CH425788A - Process for the preparation of new derivatives of 1,2,3,6-tetrahydropyridine - Google Patents

Process for the preparation of new derivatives of 1,2,3,6-tetrahydropyridine

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CH425788A
CH425788A CH905363A CH905363A CH425788A CH 425788 A CH425788 A CH 425788A CH 905363 A CH905363 A CH 905363A CH 905363 A CH905363 A CH 905363A CH 425788 A CH425788 A CH 425788A
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methyl
acid
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carbon atoms
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Herbert Dr Kuehnis Hans
Hugo Dr Ryf
Rolf Dr Denss
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Geigy Ag J R
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Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2, 3,   6-Tetrahydro-pyridins   
Die   votliegende Erfindung betrifft    ein Verfahren   zur Herstdlung von    neuen Derivaten des 1, 2, 3, 6  Tetrahydropyridins mit wertvollen pharmakologi-      schen    Eigenschaften.



   Es   wurde überraschenderweise    gefunden,   dal3    Derivate des 1, 2, 3, 6-Tetrahydropyridins entsprechend der Formel I,
EMI1.1     
 in welche   Rl Wasserstoff,    einen   Alkyilrest    mit   höchstens    12
Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5
Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylemethylrest oder eine Phylalkylrest mit 7-9   Kohlens'toff-    atome,   Rs Wasserstoff    oder den Methylrest, R3 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest, einen Phenylalklrest mit
7-9   Kohienstoffatomen,

      den   Styrylrest oder    zu sammen mit   Rs    einen   gegebenenfalls methyisub-    stitueierten Trimethylen- bis hexametylenrest und   R4 Wasserstoff oder    den methylrest bedeuten, und ihre Salze   mit anorganisehen    und organishcen Säuren wertvolle pharmakologische Eigen  schaften, ilnsbesondere    eine   ausgezeidhlnete    analgetisdhe Wirksamkeit bei oraler wie bei parenteraler   Applikatilon und    starke   antitussive Wirksamkeit    besitzen.

   Im Gegensatz zu   andern Analtgetica    besitzen sie   ke'ine parasympathicolytischen Eigenschaften,    sondern wirken eher   parasympathicomimétisch.    Sie sind   zugleich    relativ wenig   toxisch und eignen sith des'halb    z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen   verschiedeher Genese    und   auch des Hustenreiee's.   



   In den   Verbindungen    der Formel I   und    den zu  gehöAgen we'iter    unten   genannten Ausgangsstoffen ist      Rt    z. B. durch   Wasserstoff, AlkySste wie    den    Mehyl-, Adhyl-,    n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, n-Amyl-,
Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-,   n-Decyl oder    n-Doecyl-rest ; druch Alkenylreste wie den
Allyl-, Crotyl-oder y, y-Dimethylalkylrest,   durch    den   CyclopropylEethylrest    oder   dureh Phenyl-      alkylre6te,    wie den
Benzyl-,   ss-Phenyl-äthyl-oder       y-P'heny-propyl-rest      verkörpeft.

   R3    ist   für sich alleitn    z. B. der    Metihyl,At'hy'1-,n-Propyllr,IsroPyll,n-Bu'tyl-,
Isobutyl-, sek.-Butl-, tert.-BultyI-, Phenyl-,   
Benzyl, a-Methyl-benzyl-,   a-Phenyl-äthyl-,     ss-Pehenyl-äthyl- oer Stryl-rest  (ss-Phenyl-vinyl-rest).



   R3 kann ferner zusammen mit   R2    z. B. den Trimthylen-, Tetramethylen-, 1-Methyl-tetramethylen-, Pentametylen- oder hexamethylenrest bilden.



   Zur erfindungsemä2en herstellung von Verbindurngen der   Formel    I   behande'it    man eine Verbgindung der Formel II, 
EMI2.1     
 in   welchcr    X   Wassorstoff    oder   einen Acylrest bedueu-    tet und Rl, R2, R3   untel    R4 die unter Formel I angege  betne Bedeutung    haben, mit einem wasserabspaltenden bzw. säurebindenden Mittel, je nach der   Bedeutung      von X,    oder setzt sie   veiner    zur Abspaltung von X-OH   genügend hohen Temperatur    aus. Ein Acylrest X ist   vorzugsweise ein soW'cher    einer   nieldieren Alkansäure    wie z.

