Verfahren zur Herstellung von 10a-Steroiden
EMI0001.0004
Gegenstand <SEP> der <SEP> vorliegenden <SEP> Erfindung <SEP> ist <SEP> ein <SEP> Ver fahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> von <SEP> A43-Oxo-1,0,a-Sterolden <SEP> aus
<tb> 2 <SEP> Acyloxy-A4-3-oxo-@lOa-steroiden.
<tb>
,Die <SEP> Verfahrensprodukte <SEP> stellten <SEP> therapeutisch <SEP> wirk same <SEP> Verbindungen <SEP> oder <SEP> Zwisohenprodukte <SEP> zu <SEP> deren
<tb> Herstellung <SEP> dar. <SEP> So <SEP> weisen <SEP> insbesondere <SEP> Vertreter <SEP> der
<tb> 10a-Androstan- <SEP> und <SEP> l0a-@Pregnanreihe <SEP> interessante
<tb> pharmakologische <SEP> Eigenschaften <SEP> auf, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> anti amdrogene <SEP> bzw. <SEP> ovulationshemmende <SEP> Wirkung. <SEP> Beson dere <SEP> Bedeutung <SEP> .kommt <SEP> ,dem <SEP> 10,a-Testasteron, <SEP> seinen
<tb> Estern <SEP> und <SEP> in <SEP> Stellung <SEP> 17a- <SEP> durch <SEP> gesättigte <SEP> und <SEP> unge sättigte <SEP> Kohlenwasserstoffreste <SEP> substituierten <SEP> Derivaten
<tb> zu.
<SEP> Die <SEP> Verbindungen <SEP> (der <SEP> 10a-Pregnanreihe <SEP> zeigen <SEP> ins besondere <SEP> auch <SEP> esne <SEP> gestagene <SEP> Wirkung.
<tb>
Die <SEP> wenigen <SEP> bekannten <SEP> A4-3-Oxo-10a-steroide <SEP> .sind
<tb> bis <SEP> heute <SEP> nur <SEP> durch <SEP> komplizierte <SEP> Totalsynthesen <SEP> zugäng lich <SEP> gewesen. <SEP> Es <SEP> wurde <SEP> neun <SEP> gefunden, <SEP> dass <SEP> plan <SEP> auf
<tb> einfachem <SEP> Wege, <SEP> ausgehend <SEP> von <SEP> den <SEP> im <SEP> belgischen
<tb> Patent <SEP> Nr. <SEP> 564 <SEP> 254 <SEP> beschriebenen, <SEP> durch <SEP> Belichtung <SEP> von
<tb> A1,4-3-Oxo-steroid,di-,din <SEP> guter <SEP> Ausbeute <SEP> erhältlichen
<tb> A3-2-Oxo-1,Sss-cycl-o-l0a-istenolden, <SEP> zu <SEP> 2-Acyloxy-A4 3-Oxo-l0a-steroiden <SEP> und <SEP> von <SEP> diesen <SEP> gemäss <SEP> dem <SEP> vorlie genden <SEP> Verfahren <SEP> zu <SEP> 04-3-Oxo-10a <SEP> Steroiden <SEP> gelangen
<tb> kann.
<tb>
Das <SEP> erfindung9gemässe <SEP> Verfahren <SEP> ist <SEP> dadurch <SEP> <B>ge-</B>
<tb> kennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> .ein <SEP> A4-2-Acyloxy-3-@oxo-10a steroid <SEP> in <SEP> einem <SEP> Lösung,srnittel <SEP> mit <SEP> Zink <SEP> erwärmt.
<tb>
Die <SEP> verfahrensmässige <SEP> Umsetzung <SEP> ist <SEP> im <SEP> folgenden
<tb> Partialfomnelschema <SEP> veranschaulicht:
EMI0001.0005
Als Lösungsmittel für die verfahrensmässige Reduk tion eignen sich z.
B. niederalphatische Alkohole, wie
EMI0001.0013
Methanol, <SEP> Äthanol, <SEP> Propanol, <SEP> Butanol <SEP> usw., <SEP> ferner <SEP> z. <SEP> <B>B.</B>
<tb> Anhydride <SEP> ,aliphatischer <SEP> Carbonsäiuren, <SEP> wie <SEP> Acet anhydrid, <SEP> und <SEP> insbesondere <SEP> eliphatische <SEP> Carlbonsäuren,
<tb> wie <SEP> Essigsäure, <SEP> Propionsäure <SEP> und <SEP> ;andere <SEP> mehr. <SEP> Die
<tb> verfahrensgemässe <SEP> Reduktion. <SEP> wird <SEP> vorzugsweise <SEP> heim
<tb> Siedepunkt <SEP> des <SEP> jeweiligen <SEP> Lösungsmittels, <SEP> ausgeführt.
<tb>
Als <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Verfahrens
<tb> ,eignen <SEP> isich <SEP> z. <SEP> B. <SEP> A4-2-Acyloxy-3-oxo-,l0a-isteroide <SEP> der
<tb> Androstan-, <SEP> Pregnan-, <SEP> Cholan <SEP> , <SEP> Cholestan-, <SEP> Spirostan
<tb> und <SEP> Cardanolidreihe, <SEP> welche <SEP> im <SEP> Ringsystem, <SEP> insbeson dere <SEP> in <SEP> einer <SEP> .oder <SEP> mehreren <SEP> der <SEP> Stellungen <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9,
<tb> 11, <SEP> 12, <SEP> 14, <SEP> 15, <SEP> 16, <SEP> 17, <SEP> 20, <SEP> 21 <SEP> und <SEP> in <SEP> der <SEP> Seitenkette
<tb> weitere <SEP> Substituenten, <SEP> wie <SEP> Niederalkyl-, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Methyl gruppen, <SEP> Halogenatome, <SEP> freie <SEP> oder <SEP> funktionell <SEP> abge wandelte, <SEP> d. <SEP> h.
<SEP> veresterte <SEP> oder <SEP> verätherte <SEP> Hydroxy grupp.en <SEP> und/oder <SEP> Garbalkoxygmppen <SEP> aufweisen <SEP> kön nen. <SEP> Besonders <SEP> wichtige <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> sind <SEP> die <SEP> Ver treter <SEP> der <SEP> A'-2 <SEP> Acyloxy <SEP> 3-oxo-l0a-androstene <SEP> und
<tb> .l0alpregnene, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> A4-2-acyloxy-3-Oxo"17ss-hydroxy 1Oa-androstene <SEP> und <SEP> deren <SEP> Ester, <SEP> A4-2-acyloxy-3-oxo 17ss-iacyloxy-17.a-alkyl-, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 17a-methyl-, <SEP> 17a-äthinyl-,
<tb> 17a-isübutyl-10a-androstene, <SEP> ferner <SEP> A4-2-acyloxy-3 oxo-20-hydroxy-10a <SEP> pregnene <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Ester, <SEP> A4-2 acyloxy-3-@oxo-11a,20- <SEP> oder <SEP> 1;1,ss,20-dihydroxy-l0a pre@gnme <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Ester, <SEP> A4-2 <SEP> ;acyloxy-3-oxo-16a methyl-20-hydroxy-10a-pre;
gnene <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Ester. <SEP> Die
<tb> 2 <SEP> Acyloxygruppe <SEP> in <SEP> dbigen <SEP> Ausgafstofen <SEP> leitet <SEP> sich
<tb> vorzugsweise <SEP> von <SEP> niederen <SEP> alzphatisahen <SEP> Carbonsäuren,
<tb> z. <SEP> B. <SEP> Essigsäure, <SEP> Propionsäure, <SEP> Buttersäure, <SEP> Pivalin säure, <SEP> Chloressigsäure, <SEP> Trichloressigsäure, <SEP> Trifluoressig säure <SEP> usw. <SEP> ab.
<tb>
In <SEP> dem <SEP> Verfahrensprodukten <SEP> können <SEP> veresterte
<tb> Hydroxygruppen <SEP> in <SEP> @an <SEP> sich <SEP> :bekannter <SEP> Weise <SEP> hydroly siert <SEP> werden. <SEP> So <SEP> kann <SEP> z. <SEP> B. <SEP> --eine <SEP> 17ss <SEP> Acyloxygruppe <SEP> in
<tb> Androstan- <SEP> oder <SEP> eine <SEP> 20-Acyloxygruppe <SEP> in <SEP> Pregnan verbindungem <SEP> durch <SEP> Behandlung <SEP> mit <SEP> Basen, <SEP> .z. <SEP> B. <SEP> mit
<tb> Alkali- <SEP> und <SEP> Erdalkalimetallbicarbonaten-, <SEP> -carbonaten
<tb> und <SEP> -hydroxyden <SEP> verseift <SEP> w <SEP> erid.en.
