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierzu tropft man die Lösung von 8, 7 g Cycloheptylcarbaminsäure- chlorid (Schmelzpunkt 37-38 , hergestellt aus Cycle- heptylisocyanat und trockenem Chlorwasserstoff) in etwas Aceton langsam ein und rührt 8 Stunden bei Siedetemperatur nach. Das Aceton wird sodann unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser behandelt, Ungel¯stes abfiltriert und die klare Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird angesäuert, der abgeschiedene Niederschlag abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Der so erhaltene N- [4- (ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohep- tyl-harnstoff schmilzt bei 153-156 . Die Rohausbeute beträgt 14, 3 g.
Beispiel 7 N-[4-(ss-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-
N'-cyclohexylharnstoff
12, 7 g 4- l3-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid-Na- trium und 14, 7 g N, N-Diphenyl-N'-cyclohexyl-harnstoff werden in 100 ml Dimethylfonnamid suspendiert und unter Rühren 6 Stunden auf 100 erhitzt. Man verdünnt anschliessend die klare Lösung mit Wasser, macht mit verdünnter Natronlauge alkalisch und extrahiert 2 mal mit ¯ther. Die wässrige Phase wird mit Kohle ge klärt und angesäuert. Der in einer Ausbeute von 12, 9 g anfallende N- [4- (/3-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 155-157 .
Beispiel 8 N- [4- (jS-Methoxy-äthoxy)-benzolsuIfonyl]-
N'-cyclooctylharnstoff
12, 7 g 4-tB-Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonamid-Na- trium werden mit 18, 3 g Cyolooctyl-carbaminsäuremeth- ylester (hergestellt aus Cyclooctylamin und Chlorameisensäuremethylester, Schmelzpunkt 65-66 ) und 7 g ge mahlenem Kaliumoarbonat gut vermischt und im Olbad 3 Stunden auf 130 erhitzt. Man versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten mit Wasser, schüttelt mit Äther aus und säuert die wässrige Lösung an. Der abge saugte Nt [4- (, -Methoxy-äthoxy)-benzolsulfonyl]-N'- cyclooctyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 154-156 . Die Rohausbeute beträgt 4, 2g.