   B. der   Acetyl-oder Propionylrest,    der z. B.   durdh Beihandlung    von Verbindungen der   Formel 11,    die als X ein Wasserstoffatom enthalten, mit Acetanhydrid bzw. Prpionsäurenahydrid bei Raumtempe  ratur leidht eingeführt werden kann.   



   Die Abspaltung von Wasser bzw. von Säure lässt sich infolge der Bindung der hydroxylgruppe bzw.



  Acyloxygruppe an ein tertiäres Kohlenstoffatom mit   versizihiedenartigen Mitteln    zum Teil bereits unter milden Bedingungen vollziehen. So   genügt mehrstündiges    Erwärmen in ln natronaluge auf 70-90  für die Abspaltung von Wasser wie von Essigsäure oder Pro  pionsäure.    Als weitere basische Mittel zur Abspaltung   von Wasser    oder Säure in der Wärme seien   Stick-    stoffbausen wie Piperidin, chinolin, Lutildin, Colldin und Piperazin genannt und als saure wasserabspaltenden Mittel z. B. konz.

   Schwefelsäure bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen bis etwa   60 ,    weiter   Polyphosphorsdure    bei Temperaturen um   100-150     und anorganische Säureanhylride und   -halogeh5d'e wie    Phosphorpentoxyd,   Boroxyd,    Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln wie z. B.   Chqoroform    bei deren Siedetemperatur   so-    wie organische Säuren, Säurenydride und -halogenide wie Ameisensäure, Oxalsäure, p-Tolfuosflfonsäure, Acetanydrid, Phthalsäueanhydrie, Acetyl  chilotid    und   Acetylbromid    bei mässig erhöhter bis   Siedetemperatur.

   Al's    weitere Wasserabspaftungsmittel eignen sich z. B. Kaliumbisulfat, Dimethylsulfoxyd, Phenylisocyanat und Ionenaustauschharze, z. B. Kon  ddnsationsprod'aikte    von   PhenolsuRfonsäuren und      Formaldehyrt.   



   Die Ausgangsstoffe der formel II mit Wasserstoff   als Rest    X lassen   sidh    in   iiberraschedd einfacher    Weise   herstei31en,    indem   man ein 4-Piperidon    der   Formel III,   
EMI2.2     
 mit einem Keton der Formel   IV,   
R3-CO-CH2-R2 (IV)   wobei Rt, R2,    R3 und R4 die unter der Formel I an  gogebene    Bedeutung haben, in   Gegenwart eines    in homogener oder   heterogener Phase voriiegenden    basi   ssc'hen Stoffes umsetzt.



   Als basische Kondensationsmittel kommen einer-      sei'ts an, organische    Basen wie Natriumhydroxyd und organische Basen, wie Piperidin, Piperazin, und in   wasserfreiem Medium oder    in Abwesenheit von   Lö-    sungsmitteln auch alkalimetalalkoholte und anderseits basische Ionenaustauscher, vorzugswiese soclhe mit quaternären Ammoniumgruppen wie z. B. Am  berllite    IRA 400   (OHe),    aber acuh schwächer   basisch, e wie Amberfite    IR 4B in Frage, welche in anstzweisem oder gegebenenfalls auch in   kontinuier-    lichem Verfahren augewendet werden können. Als   Reaktionsmed'ium kann    je nach der   Löslichkeit    der   Aulslgangsstoffe    z. B.

   Wasser, ein wasserhaltiges und   sdhheJ31ich auidh    ein   wasserfreies niederes Alkanol    oder ein anderes polares   Lösungsmittel di, enen.   



   Die Kondensationen erfolgen vorzugsweise bei Raumtemperatur bis mässig erhöhter Temperatur, das   heisst    der bevorzugte   Temperaturbereiclh für    die Gewinnung von ausgangsstoffen der Formel II liegt zwi  scihen    etwa 20   und 60 .