<tb>
In <SEP> Verfahrensprodukten <SEP> mit <SEP> veresterten <SEP> Hydroxy gruppen <SEP> sind <SEP> die <SEP> Estergrnkppen <SEP> .insbesondere <SEP> solche <SEP> von
EMI0002.0001
aliphatischen, <SEP> cycloaliphatisahen, <SEP> laraliphatischen, <SEP> hetero cydischen <SEP> und <SEP> .aromatischen <SEP> Carbonsäuren, <SEP> vorzugs weise <SEP> solche <SEP> .mit <SEP> 1-15 <SEP> Kohleneoffatomen, <SEP> z. <SEP> B.
<tb> Fornniate, <SEP> Acetate, <SEP> Propionate, <SEP> Butynate, <SEP> Trimethyl acetate, <SEP> Önanthate, <SEP> Capronate, <SEP> Dekanaate"Cyclopentyl propionate, <SEP> Valerianate, <SEP> Bemzoafie, <SEP> Furoate, <SEP> Hexahydro benzoate, <SEP> Phenylpropionate, <SEP> Trifluoracetate, <SEP> Äthyl- <SEP> und
<tb> Methylcanbonate <SEP> usw.
<tb>
Von <SEP> besonderer <SEP> Bedeutung <SEP> sind <SEP> die <SEP> folgenden <SEP> Ver bindungen: <SEP> A4-3-Oxo-17ss <SEP> hydroxy,l0a-and <SEP> osten <SEP> und
<tb> seine <SEP> Ester, <SEP> A4-3,17 <SEP> Dioxo-l0a-androsten, <SEP> A4-3-Oxo 17a-Alkyl-, <SEP> 17a-alkenyl- <SEP> und <SEP> -17a-.alkinyl17ss-hydroxy 10a-anärostene <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Ester, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> das <SEP> A4-3-Oxo 17a-methyl-, <SEP> -17a-äthyl-, <SEP> ,17a <SEP> vinyl <SEP> und <SEP> -17a-äthinyl
<tb> 17ss <SEP> hydraxy-lssa-;androsten <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Ester;
<SEP> ferner <SEP> die
EMI0002.0002
A4-3-Oxo-20 <SEP> hydroxy-,1Oa-Pregnene <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Ester, <SEP> das
<tb> A4-3,20-Dioxo-10a-pregnen <SEP> und <SEP> dessen <SEP> Substitutions produkte <SEP> u.a., <SEP> das <SEP> A4-3,11,20-Trioxo-10a-pregnen, <SEP> A4 3,20-iDioxo-16a-methyl-1,0a-:pregnen, <SEP> A4-3,20-Dioxo 17a-aacyloxy-10a-pragnene <SEP> usw.
<tb>
Die <SEP> Überführung <SEP> ,der <SEP> Aals <SEP> Verfahrensprodukte <SEP> an fallenden <SEP> A4-3-Oxo-i1O.a-siteroide, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> ider <SEP> Spirostan und <SEP> Cholestanreihe, <SEP> in <SEP> die <SEP> entsprechenden <SEP> biologisch
<tb> wirksamen <SEP> Vertreter <SEP> ,der <SEP> Androstan <SEP> und <SEP> P.regnanreihe
<tb> kann <SEP> :n <SEP> an <SEP> isich <SEP> bekannter <SEP> Weise <SEP> auf <SEP> acylolytischem <SEP> und
<tb> bzw. <SEP> .der <SEP> oxydativem <SEP> <B>Wege</B> <SEP> erfolgen.
<tb>
Dis <SEP> oben <SEP> genannten <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> :können <SEP> aus <SEP> den
<tb> gemäss <SEP> .denn <SEP> belgisc <SEP> hen <SEP> Patent <SEP> Nr. <SEP> 564 <SEP> 254 <SEP> herstellbaren
<tb> A3,2-Oxo-1,5ss"cyclo-10a-steroiden <SEP> gemäss <SEP> folgendem
<tb> Partialfonmelschema <SEP> erhalten <SEP> werden:
EMI0002.0003
EMI0002.0004
Die <SEP> ü#berf'üh<U>rung</U> <SEP> von <SEP> Verbindungen <SEP> des <SEP> Typus <SEP> I <SEP> in
<tb> solche <SEP> .des <SEP> Typus <SEP> II <SEP> erfolgt <SEP> rz. <SEP> B. <SEP> idurch <SEP> katalytische
<tb> Hydrierung, <SEP> vorzugsweise <SEP> in. <SEP> ialkoholischer <SEP> Lösung <SEP> und
<tb> in <SEP> Gegenwart <SEP> eines <SEP> Edelmetall <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Paladiumkohle Katalysators. <SEP> Vetbin & ungen <SEP> 1I <SEP> gehen <SEP> z. <SEP> B. <SEP> bei <SEP> ,der <SEP> Be hansfung <SEP> ;
mit <SEP> acylierenden <SEP> Mitteln <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von
<tb> starken <SEP> Säuren <SEP> in <SEP> Verbindungen <SEP> des <SEP> Typus <SEP> HI <SEP> über.
<tb> Es <SEP> können <SEP> Anhydride <SEP> und <SEP> Halogenide <SEP> von <SEP> niederen
<tb> aliphatischen <SEP> Carb.onsäuron, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> von <SEP> Essigsäure, <SEP> Prop ionsäure, <SEP> Buttersäure, <SEP> Piva'lnnsäure <SEP> usw. <SEP> verwendet <SEP> wer den. <SEP> Diese <SEP> Mittel <SEP> werden <SEP> vorzugsweise <SEP> fauch <SEP> als <SEP> Lösungs mittel <SEP> verwendet. <SEP> Als <SEP> stark <SEP> saure <SEP> Katalysatoren <SEP> verwen det <SEP> man <SEP> im <SEP> vorliegenden <SEP> Verfahren <SEP> z. <SEP> B. <SEP> wasserfreie
<tb> Mmeralsäurzn <SEP> und <SEP> Sulfonsäuren, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B.
<SEP> Schwefel säure, <SEP> Bromwasserstoffsäure, <SEP> p-Toluolsulfonsäure,
<tb> Meihansulfonsäure <SEP> usw. <SEP> Besonders <SEP> ,geeignet <SEP> sind <SEP> auch
<tb> Lewis'sche <SEP> Säuren, <SEP> .wie <SEP> Zinkchlorid, <SEP> Zinntetrachlorid,
<tb> Alumimumchlorid <SEP> und <SEP> insbesondere, <SEP> Bortsifluorid <SEP> in
<tb> Form <SEP> seines <SEP> Ätherko#nmplexm. <SEP> Die <SEP> Aufsspialtumg <SEP> wird <SEP> vor zugsweise <SEP> bei <SEP> Temperaturen <SEP> zwischen <SEP> -80' <SEP> und <SEP> 0
<tb> durchgeführt.
<tb>
Die <SEP> Enolacylate <SEP> der <SEP> Formel <SEP> ZII <SEP> :könne: <SEP> in <SEP> ,die <SEP> Aus gangsstoffe <SEP> des <SEP> vorliegenden <SEP> Verfahrens <SEP> durch <SEP> Behand Jung <SEP> mit <SEP> seleniger <SEP> Säure <SEP> oder <SEP> ihren <SEP> Derivaten, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B.
<tb> Selendioxyd, <SEP> in <SEP> einem. <SEP> ;
geeigneten, <SEP> ,gegen <SEP> das <SEP> Oxydations mittel <SEP> beständigen <SEP> Lösungsmittel, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> in <SEP> niederaliphati
<tb> sehen <SEP> Carbonsäuren, <SEP> wie <SEP> Essigsäure <SEP> und <SEP> Propionsäurz,
<tb> oder <SEP> in <SEP> cyclischen <SEP> Äthern, <SEP> imbesond-ere <SEP> in. <SEP> Dioxan <SEP> Über geführt <SEP> werden. <SEP> Man <SEP> kann <SEP> aber <SEP> auch <SEP> Verbindungen <SEP> des
<tb> Typus <SEP> IH <SEP> mit <SEP> wässriger <SEP> Säure <SEP> hydrolysieren <SEP> und <SEP> die
EMI0002.0005
reAultierenden <SEP> 2-Oxoverbindungen <SEP> IV <SEP> der <SEP> Einwirkung
<tb> von <SEP> Bleitetraacylaten, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Bleitetraacetat, <SEP> in <SEP> einem <SEP> ge eigneten <SEP> Lösungsmittel <SEP> behandeln.
<SEP> Als <SEP> ,Säuren <SEP> werden
<tb> vorzugsweise <SEP> Gemische <SEP> von <SEP> niederaliphatischen <SEP> Carbon
<tb> säuren, <SEP> wie <SEP> Ameisensäure, <SEP> Essigsäure <SEP> und <SEP> Propionsäure,
<tb> mit <SEP> Wasser <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> kleiner <SEP> Menagen <SEP> von <SEP> Mineral säuren, <SEP> wie <SEP> z. <SEP> B. <SEP> von <SEP> Schwefelsäure <SEP> und <SEP> Perchlorsäure,
<tb> verwendest. <SEP> Die <SEP> Umsetzung <SEP> mit <SEP> Bleitetraacylaten <SEP> verfolgt
<tb> mit <SEP> Vorteil <SEP> in <SEP> nieideral7,phatisohen <SEP> Carbonsäuren, <SEP> wie
<tb> z. <SEP> B. <SEP> in <SEP> Essigäure, <SEP> Propionsäure, <SEP> Trifluoressigsäure <SEP> usw.
<tb>
Die <SEP> Temperaturen <SEP> .sind <SEP> ian <SEP> nachfolgenden <SEP> Beispiel <SEP> in
<tb> Celsinus,graden <SEP> angegebien. <SEP> Die <SEP> optischen <SEP> Drehungen <SEP> wer den <SEP> in <SEP> Chloroform <SEP> gemessen. <SEP> Die <SEP> Schmelzpunkte <SEP> sind
<tb> rocht <SEP> korrigiert.
<tb>
<I>Beispiel</I>
<tb> Eine <SEP> Lösung <SEP> von <SEP> 185 <SEP> mg <SEP> A4-2,17,ss-Dacetoxy-3 oxo-l0a-andro.sten <SEP> in <SEP> 10 <SEP> ml <SEP> Eisessig <SEP> wird <SEP> mit <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> <U>Zink</U>staub <SEP> versetzt <SEP> und <SEP> zum <SEP> Sieden. <SEP> erhitzt. <SEP> Im <SEP> Verlaufe
<tb> von <SEP> 2 <SEP> Stunden <SEP> werden <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> noch <SEP> weitere
<tb> 200 <SEP> mag <SEP> Zinkstaub <SEP> portionenweise <SEP> zugefügt <SEP> und,darauf
<tb> das <SEP> abgekühlte <SEP> Gemisch <SEP> in <SEP> Vakuum <SEP> zur <SEP> Trockne <SEP> ein gedampft. <SEP> Chromatographie <SEP> an <SEP> neutralem <SEP> Aluminium oxyd <SEP> (Akt <SEP> II) <SEP> ergibt <SEP> mit <SEP> Hexan@Benzol-(3:
2)-Gemisch
<tb> und <SEP> Benzol <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> Kristalle, <SEP> die <SEP> nach <SEP> zweimaligem
<tb> Umlösen <SEP> aus <SEP> Mathylenchlor#,d,Hexan <SEP> !und <SEP> Sublimation
<tb> im <SEP> Hochvakuum <SEP> bei <SEP> 140 <SEP> das <SEP> bei <SEP> 145146 <SEP> schmel zende <SEP> 10a-Testwterou <SEP> 17ss-,a'cetat. <SEP> 1 ]D25 <SEP> = <SEP> -222 <SEP> (c <SEP> =
<tb> 0;67), <SEP> UV.-Spektrum: <SEP> @max <SEP> = <SEP> 245 <SEP> mu <SEP> (a <SEP> = <SEP> 15 <SEP> 980),
<tb> IR.-Spektrum <SEP> (CIICls): <SEP> hma, <SEP> - <SEP> 1720, <SEP> 1660, <SEP> 1625, <SEP> 1255
<tb> arn-1.
EMI0003.0001
Die <SEP> nachfolgende <SEP> Verseifung <SEP> der <SEP> oben <SEP> erhaltenen
<tb> Verbindungen <SEP> mit <SEP> wässrig-nethanolischer <SEP> Kaliumhydr oxycl-Lösun;g <SEP> unter <SEP> Stickstoff <SEP> während <SEP> 16 <SEP> Stunden <SEP> bei
<tb> 25 <SEP> liefert <SEP> in <SEP> praktisch <SEP> quantitativer <SEP> Ausbeute <SEP> das <SEP> freie
<tb> 10a-T.estosteron, <SEP> das <SEP> aus <SEP> Äther-Hexan <SEP> umkristallisiert
<tb> und <SEP> anschliestsend <SEP> im <SEP> Hochvakuum <SEP> sublimiert <SEP> bei <SEP> 146
<tb> schmilzt. <SEP> [a]D25 <SEP> = <SEP> -208 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,73).
<tb>
Tn <SEP> analoger <SEP> Weiseerhält <SEP> man <SEP> durch <SEP> Reduktion <SEP> und
<tb> anschliessende <SEP> Hydrolyse <SEP> von <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> @4-2e,20ss-Di acetoxy-3-oxo-lOa-pre#gnen <SEP> das <SEP> p4-3-Oxo-20ss-hydroxy 10a-pregnen, <SEP> welches <SEP> nach <SEP> Oxydation <SEP> mit <SEP> Chrom(VI) oxyd <SEP> in <SEP> Pyridin <SEP> bei <SEP> 25 <SEP> während <SEP> 16 <SEP> Stunden <SEP> 105 <SEP> mg
<tb> 10a-Progesteron <SEP> liefert.
<tb>
Das <SEP> als <SEP> Ausgangsstoff <SEP> verwendete <SEP> A4-2;,17ss <SEP> Di acetoxy-3-oxo-l0a-androsten <SEP> wird. <SEP> folgendermassen <SEP> her gestellt:
<tb> ,11 <SEP> g <SEP> p3-2-Oxo-1,5ss-cyclo-17ss--acetoxy-10a androsten <SEP> werden <SEP> in. <SEP> 200 <SEP> @cm' <SEP> Äthanol <SEP> in <SEP> Gegenwart <SEP> von
<tb> 2 <SEP> g <SEP> 5o/oigem <SEP> Palladiumkohle-Katalysator <SEP> hydriert. <SEP> Nach
<tb> Aufnahme <SEP> von <SEP> 1 <SEP> Mol <SEP> Wasserstoff <SEP> wird <SEP> :
die <SEP> Lösung <SEP> vom
<tb> Katalysator <SEP> @aabfiltriert <SEP> und <SEP> im <SEP> Vakuumeingedampft.
<tb> Nach <SEP> drehmaliger <SEP> Kristalli <SEP> ation <SEP> ides <SEP> Rohproduktes <SEP> aus
<tb> Aceton-Hexan <SEP> eirhält <SEP> man <SEP> das <SEP> 2-Oxo-1,5ss-cyclo-17ss acetoxy-#l0a-androsten <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 164-165 . <SEP> [a]D2' <SEP> =
<tb> +37 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,82). <SEP> UV.-Spektrum: <SEP> Ämag <SEP> = <SEP> 212 <SEP> m,u <SEP> (log
<tb> E <SEP> = <SEP> 3,78). <SEP> IR.-Spektrum: <SEP> (KBr): <SEP> <B><I>7#</I></B>maX <SEP> = <SEP> 1730, <SEP> <B>1712,</B>
<tb> 1255 <SEP> cm-'.
<tb>
In <SEP> ,analoger <SEP> Weise <SEP> führt <SEP> ,die <SEP> Hydrierung <SEP> von <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> Q3-2-Oxo-1,5ss-cyclo-20ss-acetoxy-l0a-pregnen, <SEP> das
<tb> durch <SEP> Belichtung <SEP> von <SEP> Q1,4-3-Oxo-2Oss-iacetoxy-pregna dien <SEP> erhältlich <SEP> ist, <SEP> in <SEP> 90o/oi,ger <SEP> Ausbeute <SEP> zu <SEP> 2-Oxo-1,5ss cyclo-20ss,ac5toxy,10a-pregnen,dessen <SEP> spektroskopische
<tb> Daten <SEP> mit <SEP> den <SEP> erwarteten <SEP> Werten <SEP> übereinstimmen.
<tb>
Das <SEP> Ausgangsprodukt <SEP> ist <SEP> Idas <SEP> im <SEP> Belg. <SEP> Patent <SEP> Nr.
<tb> 564 <SEP> 254 <SEP> beschriebene <SEP> Keton <SEP> B.