   Bei höhleren    Temperaturen tritt nach erfolgter billdung der Hydroxyverbindung im allgemeinen Wasserabspaltung ein, wobei   aTs      HauptdFuck    direkt die   entsprechende Verbindung    mit cyclischer Doppelbindung, das heisst eine   Verbindiung      dler Pormel I, entsteht.    Daraus ergibt   sikh    ein   weiteres      VerfaEren zur Herstellung    dieser   Verbindungen,    das weiter unten   näher erläutert wird.   



   Die Trannung der eigentilchen Aldolkonzentra  tion    und der Wasserabspaltung in zwei   versehiedene    Arbeitsgände bedeutet jedoch nicht in allen Fällen eine mstänbdlichere Gewinung der Endstoffe der Formel I, ausgehend von Verbidnungen der Formeln III und IV, sondern kann unter Umständen hinsichtlich ausbetue an   Rivinprodukt der Forrnel    I   orteil-    haft sein.



   Bei den   Verbindungen der Formel    III   hande'lt    es sich um die in 1-Stellung gegebenenfalls definitions  gemäss    substituierten 4-Piperidone und   3-Methy2-4-      piperidone. Verbindungen dieser    Formel sind bereits   bekannt und    weitere in analoger Weise   h ! erstellbar.   



     Geei'gnete    Ketone der Formel IV sind beispielsweise Methylakyl-ketone mit geradkettiger oder verzweigter   A, lkyl'gruppe,    wie z. B. Aceton, Butanon, Methyln-propyl-keton, methyl-iospropyl-keton, Methyl-nbutyl-ketion, Methyl-isobutyl-keton, methyl-sek.-butyl keton und Pinaklin, bei deren Verwendung Verbin  dungen    mit ehem Wasserstoffatom R2 entstehen ;

   weiter das Diäthylketon und Äthyl-sek.-alkyl-ketone wie Äthyl-isopropyl-keton, welche Verbidnungen der Formel I mit einer   MethyFgruppe als    R2   tiefern, únd      weiter Cyclfoalkanone,    wie   Cyclopentanon, Cyclo-    hexanon, Cycloheptinon und cyclooctanon, sowie armatisch-aliphatische und daraliphatsich-alliphatische Ketone wie Acetophenon, Propiophenon, Benzyl   methyl-keton (α-Pheyl-äthyl)-methyl-keton, (ss-Phe nyl-äthyl)-methyl-keton, (γ-Phenyl-propyl)-methyl-      peton    und Benzalaceton.



   Für die Herstellung von Ausgansstoffen der For  met 11    kommen   noch we'itere Verfahren ih Betracht,    wie z. B. die Kondensation von Lithiumverbidnungen von   N-Cyclohexyl-iminen    von   Kdtonen    der   Formel    IV mit Piperidonen der   Formel    III   wnd anschliessende      saur-e Hydrolyse sowie    die Wasseranlagerung an   en't-      sprechend der    Definition   van Rl substituierbe    4-Pro  pinyl-4-piperidinale    in quecksilberionen enthaltendes minerasllauere wässriger lösung.

   Acuh diese Verfahren   l'assen sich durch Steigerung    der Temperatur und/   ocrer    der Säurekonzentration leicht derartig modifizieren, dass anstelle der Hydroxyverbidnungen der For  mel II    direkt   ungesa'ttigte    Verbindungen der Formel I   enitsgteWlen.   



   Als anoranische und   organische Säuren, die    zur   SaIzbiqldung    mit den erfindungsgemässen Base für die   Hersteqqung    von kristallisierten analgetischen und   antitussiven    Wirkstoffen und   tleilweise auch für d'ie      Reinigung d'er    Basen in Frage kommen, seien bei  spielswei ! se    genannt :

  
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,    Salpetersäure, Pho'sphorsäure,    methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,  ss-Hydroxyäthyunsulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure,
Milchsäure, Äpfelsäure, Weisäure,
Citronensäure, Benzoesäre, Salicylsäure,    Phenyllessigsäure    und Mandelsäiure. die nachfolgenden Beisiele erläutern die Druchf2hrung der erfindungsgemässen Verfahren, stelen   jedoch    keineswegs die einzigen ausführungsformen   dlerselben    vor. Die emperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel   I    a) In eine Mischung von 120 g neutral gewaschenem Amberlite IRA 400   (OHe), welches    zuvor währnd 15 Stunden mit   2nNatrorllauge bel    Raum  ternperatur geruhrt    wurde, und 176 g Aceton werden unter gutem Rühren innerhalb 5 Stunden 67, 8 g 1-Methyl-4-piperidon bei   Zimmertemperaitur    zutropfen   gelassen und    das gemisch anschliessend 19 Stun  den weitergerührt.    Dann wird der   Ionenaustauscher    abfiltriert, mit   Methanol gewaschen    und   das Fil'trat    am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft.



  Das   Rohprodukt wird    im   Hocivakuum destilliert,    wobei man das 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)  2-propanLon    vom Kp. 0,01 75  edrhält. Zur   tÇberführulig      E ein kristallisiertes    Salz wird die obige Base in Aceton gelöst und unter Rühren so   lange    mit einer gesättigten Lösung von citronensäure in Aceton versetzt, bis die lösung sauer reagiert. Das ausgefallene   Salez    wird abfiltriert und aus Aceton/methanol umkristallisiert.

   Das 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperi  dyl)-2-prolpanon-citrat zeigt e, inen    Smp. von 103 bis 105 . b) 5, 1 g   1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-    propanon werden mit 50 ml   AcètylcKorid    1 Stude unter Rückfluss gekocht. anschiessend wird das Re  aktlionsgemisch    im rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand mit   Eils versetzt,    mit konz.   Kalitauge    alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgezogen.



  Der Extrakt wird   über Natriumsullfat getrocknet    und   eingedamp±t    und der Rückstand destilliert, wobei das Resktionsprodukt unter 0, 01 Torr bei 65-685 siedet.



   Das obige Destillat wird in Aceton gelöst und unter Rühren allmählich mit so viel   gesättigter Lö-    sng von Citrnesäure in Aceton versetzt, da die Lösung sauer   (pH    4) reagiert.



   Ds ausgefallene Citrat des 1-('-methyl1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon wird   abfi@triert    und aus Methanol/Aceton umkristallisiert, Smp.   153    bis 154 .



     Nach dèm vorstehend besUhriebenen    Verfahren   koninen    z. B. auch die folgenden Verbindungen   archal-    ten werden :    1-(1'-Methyl-l',    2', 3',   6'-tEtrahydro-4'-pyridyl)-   
2-butanon, Citrat Smp.   135-136 ,    aus   l-(l'-Methyl-4'whydroxy-4'-piperidyl)-   
2-butanon, Kp. 0,01 95   (Citrat Smp. 145-146 ) ;
1-(1'-Metyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydor-4'-pyridyl)0
2-pentranon, Citrat Smp.   131-133 ,       aus l-(l'-Methylu4'-hydroxy-4'-piperidyl)-   
2-pentanon, Kp. 0,003 119-121  (Citrat Smp. 126-128 ) ;

  
1-(1'-methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
3-methyl-2-butanon, Citrat Smp. 122-123 , au 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
3-methyl-2-butanon, Kp.   o, oos 85      (Citrat Smp. 132-134 ) ;
1-(1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
2-hexanon, Citrat Smp.   117-119 ,    aus 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-pipridyl)
2-hexanon, Kp. 0,01 116-118  ;
1-(1',3'-dimethyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro
4'-pyridyl)-2-propanon, Citrat Smp. 120 , aus 1-(1',3'-Dimetyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon,   Citât    Smp.   120     ;
2-(1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-t6etraphydro-4'-pyridyl) cyclohexanon, Citrat Smp.   126-129 ,    aus   2- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperildyl)-       cyclohexanon,    Kp. o,   ou 125'    ;