<tb>
10 <SEP> g <SEP> 2-Oxo-1,5ss-cyclo-;17ss-acetoxy"l0a-androstan
<tb> werden <SEP> in. <SEP> 400 <SEP> cm3 <SEP> Acetanhydrid <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> auf <SEP> -60
<tb> abgekühlt. <SEP> Dazu <SEP> tropft <SEP> man <SEP> 12,5 <SEP> cm3 <SEP> Bortrifluorid ätherat <SEP> und <SEP> hält <SEP> idie <SEP> Mischung <SEP> 53/4 <SEP> Stunden <SEP> zwischen
<tb> -5<B>0</B> <SEP> und <SEP> -60 . <SEP> Die <SEP> farblose <SEP> Lösung <SEP> wird <SEP> auf <SEP> Eiswasser
<tb> gegossen <SEP> und <SEP> mit <SEP> .Äther <SEP> extrahiert. <SEP> Das <SEP> Rohprodukt
<tb> wird <SEP> durch <SEP> neutrales <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Akt. <SEP> III) <SEP> filtriert
<tb> und <SEP> liefert <SEP> nach <SEP> Umkristallisseren <SEP> aus <SEP> Aceton-Hexan
<tb> 11,5 <SEP> g <SEP> /\1-2,5a,17ss-Triacetoxy-1,0a-androsten. <SEP> F.
<SEP> 167 168 , <SEP> [a]D25 <SEP> = <SEP> +43 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,69), <SEP> IR.-Spektrum <SEP> (KBr):
<tb> = <SEP> 1764, <SEP> 1730, <SEP> 1690 <SEP> <B>CM-'.</B>
<tb>
,Eine <SEP> ,analoge <SEP> Behandlung <SEP> von <SEP> 2-Oxo-1,5ss-cyclo 20ss-acetaxy-.10u <SEP> pregnen <SEP> liefert <SEP> das <SEP> Q1-2,5tz,20ss-Tri acetoxy-l0a-pregnen. <SEP> IR.-Spektrum: <SEP> ?m@@ <SEP> = <SEP> 1765, <SEP> 1730,
<tb> <B>1690 <SEP> cm-,.</B>
<tb>
1,940 <SEP> g <SEP> p1-2,5a,17ss-Tniacetoxy-10a-an(drosten <SEP> wer den <SEP> in <SEP> 9<B>0</B> <SEP> .cm" <SEP> Eisessig <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> 1@0 <SEP> cms <SEP> Wasser <SEP> und
<tb> 70 <SEP> Tropfen <SEP> konz. <SEP> Schwefelsäure <SEP> zugefügt. <SEP> Die <SEP> Lösung
<tb> wind <SEP> 110 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur <SEP> stehen <SEP> ge lassen, <SEP> dann <SEP> auf <SEP> 1/21 <SEP> Wassergegossen <SEP> und <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> Äther
<tb> extrahiert. <SEP> Die <SEP> organische <SEP> Phase <SEP> wäscht <SEP> man <SEP> mit <SEP> Wasser
<tb> und <SEP> dampft <SEP> sie <SEP> nach <SEP> Zufügen <SEP> von <SEP> 200 <SEP> cm3 <SEP> Benzol <SEP> im
<tb> Vakuum <SEP> ein. <SEP> Der <SEP> Rückstand <SEP> wird <SEP> über <SEP> Nacht <SEP> in <SEP> 50 <SEP> can3
<tb> Amtanhydrid-Pyridin-(1:
1)-Gernisch <SEP> bei <SEP> Zimmertempe ratur <SEP> nachacetyliert. <SEP> Nach <SEP> dem <SEP> Abdampfen <SEP> des <SEP> Lösungs mittels <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> rund <SEP> Filtrieren <SEP> des <SEP> Rückstandes <SEP> .durch
<tb> neutrales <SEP> AlumIniumoxyd <SEP> (Akt. <SEP> III) <SEP> und <SEP> Kristallisation
<tb> des <SEP> Rohproduktes <SEP> aus <SEP> Aceton-Hexan <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 1,426 <SEP> g
<tb> 2-:Oxo-5a,17ss-diacetoxy-10a,androstan <SEP> vom <SEP> F. <SEP> 187 188 . <SEP> [a]D2' <SEP> = <SEP> +40 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,50). <SEP> IR.-Spektrum: <SEP> 2,n"$ <SEP> _
<tb> 1733 <SEP> (Schulter), <SEP> 1724, <SEP> 1257, <SEP> 1246 <SEP> cm-'.
EMI0003.0002
Durch <SEP> Hydrolyse <SEP> von <SEP> 2,5 <SEP> g <SEP> O1-2,5a,20ss-Triacetoxy l0a <SEP> pregnen <SEP> unter <SEP> den <SEP> oben <SEP> angegebenen <SEP> Bedingungen
<tb> werden <SEP> 1,80 <SEP> g <SEP> reines <SEP> 2-Oxo-5a,20ss-;Diacetoxy-l0a pregnan <SEP> erhalten.
<tb>
A) <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> Q1-2,5a,17ss-Triacetoxy-10a-androsten
<tb> werden <SEP> in <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> Diaxan <SEP> gelöst <SEP> und <SEP> mit <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> Selen dioxyd <SEP> 20 <SEP> Stunden <SEP> ,am <SEP> Rückfluss <SEP> gekocht. <SEP> Das <SEP> abge kühlte <SEP> Gemisch <SEP> wird <SEP> darauf <SEP> filtriert, <SEP> der <SEP> Rückstand <SEP> mit
<tb> Benzol <SEP> gewaschen <SEP> und <SEP> die <SEP> Filtrate <SEP> im <SEP> Vakuum <SEP> einge dampft. <SEP> Chromatographie <SEP> des <SEP> Rohproduktes <SEP> .an <SEP> neutra lem <SEP> Aluminiumoxyd <SEP> (Akt. <SEP> III) <SEP> liefert <SEP> mit <SEP> P,etroläther Benzol-(4:
1)-Gemisch <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> unverändertes <SEP> Ausgangs material, <SEP> und <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> 28 <SEP> mg <SEP> Q4-2e,17ss-Diacet oxy-3-oxo-l0a-androsten,das <SEP> nach <SEP> viermaligem <SEP> Umlösen
<tb> aus <SEP> Aceton-Hexan <SEP> und <SEP> Sublimation <SEP> im <SEP> Hochvakuum <SEP> bei
<tb> 185 , <SEP> bei <SEP> 225 <SEP> schmilzt. <SEP> [a]D25 <SEP> = <SEP> ,191 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,86),
<tb> UV.-Spektrum: <SEP> @.maa <SEP> <I>= <SEP> 244 <SEP> mu <SEP> (e <SEP> =</I> <SEP> 15 <SEP> 400), <SEP> IR:
<tb> Spektrum <SEP> (CHC13): <SEP> @m3x <SEP> = <SEP> 1725-1735, <SEP> 1682, <SEP> 1625,
<tb> 1255 <SEP> cm-'.
<tb>
B) <SEP> 780 <SEP> mg <SEP> 2-Oxo-5a,17ss-#Diacetoxy-l0a-:androstan
<tb> in <SEP> 50 <SEP> cm? <SEP> Eisessig <SEP> werden <SEP> unter <SEP> Rühren <SEP> bei <SEP> Zimmer temperatur <SEP> in <SEP> Stickstoffatmosphäre <SEP> mit <SEP> 1,020 <SEP> g <SEP> Blei(IV) acetat <SEP> (ca. <SEP> 10 <SEP> % <SEP> Eisessig-:
Gehalt) <SEP> .und <SEP> 1,5 <SEP> cm3 <SEP> Bortri fluoridätherat <SEP> versetzt. <SEP> Nach <SEP> 11/2 <SEP> Stunden <SEP> Reaktions dauer <SEP> wird <SEP> auf <SEP> Eis <SEP> gegossen, <SEP> mit <SEP> Äther <SEP> extrahiert <SEP> und
<tb> die <SEP> ätherische <SEP> Phase <SEP> mit <SEP> Natriumhicarbonat-Lösung <SEP> und
<tb> Wasser <SEP> gewaschen. <SEP> Das <SEP> resultierende <SEP> Öl <SEP> (850 <SEP> m<B>g</B>) <SEP> wird
<tb> an <SEP> ,der <SEP> 50fachen <SEP> Menge <SEP> neutralem <SEP> Aluminiumoxyd
<tb> (Akt. <SEP> III) <SEP> chromatographiert. <SEP> Mit <SEP> Petroläther-Benzol (1:1);
Gemisch <SEP> erhält <SEP> man <SEP> 282 <SEP> mg <SEP> unverändertes <SEP> Aus gangsmaterial. <SEP> Darauf <SEP> werden <SEP> mit <SEP> dem <SEP> gleichen <SEP> Lösungs mittelgemisch <SEP> und <SEP> mit <SEP> Benzol <SEP> 329 <SEP> mg <SEP> Kristalle <SEP> eluiert,
<tb> die <SEP> nach <SEP> Umlösen <SEP> aus <SEP> Aceton-Hexan <SEP> und <SEP> Sublimation
<tb> im <SEP> Hochvakuum <SEP> b,ei <SEP> <B>225'</B> <SEP> -schmelzen <SEP> und <SEP> nach <SEP> Misch probe, <SEP> IR.- <SEP> und <SEP> UV.-Spektrum <SEP> mit <SEP> der <SEP> unter <SEP> A) <SEP> be schrieb-,nen <SEP> Verbindung <SEP> identisch <SEP> sind.