  
2-(1'-methyl-1'-, 2', 3',   6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-   
6-methyl-cyclohexanon, Smp. 95-96 , aus 2-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
6-methyl-cyclohexanon, Kp. 0,002 119-124  ;    1-(1'-n-Propyl-l',    2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)    2-propanon, Hydrochlorid    Smp.   148-149 ,    aus 1-(1'-n-Propyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon, Kp. 0,01 80-82 ,
Hydrochlorid Smp. 137-139  ;
1-(1'-n-Hexyl-1'-, 2', 3', 6'-tetrahydor-4'-pyridyl)
2-propanon, aus 1-(1'-n-Hexyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanon, Kp. 0.005 98 ;

      l-(l'-Benzyl-1',    2', 3',   6'4etrahydro¯4'-pyridyl)-   
2-propanon, Hydrochlorid Smp. 184-186 , aus 1-(1'Benzyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)    2-propanon, Hydrochlor'id Smp. 166-168     ;
1[1'-(ss-Phenyläthyl)-1', 2', 3',6'-tetrahydro
4'-pyridyl]-2=propanon,    Hydrooblorid    Smp.   177-179 ,    aus 1-[1'-(2-Phenylätnyl)-4'-hydroxy
4'-piperidyl]-2-propanon,
Hydrochlorid Smp.   127-129     ;
1-(1'-Allyl-1', 2', 3',   6'-tetrahyd'ro4'-pyridyl)-   
2-propanon, Kp. 0,01 74-80 ,    Citât    Smp.   75-78 ,    aus 1-(1'-Allyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)    2-p'ropanon, Citrat    Smp.   75-78     ;

      α-(1'-methyl-1',    2', 3',   6'-tetrahydro-4'-pyridyD)-    acetophenon, Citrat Smp. 143-145 ,    aus α-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-       aceophenon,    Kp.   o, o1 123-125 ,   
Hydrochloird Smp. 146-174  ;
1-(1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
3-phenyl-2-propanon, aus 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
3-phenyl-2-propanon, Kp. 0, 003 132-135 ,
1-(1'-methyl-1', 2', 3', 6'-tetraydro-4'-pyridyl)
3-benzyliden-2-propanon, aus -(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-peperidyl)
3-benzyliden-2-propanon,
Citrat Smp. 165-167  ;

  
3-(1'-Methyl-1', 2', 3', 6'-tetrahydro-4'pyridyl)
2-butanon, Citrat Smp. 104-105 , aus 3-(1'-Methyl-4'-hydydroxy-4'-piperidyl)   2-buttanon und   
2-(1'-ethyl-1'2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
3-butanon, Citrat   Smp. 101102 ,    aus 2-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)   3-pentanon.   



   Beispiel 2
3 g 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pro  panon    werden mit 30 ml Acetanyhydrid 3   Stund'en    unter Rückflu geckocht. Dann wird das Eaktionsgemisch unter   Vakuum eingedampft,    der Rückstand   mit Wasser versetit,    mit konz.

   Klailauge alkalisch gemacht und mit   Chloroform auisgezogen.    Die   Chloro-      fotrmlösung    wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, der Rückstand destilliert und das erhaltent Reaktionsprodukt von Kp. o, ol   65-68     in das   im    Beispiel   1 besch, riebene    Citrat des 1-(1'-Methyl-1', 2', 3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon umgewandelt
Beispiel 3
3 g 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon werden mit 10 ml konz. Schwefellsäure 30 Mi  nuenawf60 arwarmt.Nadhdm    Erkalten wird das   Reaktionsgemisch    auf   Eis gegossen,    die erhaltene Schweflsäurelösung mit konz.

   Kalilauge alkalisch   ge-      gt, oht    und mit   Chloraform awsgezagen.    Die Chloroformlösung wird 2ber Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand im hochvakuum destilliert. Das   erNhaltene Reak'tionsprodukt    vom Kp. o,   ot    65-68  wird in das im Beispiel   1 besdhriebene    Citrat des 1-(1'-Methyl1', 2', 3',   6'-tetrahydro-4'-pyriidyl)-2-      propanon umgewandelt.   



   Beispiel 4
3 g 1- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pro panon werden mit 10 g   Polyphosphorsäure    5   Stuladen    auf120  erhitzt. nach dem Erkalten wird   dlas Reak-      tionsgemisch    mit Eis zersetzt   umd aufgearbeitet,    wie im Beispiel 3 beschrieben. Man   erhält    das dort genannte Citrat.



      Beispiel S   
2 g 1-(1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon werden in 10 ml abs.   Chlorofotrm    mit 1, 73 g Phosphroxychlorid 3   Stunden unter Rückfluss    gekocht. Das reaktionsgemsich wird mit Eis zersetzt und   analog BeispieW    3 weiter   anxfgearbeitet    zur Gewin  nnlng    des dort geneaten Citrats.



   Anstelle des   PhosphoroxycSorids kanln man    bei im übrigen völig gleicem Vorgehen auch 1, 32 g   Thionylchlorid oder    1, 51 g   Phosphortrichl'ori, d ver-    wenden.



   Beispiel 6
2 g 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-pro  panon werden mit    10   ml Piperidin    20   SSnden unter    Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das Piperidein unter vermindertem Druck   abdestilliert,    der Rückstand mit   Natroulauge    versetzt und mit   Chloroform extrahiert.   



  Die   tAoroformlösung    wird über natriumsulfat getocknet und eingedampft, der   Rückstand im Hoch-    vakuum destilliert und das Reaktionsprodukt vom   Kp.    o, 01 65-68  in das Citrat des 1-(1'-Methyl-1', 2', 3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon vom Smp.



  153-154  (vgl. Beispiel 1) übergführt.



   Beispiel 7
2 g 1-(1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon werden mit 10 ml   ln Natronlauge    6   Stunden    auf   60  erhi'tzt. Nach    dem   Erkalten extrahiert    man   mit Chloroform    und   verfffirt    weiter analog Beispiel 6   zur Gewinnung des dlort genanaten    Citrats.



   Beispiel 8
2 g 1-(1'-Methyl-4'-acetox-4'-piperidyl)-2-pro  panan werden m'it    10 ml 1n Natronlauge 5 Stunden aur 70  und anschliessend 5 Studen auf 90  er  wärmt. Nach dem    Erkalten extrahiert man mit Chloroform und   arbeiitet weiter    auf analgog Beispiel 6 zur   Gewinniing    des dort genannten Citrats.



   AnsteRe der obigen Acetoxy-verbindung kann   man'auch    2 g 1-(1'-Methyl-4'-propionyloxy-4'-piperi  dyl)-2-propanon    verwenden. 



   Beispiel 9
2 g   1-(Methyl-4'-acetoxy-4'-piperi)-2-propanon    wrden mit 5 ml konz. Schwefelsäure 15 Stunden stehenglassen und   schliesslich noch    15 Minuten auf 60  erhitzt. Nach Versetzen mit Eis und Aufarbei  tung analog Beïspiel    3   erhiilt    man das dort genannte Citrat.



     Ansteqle der    obigen   Acetoxy-verbindung können    auch 2 g 1-(1'-Methyl-4'-propionyloxy-4'-piperidyl)  2-propanon verwendlet    werden.



   Beispiel 10 a) 12 g fein   gepulvertes HydrocKorid    des 4-Pipe  ridinol's    werden zu 20 g fein gepulvertem Natrum  hyd, roxyd    in 80   ml Chloroform bei-20  zugegeben.   



  Dann   werdlen    langsam 2 ml Wasser zugegeben, worauf die Temperatur steigt.   Durch Kühlen    wird dafur gesorgt, dass sie   nicht über 10  steigt. Dann    wird Na  triumsulfat zugegeben,    das   Reaktionstgemisch filtriert      un, d das Filltrat    im Rotationsverdampfer eingedampft, zuletzt   für    5 Minuten unter Hochvakuum, wobei das 4-Piperiodinol zurückbleibt.