<tb>
Aus <SEP> 1,2 <SEP> g <SEP> 2-Oxo-5cc,20ss-diacetoxy-10a-pregnan
<tb> wenden <SEP> bei <SEP> analoger <SEP> Behandlung <SEP> und <SEP> anschliessender
<tb> chromatographischer <SEP> Reinigung <SEP> 385 <SEP> mg <SEP> Q4-2e,20ss-Di acetoxy-3-oxo-l0a"pre@gnen <SEP> erhalten.
Process for making 10a steroids
EMI0001.0004
The subject <SEP> of the <SEP> present <SEP> invention <SEP> is <SEP> a <SEP> method <SEP> for <SEP> production <SEP> of <SEP> A43-Oxo-1,0, a -Sterolden <SEP> from
<tb> 2 <SEP> acyloxy-A4-3-oxo- @ 10a-steroids.
<tb>
, The <SEP> process products <SEP> make <SEP> therapeutically <SEP> effective <SEP> compounds <SEP> or <SEP> intermediate products <SEP> with <SEP> their
<tb> Manufacture <SEP>. <SEP> So <SEP> indicate <SEP> in particular <SEP> representatives <SEP> of
<tb> 10a-Androstan- <SEP> and <SEP> l0a- @ Pregnanreihe <SEP> interesting
<tb> pharmacological <SEP> properties <SEP> on, <SEP> like <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> anti-amdrogenic <SEP> or <SEP> ovulation-inhibiting <SEP> effect. <SEP> Special <SEP> meaning <SEP>. Comes from <SEP>, the <SEP> 10, a-Testasteron, <SEP>
<tb> Esters <SEP> and <SEP> in <SEP> position <SEP> 17a- <SEP> <SEP> derivatives substituted by <SEP> saturated <SEP> and <SEP> unsaturated <SEP> hydrocarbon radicals <SEP>
<tb> to.
<SEP> The <SEP> compounds <SEP> (of the <SEP> 10a-pregnancy series <SEP> show <SEP> in particular <SEP> also <SEP> esne <SEP> gestagenic <SEP> effect.
<tb>
The <SEP> few <SEP> known <SEP> A4-3-Oxo-10a-steroids <SEP> .are
<tb> to <SEP> today <SEP> only <SEP> through <SEP> complicated <SEP> total syntheses <SEP> accessible <SEP>. <SEP> <SEP> was found <SEP> nine <SEP>, <SEP> that <SEP> plan <SEP> on
<tb> simple <SEP> ways, <SEP> starting from <SEP> the <SEP> in <SEP> Belgian
<tb> Patent <SEP> No. <SEP> 564 <SEP> 254 <SEP> described, <SEP> by <SEP> exposure <SEP> of
<tb> A1,4-3-oxo-steroid, di-, din <SEP> good <SEP> yield <SEP> available
<tb> A3-2-Oxo-1, Sss-cycl-o-10a-istenolden, <SEP> to <SEP> 2-acyloxy-A4 3-Oxo-10a-steroids <SEP> and <SEP> by <SEP > get this <SEP> according to <SEP> the <SEP> present <SEP> procedure <SEP> to <SEP> 04-3-Oxo-10a <SEP> steroids <SEP>
<tb> can.
<tb>
The <SEP> <SEP> method <SEP> according to the invention is <SEP> thereby <SEP> <B> ge </B>
<tb> indicates, <SEP> that <SEP> man <SEP> .ein <SEP> A4-2-acyloxy-3- @ oxo-10a steroid <SEP> in <SEP> a <SEP> solution, medium <SEP > heated with <SEP> zinc <SEP>.
<tb>
The <SEP> procedural <SEP> implementation <SEP> is <SEP> in the <SEP> following
<tb> Partial formula scheme <SEP> illustrates:
EMI0001.0005
Suitable solvents for the procedural reduction are z.
B. low-alpha alcohols, such as
EMI0001.0013
Methanol, <SEP> ethanol, <SEP> propanol, <SEP> butanol <SEP> etc., <SEP> also <SEP> e.g. <SEP> <B> B. </B>
<tb> anhydrides <SEP>, aliphatic <SEP> carboxylic acids, <SEP> such as <SEP> acetic anhydride, <SEP> and <SEP> especially <SEP> eliphatic <SEP> carboxylic acids,
<tb> like <SEP> acetic acid, <SEP> propionic acid <SEP> and <SEP>; other <SEP> more. <SEP> The
<tb> procedural <SEP> reduction. <SEP> is <SEP> preferably <SEP> home
<tb> Boiling point <SEP> of the <SEP> respective <SEP> solvent, <SEP> executed.
<tb>
As <SEP> starting materials <SEP> of the <SEP> present <SEP> process
<tb>, <SEP> is suitable <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> A4-2-acyloxy-3-oxo-, 10a-isteroid <SEP> der
<tb> Androstan-, <SEP> Pregnan-, <SEP> Cholan <SEP>, <SEP> Cholestan-, <SEP> Spirostan
<tb> and <SEP> cardanolide series, <SEP> which <SEP> in the <SEP> ring system, <SEP> in particular <SEP> in <SEP> one <SEP>. or <SEP> several <SEP> the <SEP > Positions <SEP> 6, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9,
<tb> 11, <SEP> 12, <SEP> 14, <SEP> 15, <SEP> 16, <SEP> 17, <SEP> 20, <SEP> 21 <SEP> and <SEP> in <SEP> the <SEP> side chain
<tb> further <SEP> substituents, <SEP> such as <SEP> lower alkyl, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> methyl groups, <SEP> halogen atoms, <SEP> free <SEP> or <SEP> functionally <SEP> modified, <SEP> d. <SEP> h.
<SEP> esterified <SEP> or <SEP> etherified <SEP> hydroxyl groups <SEP> and / or <SEP> alkoxy groups <SEP> can contain <SEP>. <SEP> <SEP> particularly important <SEP> starting materials <SEP> are <SEP> the <SEP> representatives <SEP> of <SEP> A'-2 <SEP> acyloxy <SEP> 3-oxo-l0a-androstene <SEP> and
<tb> .l0alpregnene, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> A4-2-acyloxy-3-oxo "17ss-hydroxy 1Oa-androstene <SEP> and <SEP> their <SEP> esters, <SEP> A4-2-acyloxy-3-oxo 17ss -iacyloxy-17.a-alkyl-, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> 17a-methyl-, <SEP> 17a-ethinyl-,
<tb> 17a-isübutyl-10a-androstene, <SEP> also <SEP> A4-2-acyloxy-3 oxo-20-hydroxy-10a <SEP> pregnene <SEP> and <SEP> their <SEP> esters, < SEP> A4-2 acyloxy-3- @ oxo-11a, 20- <SEP> or <SEP> 1; 1, ss, 20-dihydroxy-l0a pre @ gnme <SEP> and <SEP> their <SEP> esters, <SEP> A4-2 <SEP>; acyloxy-3-oxo-16a methyl-20-hydroxy-10a-pre;
gnene <SEP> and <SEP> their <SEP> esters. <SEP> The
<tb> 2 <SEP> acyloxy group <SEP> in <SEP> dbigen <SEP> output oven <SEP> derives <SEP>
<tb> preferably <SEP> of <SEP> lower <SEP> aliphatic <SEP> carboxylic acids,
<tb> e.g. <SEP> B. <SEP> acetic acid, <SEP> propionic acid, <SEP> butyric acid, <SEP> pivalic acid, <SEP> chloroacetic acid, <SEP> trichloroacetic acid, <SEP> trifluoroacetic acid <SEP> etc. <SEP> .
<tb>
In <SEP> the <SEP> process products <SEP> <SEP> esterified
<tb> Hydroxy groups <SEP> in <SEP> @an <SEP> themselves <SEP>: known <SEP> way <SEP> are hydrolyzed <SEP>. <SEP> So <SEP> can <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> --a <SEP> 17ss <SEP> acyloxy group <SEP> in
<tb> Androstan- <SEP> or <SEP> a <SEP> 20-acyloxy group <SEP> in <SEP> Pregnan connected <SEP> by <SEP> treatment <SEP> with <SEP> bases, <SEP> .z . <SEP> B. <SEP> with
<tb> Alkali <SEP> and <SEP> alkaline earth metal bicarbonates, <SEP> carbonates
<tb> and <SEP> -hydroxyden <SEP> saponified <SEP> w <SEP> erid.en.
<tb>
In <SEP> process products <SEP> with <SEP> esterified <SEP> hydroxyl groups <SEP>, <SEP> are the <SEP> ester groups <SEP>, in particular <SEP> those <SEP> of
EMI0002.0001
aliphatic, <SEP> cycloaliphatic, <SEP> laraliphatic, <SEP> heterocyclic <SEP> and <SEP> .aromatic <SEP> carboxylic acids, <SEP> preferably <SEP> such <SEP>. with <SEP> 1- 15 <SEP> carbon atoms, <SEP> e.g. <SEP> B.
<tb> Fornniate, <SEP> Acetate, <SEP> Propionate, <SEP> Butynate, <SEP> Trimethyl acetate, <SEP> Önanthate, <SEP> Capronate, <SEP> Dekanaate "Cyclopentyl propionate, <SEP> Valerianate, < SEP> Bemzoafie, <SEP> Furoate, <SEP> Hexahydrobenzoate, <SEP> Phenylpropionate, <SEP> Trifluoroacetate, <SEP> Ethyl- <SEP> and
<tb> methyl carbonates <SEP> etc.
<tb>
Of <SEP> special <SEP> meaning <SEP> are <SEP> the <SEP> following <SEP> connections: <SEP> A4-3-Oxo-17ss <SEP> hydroxy, 10a-and <SEP> east < SEP> and
<tb> its <SEP> esters, <SEP> A4-3,17 <SEP> dioxo-l0a-androsten, <SEP> A4-3-oxo 17a-alkyl-, <SEP> 17a-alkenyl- <SEP> and <SEP> -17a-.alkynyl17ss-hydroxy 10a-anaesthetic <SEP> and <SEP> their <SEP> esters, <SEP> like <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> das <SEP> A4-3-Oxo 17a-methyl-, <SEP> -17a-ethyl-, <SEP>, 17a <SEP> vinyl <SEP> and <SEP> -17a- äthinyl
<tb> 17ss <SEP> hydraxy-lssa-; androsten <SEP> and <SEP> their <SEP> esters;
<SEP> also <SEP> the
EMI0002.0002
A4-3-Oxo-20 <SEP> hydroxy-, 1Oa-Pregnene <SEP> and <SEP> their <SEP> esters, <SEP> that
<tb> A4-3,20-Dioxo-10a-pregnen <SEP> and <SEP> its <SEP> substitution products <SEP> and others, <SEP> the <SEP> A4-3,11,20-Trioxo-10a -pregnen, <SEP> A4 3,20-iDioxo-16a-methyl-1,0a-: pregnen, <SEP> A4-3,20-Dioxo 17a-aacyloxy-10a-pragnene <SEP> etc.
<tb>
The <SEP> transfer <SEP>, the <SEP> A as <SEP> process products <SEP> on falling <SEP> A4-3-Oxo-i1O.a-siteroide, <SEP> z. <SEP> B. <SEP> ider <SEP> spirostane and <SEP> cholestane series, <SEP> in <SEP> the <SEP> corresponding <SEP> biological
<tb> effective <SEP> representative <SEP>, the <SEP> androstane <SEP> and <SEP> P.regnan series
<tb> can <SEP>: n <SEP> to <SEP> is <SEP> known <SEP> way <SEP> to <SEP> acylolytic <SEP> and
<tb> or <SEP>. of the <SEP> oxidative <SEP> <B> ways </B> <SEP>.
<tb>
The <SEP> <SEP> mentioned above <SEP> starting materials <SEP>: can <SEP> from <SEP> the
<tb> according to <SEP> .den <SEP> Belgian <SEP> hen <SEP> Patent <SEP> No. <SEP> 564 <SEP> 254 <SEP> can be produced
<tb> A3,2-Oxo-1,5ss "cyclo-10a-steroids <SEP> according to <SEP> following
<tb> Partial phoneme scheme <SEP> received <SEP> are:
EMI0002.0003
EMI0002.0004
The <SEP> transfer </U> <SEP> of <SEP> connections <SEP> of the <SEP> type <SEP> I <SEP> in
<tb> such <SEP>. of <SEP> type <SEP> II <SEP> takes place <SEP> rz. <SEP> B. <SEP> i by <SEP> catalytic
<tb> hydrogenation, <SEP> preferably <SEP> in. <SEP> alcoholic <SEP> solution <SEP> and
<tb> in <SEP> presence <SEP> of a <SEP> precious metal <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> palladium-carbon catalyst. <SEP> Vetbin & ungen <SEP> 1I <SEP> go <SEP> z. <SEP> B. <SEP> with <SEP>, the <SEP> cover <SEP>;
with <SEP> acylating <SEP> agents <SEP> in <SEP> presence <SEP> of
<tb> strong <SEP> acids <SEP> in <SEP> compounds <SEP> of the <SEP> type <SEP> HI <SEP> over.
<tb> There <SEP> <SEP> anhydrides <SEP> and <SEP> halides <SEP> of <SEP> can lower
<tb> aliphatic <SEP> carb.onic acid, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> of <SEP> acetic acid, <SEP> propionic acid, <SEP> butyric acid, <SEP> piva'inic acid <SEP> etc. <SEP> are used <SEP>. <SEP> These <SEP> agents <SEP> are used <SEP> preferably <SEP> and <SEP> as <SEP> solvents <SEP>. <SEP> As <SEP> strongly <SEP> acidic <SEP> catalysts <SEP> <SEP> is used <SEP> in the <SEP> present <SEP> process <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> anhydrous
<tb> Mmeralsäurzn <SEP> and <SEP> sulfonic acids, <SEP> like <SEP> e.g. <SEP> B.
<SEP> sulfuric acid, <SEP> hydrobromic acid, <SEP> p-toluenesulfonic acid,
<tb> Meihansulfonic acid <SEP> etc. <SEP> Especially <SEP>, <SEP> are also suitable
<tb> Lewis <SEP> acids, <SEP> .like <SEP> zinc chloride, <SEP> tin tetrachloride,
<tb> aluminum chloride <SEP> and <SEP> in particular, <SEP> boron sifluoride <SEP> in
<tb> Form <SEP> of his <SEP> Ätherko # nmplexm. <SEP> The <SEP> mounting <SEP> is <SEP> preferably <SEP> at <SEP> temperatures <SEP> between <SEP> -80 '<SEP> and <SEP> 0
<tb> carried out.
<tb>
The <SEP> enol acylates <SEP> of the <SEP> formula <SEP> ZII <SEP>: can: <SEP> in <SEP>, the <SEP> starting materials <SEP> of the <SEP> present <SEP> process < SEP> by <SEP> Treat Jung <SEP> with <SEP> seleniger <SEP> acid <SEP> or <SEP> its <SEP> derivatives, <SEP> like <SEP> e.g. <SEP> B.
<tb> selenium dioxide, <SEP> in <SEP> one. <SEP>;
Suitable <SEP> solvents <SEP> resistant to <SEP> the <SEP> oxidizing agent <SEP>, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> in <SEP> lower aliphati
<tb> see <SEP> carboxylic acids, <SEP> like <SEP> acetic acid <SEP> and <SEP> propionic acid,
<tb> or <SEP> in <SEP> cyclic <SEP> ethers, <SEP> in particular <SEP> in. <SEP> dioxane <SEP> via <SEP>. <SEP> You can <SEP> but <SEP> also <SEP> connections <SEP> des
<tb> Type <SEP> IH <SEP> with <SEP> aqueous <SEP> acid <SEP> hydrolyze <SEP> and <SEP> the
EMI0002.0005
Resulting <SEP> 2-oxo compounds <SEP> IV <SEP> of the <SEP> action
<tb> of <SEP> lead tetraacylates, <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> lead tetraacetate, <SEP> in <SEP> a <SEP> suitable <SEP> solvent <SEP> treat.