   9 g Magnesium werden in 20   ml    abs. Äther vorgelegt, 0, 1 g Quecksilberchlorid   zugegeben und bei    -10 bis 5  44, 5 g   Propargzrlbromid    in 100 ml abs.



  Äther zugetropft., Anschiessend wird noch 20 Minuten   bei-5  weiter geriihrt.      Bei-5    bis 0  werden hierauf 28, 95 g 4-Piperidofl in 250 ml abs. Benzol zugetropft, wobei sich das   Reaktionsgemisch    erwäurmt. Es wird 30 Minuten bei 0  und anschliessend etwa 14 Stunden bei Raumtemperatur   weitergeriihrt.   



  Hierauf gibt man Eis und Eisessig zu,   trennt die    Ben  zoTphase ab    und   extrahiert sie mit    2n   Essigsäure.    Die   essi-gsauren Losungen    werden vereinigt, mit Ather geeschüttelt und hierauf alkalisch gestelt. Die frei  gesTetzte    Base wird   m* Chloroform extrahiert, d'ie    chloroformlösung getrocknet und eingedampft,   wo-    bei 9, 3 g eines   01s zurickbleiben.    Die Destillation liefert ein Öl vom Kp.0,05 100-140  (Luftbad), das kirstallisiert.

   Das so   erhaltene 4-(2'-Propinyl)-4-pipe-      ridinyl schmilzt    bei 76-78 . b) 1, 6 g   des Produktes von    a   werden mit    16 ml 2n   Schwefelsäure und    200 mg Quecksilberuflat 3 Stunen bei Raumtermperatur stehendgelassen. Das Reaktionsgemisch wird alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen, die Chlorformlösung ge  trocknet    und   eingedlampft.    Der Rückstand wird im   Kugelrohr destiTliert,    wobei das (4'-Hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon erhalten wird, Smp. 98-100 . c) 1 g   1-(4'-Hydroxy-4'-piperidyl)-2-propanon    werden in 5   ml konz. Sdhwefelsäure gelUst, wobei    Er   wärmung und Dunkelfärbung eintrit.

   Anschliessend    wird die Lösung noch 5-10 Minuten auf 60-80  erhitzt. Hierauf wird sie auf   Eis gogossen, mit    konz.



  Natornlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform   awslgezogen. Der    nach   Trocknen und Eind'ampfen dér      Lösung erhal'tene Rückstand wird    im Hochvakuum destilliert. Das   1- (l',    2', 3', 6'-Tetrahydor-4'-pridyl)-2  propanon gdht-dnter    0, 01 Torr bei   80-90  Luletbad-      temperatur úber.  



  



  Process for the preparation of new derivatives of 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine
The present invention relates to a process for the preparation of new derivatives of 1, 2, 3, 6 tetrahydropyridine with valuable pharmacological properties.



   It has surprisingly been found that derivatives of 1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine corresponding to the formula I,
EMI1.1
 in which Rl is hydrogen, an alkyl radical with a maximum of 12
Carbon atoms, an alkenyl radical with 3-5
Carbon atoms, the cyclopropylemethyl radical or a phylalkyl radical with 7-9 carbon atoms, Rs hydrogen or the methyl radical, R3 an alkyl radical with at most 4 carbon atoms, the phenyl radical, a phenylalkylene radical with
7-9 carbon atoms,

      the styryl radical or together with Rs an optionally methyl-substituted trimethylene to hexamethylene radical and R4 hydrogen or the methyl radical, and their salts with inorganic and organic acids mean valuable pharmacological properties, in particular an excellent analgesic effectiveness in oral and parenteral applications and strong have antitussive effectiveness.

   In contrast to other analgesics, they do not have parasympathicolytic properties, but rather have a parasympathicomimetic effect. At the same time, they are relatively less toxic and are therefore suitable for e.g. B. to relieve and eliminate pain of various origins and also of coughing.