<SEP> As <SEP>, acids are <SEP>
<tb> preferably <SEP> mixtures <SEP> of <SEP> lower aliphatic <SEP> carbon
<tb> acids, <SEP> such as <SEP> formic acid, <SEP> acetic acid <SEP> and <SEP> propionic acid,
<tb> with <SEP> water <SEP> in <SEP> presence <SEP> smaller <SEP> menages <SEP> of <SEP> mineral acids, <SEP> like <SEP> e.g. <SEP> B. <SEP> of <SEP> sulfuric acid <SEP> and <SEP> perchloric acid,
<tb> using. <SEP> The <SEP> implementation <SEP> with <SEP> lead tetraacylates <SEP> followed
<tb> with <SEP> advantage <SEP> in <SEP> nieideral7, phatisohen <SEP> carboxylic acids, <SEP> like
<tb> e.g. <SEP> B. <SEP> in <SEP> acetic acid, <SEP> propionic acid, <SEP> trifluoroacetic acid <SEP> etc.
<tb>
The <SEP> temperatures <SEP> are <SEP> in <SEP> following <SEP> example <SEP> in
<tb> Celsinus, degrees <SEP> specified. <SEP> The <SEP> optical <SEP> rotations <SEP> are the <SEP> measured in <SEP> chloroform <SEP>. <SEP> The <SEP> melting points are <SEP>
<tb> smelled <SEP> corrected.
<tb>
<I> Example </I>
<tb> A <SEP> solution <SEP> of <SEP> 185 <SEP> mg <SEP> A4-2,17, ss-dacetoxy-3 oxo-l0a-andro.sten <SEP> in <SEP> 10 < SEP> ml <SEP> glacial acetic acid <SEP> becomes <SEP> with <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> <U> zinc </U> dust <SEP> causes <SEP> and <SEP> to <SEP> boiling. <SEP> heated. <SEP> In the <SEP> course
<tb> from <SEP> 2 <SEP> hours <SEP>, <SEP> under <SEP> stir <SEP> still <SEP> more
<tb> 200 <SEP> likes <SEP> zinc dust <SEP> in portions <SEP> added <SEP> and, on top
<tb> the <SEP> cooled <SEP> mixture <SEP> in <SEP> vacuum <SEP> to <SEP> dryness <SEP> vaporized. <SEP> Chromatography <SEP> on <SEP> neutral <SEP> aluminum oxide <SEP> (act <SEP> II) <SEP> results in <SEP> with <SEP> hexane @ benzene- (3:
2) mixture
<tb> and <SEP> Benzene <SEP> 125 <SEP> mg <SEP> crystals, <SEP> the <SEP> after <SEP> twice
<tb> Dissolve <SEP> from <SEP> Mathylene Chlorine #, d, Hexane <SEP>! and <SEP> Sublimation
<tb> in the <SEP> high vacuum <SEP> with <SEP> 140 <SEP> the <SEP> with <SEP> 145146 <SEP> melting <SEP> 10a-Testwterou <SEP> 17ss-, a'cetat. <SEP> 1] D25 <SEP> = <SEP> -222 <SEP> (c <SEP> =
<tb> 0; 67), <SEP> UV spectrum: <SEP> @max <SEP> = <SEP> 245 <SEP> mu <SEP> (a <SEP> = <SEP> 15 <SEP> 980 ),
<tb> IR spectrum <SEP> (CIICls): <SEP> hma, <SEP> - <SEP> 1720, <SEP> 1660, <SEP> 1625, <SEP> 1255
<tb> arn-1.
EMI0003.0001
The <SEP> subsequent <SEP> saponification <SEP> of the <SEP> received above <SEP>
<tb> Connections <SEP> with <SEP> aqueous-nethanolic <SEP> potassium hydroxyl solution; g <SEP> under <SEP> nitrogen <SEP> for <SEP> 16 <SEP> hours <SEP>
<tb> 25 <SEP> delivers <SEP> in <SEP> practically <SEP> quantitative <SEP> yield <SEP> the <SEP> free
<tb> 10a-T.estosterone, <SEP> the <SEP> recrystallized from <SEP> ether-hexane <SEP>
<tb> and <SEP> then <SEP> in <SEP> high vacuum <SEP> sublimates <SEP> at <SEP> 146
<tb> melts. <SEP> [a] D25 <SEP> = <SEP> -208 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.73).
<tb>
Tn <SEP> analogous <SEP> way <SEP> is obtained <SEP> by <SEP> reduction <SEP> and
<tb> subsequent <SEP> hydrolysis <SEP> of <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> @ 4-2e, 20ss-Di acetoxy-3-oxo-lOa-pre # gnen <SEP> the <SEP> p4 -3-Oxo-20ss-hydroxy 10a-pregnen, <SEP> which <SEP> after <SEP> oxidation <SEP> with <SEP> chromium (VI) oxide <SEP> in <SEP> pyridine <SEP> at <SEP > 25 <SEP> during <SEP> 16 <SEP> hours <SEP> 105 <SEP> mg
<tb> 10a-progesterone <SEP> supplies.
<tb>
The <SEP> used as the <SEP> starting material <SEP> <SEP> A4-2;, 17ss <SEP> di acetoxy-3-oxo-l0a-androsten <SEP> is. <SEP> manufactured as follows <SEP>:
<tb>, 11 <SEP> g <SEP> p3-2-Oxo-1,5ss-cyclo-17ss - acetoxy-10a androsten <SEP> become <SEP> in. <SEP> 200 <SEP> @cm ' <SEP> Ethanol <SEP> in <SEP> presence <SEP> of
<tb> 2 <SEP> g <SEP> 50% <SEP> palladium-carbon catalyst <SEP> hydrogenated. <SEP> After
<tb> Absorption <SEP> of <SEP> 1 <SEP> mol <SEP> hydrogen <SEP> becomes <SEP>:
the <SEP> solution <SEP> from
<tb> catalyst <SEP> @a filtered off <SEP> and <SEP> in the <SEP> vacuum evaporated.
<tb> After <SEP> rotating <SEP> crystallization <SEP> ation <SEP> from <SEP> raw product <SEP>
<tb> Acetone-Hexane <SEP> contains <SEP> one <SEP> contains <SEP> 2-Oxo-1,5ss-cyclo-17ss acetoxy- # l0a-androsten <SEP> from <SEP> F. <SEP> 164-165. <SEP> [a] D2 '<SEP> =
<tb> +37 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.82). <SEP> UV spectrum: <SEP> Ämag <SEP> = <SEP> 212 <SEP> m, u <SEP> (log
<tb> E <SEP> = <SEP> 3.78). <SEP> IR spectrum: <SEP> (KBr): <SEP> <B><I>7#</I> </B> maX <SEP> = <SEP> 1730, <SEP> <B> 1712, </B>
<tb> 1255 <SEP> cm- '.
<tb>
In <SEP>, analogous <SEP> way <SEP> <SEP>, <SEP> hydrogenation <SEP> of <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> Q3-2-Oxo-1,5ss-cyclo-20ss-acetoxy-l0a-pregnen, <SEP> that
<tb> by <SEP> exposure <SEP> of <SEP> Q1,4-3-Oxo-2Oss-iacetoxy-pregna dien <SEP> available <SEP> is, <SEP> in <SEP> 90o / oi, ger <SEP> Yield <SEP> to <SEP> 2-Oxo-1,5ss cyclo-20ss, ac5toxy, 10a-pregnen, its <SEP> spectroscopic
<tb> data <SEP> match <SEP> the <SEP> expected <SEP> values <SEP>.
<tb>
The <SEP> output product <SEP> is <SEP> Idas <SEP> in <SEP> Belg. <SEP> Patent <SEP> No.
<tb> 564 <SEP> 254 <SEP> described <SEP> ketone <SEP> B.
<tb>
10 <SEP> g <SEP> 2-oxo-1,5ss-cyclo-; 17ss-acetoxy "10a-androstane
<tb> <SEP> are dissolved in. <SEP> 400 <SEP> cm3 <SEP> acetic anhydride <SEP> <SEP> and <SEP> on <SEP> -60
<tb> cooled down. <SEP> <SEP> <SEP> one drips <SEP> 12.5 <SEP> cm3 <SEP> boron trifluoride etherate <SEP> and <SEP> holds <SEP> i the <SEP> mixture <SEP> 53/4 < SEP> hours <SEP> between
<tb> -5 <B> 0 </B> <SEP> and <SEP> -60. <SEP> The <SEP> colorless <SEP> solution <SEP> becomes <SEP> on <SEP> ice water
<tb> poured <SEP> and <SEP> with <SEP> .ether <SEP> extracted. <SEP> The <SEP> raw product
<tb> <SEP> is filtered through <SEP> neutral <SEP> aluminum oxide <SEP> (act. <SEP> III) <SEP>
<tb> and <SEP> deliver <SEP> after <SEP> recrystallized sera <SEP> from <SEP> acetone-hexane
<tb> 11.5 <SEP> g <SEP> / \ 1-2,5a, 17ss-triacetoxy-1,0a-androsten. <SEP> F.
<SEP> 167 168, <SEP> [a] D25 <SEP> = <SEP> +43 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.69), <SEP> IR.-spectrum <SEP> ( KBr):
<tb> = <SEP> 1764, <SEP> 1730, <SEP> 1690 <SEP> <B> CM- '. </B>
<tb>
, A <SEP>, analogue <SEP> treatment <SEP> of <SEP> 2-Oxo-1,5ss-cyclo 20ss-acetaxy-.10u <SEP> pregnen <SEP> delivers <SEP> the <SEP> Q1- 2.5tz, 20ss-Tri acetoxy-10a-pregnen. <SEP> IR spectrum: <SEP>? M @@ <SEP> = <SEP> 1765, <SEP> 1730,
<tb> <B> 1690 <SEP> cm- ,. </B>
<tb>
1,940 <SEP> g <SEP> p1-2,5a, 17ss-Tniacetoxy-10a-an (drosten <SEP> are the <SEP> in <SEP> 9 <B> 0 </B> <SEP> .cm " <SEP> glacial acetic acid <SEP> dissolved <SEP> and <SEP> 1 @ 0 <SEP> cms <SEP> water <SEP> and
<tb> 70 <SEP> drops <SEP> conc. <SEP> sulfuric acid <SEP> added. <SEP> The <SEP> solution
<tb> wind <SEP> 110 <SEP> hours <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> leave <SEP> left, <SEP> then <SEP> on <SEP> 1/21 <SEP> poured with water <SEP > and <SEP> with <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> ether
<tb> extracted. <SEP> The <SEP> organic <SEP> phase <SEP> is washed <SEP> one <SEP> with <SEP> water
<tb> and <SEP> steams <SEP> them <SEP> after <SEP> adding <SEP> of <SEP> 200 <SEP> cm3 <SEP> benzene <SEP> im
<tb> vacuum <SEP> on. <SEP> The <SEP> residue <SEP> becomes <SEP> via <SEP> night <SEP> in <SEP> 50 <SEP> can3
<tb> Office anhydride pyridine (1:
1) -Gernisch <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> post-acetylated. <SEP> After <SEP> the <SEP> evaporation <SEP> of the <SEP> solution by means of <SEP> in the <SEP> vacuum <SEP> around <SEP> filter <SEP> the <SEP> residue <SEP>
<tb> neutral <SEP> aluminum oxide <SEP> (act. <SEP> III) <SEP> and <SEP> crystallization
<tb> of the <SEP> crude product <SEP> from <SEP> acetone-hexane <SEP> is obtained <SEP> one <SEP> 1.426 <SEP> g
<tb> 2-: Oxo-5a, 17ss-diacetoxy-10a, androstane <SEP> from <SEP> F. <SEP> 187 188. <SEP> [a] D2 '<SEP> = <SEP> +40 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.50). <SEP> IR spectrum: <SEP> 2, n "$ <SEP> _
<tb> 1733 <SEP> (shoulder), <SEP> 1724, <SEP> 1257, <SEP> 1246 <SEP> cm- '.
EMI0003.0002
By <SEP> hydrolysis <SEP> of <SEP> 2.5 <SEP> g <SEP> O1-2.5a, 20ss-Triacetoxy l0a <SEP> pregnen <SEP> under <SEP> the <SEP> above <SEP > specified <SEP> conditions
<tb> <SEP> 1.80 <SEP> g <SEP> pure <SEP> 2-oxo-5a, 20ss-; diacetoxy-10a pregnane <SEP> are obtained.
<tb>
A) <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> Q1-2,5a, 17ss-Triacetoxy-10a-androsten
<tb> <SEP> are dissolved in <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> Diaxan <SEP> <SEP> and <SEP> with <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> selenium dioxide <SEP> 20 < SEP> hours <SEP>, boiled on <SEP> reflux <SEP>. <SEP> The <SEP> cooled <SEP> mixture <SEP> is <SEP> then <SEP> filtered, <SEP> the <SEP> residue <SEP> with
<tb> Benzene <SEP> washed <SEP> and <SEP> the <SEP> filtrates <SEP> evaporated in a <SEP> vacuum <SEP>. <SEP> Chromatography <SEP> of the <SEP> crude product <SEP> .an <SEP> neutral <SEP> aluminum oxide <SEP> (act. <SEP> III) <SEP> delivers <SEP> with <SEP> P, petroleum ether benzene- (4:
1) mixture <SEP> 120 <SEP> mg <SEP> unchanged <SEP> starting material, <SEP> and <SEP> with <SEP> benzene <SEP> 28 <SEP> mg <SEP> Q4-2e, 17ss -Diacet oxy-3-oxo-l0a-androsten, the <SEP> after <SEP> four times <SEP> change
<tb> from <SEP> acetone-hexane <SEP> and <SEP> sublimation <SEP> in the <SEP> high vacuum <SEP> at
<tb> 185, <SEP> at <SEP> 225 <SEP> melts. <SEP> [a] D25 <SEP> = <SEP>, 191 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.86),
<tb> UV spectrum: <SEP> @ .maa <SEP> <I> = <SEP> 244 <SEP> mu <SEP> (e <SEP> = </I> <SEP> 15 <SEP> 400 ), <SEP> IR:
<tb> Spectrum <SEP> (CHC13): <SEP> @ m3x <SEP> = <SEP> 1725-1735, <SEP> 1682, <SEP> 1625,
<tb> 1255 <SEP> cm- '.
<tb>
B) <SEP> 780 <SEP> mg <SEP> 2-Oxo-5a, 17ss- # Diacetoxy-10a-: androstane
<tb> in <SEP> 50 <SEP> cm? <SEP> glacial acetic acid <SEP> become <SEP> with <SEP> stirring <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> in <SEP> nitrogen atmosphere <SEP> with <SEP> 1.020 <SEP> g <SEP> lead ( IV) acetate <SEP> (approx. <SEP> 10 <SEP>% <SEP> glacial acetic acid:
Content) <SEP>. And <SEP> 1.5 <SEP> cm3 <SEP> boron tri fluoride etherate <SEP> added. <SEP> After <SEP> 11/2 <SEP> hours <SEP> reaction time <SEP> <SEP> is poured onto <SEP> ice <SEP>, <SEP> extracted with <SEP> ether <SEP> <SEP > and
<tb> the <SEP> essential <SEP> phase <SEP> with <SEP> sodium bicarbonate solution <SEP> and
<tb> water <SEP> washed. <SEP> The <SEP> resulting <SEP> oil <SEP> (850 <SEP> m <B> g </B>) <SEP> becomes
<tb> to <SEP>, the <SEP> 50 times the <SEP> amount of <SEP> neutral <SEP> aluminum oxide
<tb> (Act. <SEP> III) <SEP> chromatographed. <SEP> With <SEP> petroleum ether-benzene (1: 1);
Mixture <SEP> gives <SEP> one <SEP> 282 <SEP> mg <SEP> unchanged <SEP> starting material. <SEP> Then <SEP> <SEP> with <SEP> the <SEP> the same <SEP> solvent mixture <SEP> and <SEP> with <SEP> benzene <SEP> 329 <SEP> mg <SEP> crystals < SEP> eluted,
<tb> the <SEP> after <SEP> dissolving <SEP> from <SEP> acetone-hexane <SEP> and <SEP> sublimation
<tb> in <SEP> high vacuum <SEP> b, ei <SEP> <B> 225 '</B> <SEP> -melting <SEP> and <SEP> after <SEP> mixed sample, <SEP> IR. - <SEP> and <SEP> UV.-spectrum <SEP> with <SEP> the <SEP> described under <SEP> A) <SEP>, the <SEP> connection <SEP> are identical <SEP>.
<tb>
From <SEP> 1,2 <SEP> g <SEP> 2-Oxo-5cc, 20ss-diacetoxy-10a-pregnan
<tb> apply <SEP> with <SEP> analogue <SEP> treatment <SEP> and <SEP> afterwards
<tb> chromatographic <SEP> purification <SEP> 385 <SEP> mg <SEP> Q4-2e, 20ss-Di acetoxy-3-oxo-10a "pre @ gnen <SEP> obtained.