   In the compounds of the formula I and the starting materials mentioned below, Rt is e.g. B. by hydrogen, alkyls such as methyl, adhyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-amyl,
Isoamyl, n-hexyl, n-octyl, n-decyl or n-doecyl radical; through alkenyl residues like that
Allyl, crotyl or y, y-dimethylalkyl radical, through the cyclopropyl-ethyl radical or through phenylalkyl radicals, such as the
Benzyl, ss-phenyl-ethyl or γ-p'heny-propyl residue embodied.

   R3 is on its own z. B. der Metihyl, At'hy'1-, n-Propyllr, IsroPyll, n-Bu'tyl-,
Isobutyl-, sec-butyl-, tert-bultyI-, phenyl-,
Benzyl, a-methyl-benzyl, a-phenyl-ethyl, ss-pehenyl-ethyl or stryl residue (s-phenyl-vinyl residue).



   R3 can also be used together with R2 z. B. form the trimethylene, tetramethylene, 1-methyl-tetramethylene, pentamethylene or hexamethylene radical.



   For the production of compounds of the formula I according to the invention, a compound of the formula II is treated,
EMI2.1
 in which X denotes hydrogen or an acyl radical and Rl, R2, R3 and R4 have the meanings given under formula I, with a dehydrating or acid-binding agent, depending on the meaning of X, or sets them apart to split off X. -OH high enough temperature. An acyl radical X is preferably one of a lower alkanoic acid such as e.g.

   B. the acetyl or propionyl radical, the z. B. durdh treatment of compounds of the formula 11, which contain a hydrogen atom as X, can be introduced with acetic anhydride or propionic acid hydride at room temperature.



   The elimination of water or acid can be achieved as a result of the binding of the hydroxyl group or



  Acyloxy group on a tertiary carbon atom can be carried out with various means under mild conditions. For example, several hours of heating in sodium hydroxide solution to 70-90 is sufficient for the elimination of water such as acetic acid or propionic acid. As further basic agents for splitting off water or acid in the heat, nitrogen constituents such as piperidine, quinoline, lutildine, colldin and piperazine may be mentioned. B. conc.

   Sulfuric acid at room temperature or moderately elevated temperatures up to about 60, further polyphosphoric acid at temperatures around 100-150 and inorganic acid anhylrides and halides such as phosphorus pentoxide, boron oxide, phosphorus trichloride, phosphorus oxychloride or thionyl chloride in suitable inert organic solvents such. B. Chqoroform at their boiling point as well as organic acids, acid hydrides and halides such as formic acid, oxalic acid, p-Tolfuosflfonsäure, Acetanydrid, Phthaläu anhydrie, Acetyl chilotid and Acetylbromid at moderately increased to boiling temperature.

   As further water release agents are z. B. potassium bisulfate, dimethyl sulfoxide, phenyl isocyanate and ion exchange resins, e.g. B. Kon dnsationsprod'aikte von Phenolsurfonsäuren and Formaldehyrt.



   The starting materials of the formula II with hydrogen as the radical X can be prepared in a surprisingly simple manner by adding a 4-piperidone of the formula III,
EMI2.2
 with a ketone of formula IV,
R3-CO-CH2-R2 (IV) where Rt, R2, R3 and R4 have the same meaning under formula I, reacts in the presence of a basic substance present in a homogeneous or heterogeneous phase.



   The basic condensing agents are, on the one hand, organic bases such as sodium hydroxide and organic bases such as piperidine, piperazine, and, in an anhydrous medium or in the absence of solvents, also alkali metal alcoholic and, on the other hand, basic ion exchangers, preferably those with quaternary ammonium groups such as. B. Amberllite IRA 400 (OHe), but also weaker basic, e like Amberfite IR 4B in question, which can be used in anstzweisem or possibly also in a continuous process. As a reaction medium, depending on the solubility of the starting materials z. B.

   Water, a water-containing solvent and a water-free lower alkanol or another polar solvent are also used.



   The condensations preferably take place at room temperature to a moderately elevated temperature, that is to say the preferred temperature range for the production of starting materials of the formula II is between about 20 and 60.

   At higher temperatures, after the hydroxyl compound has been formed, water is generally split off, with the corresponding compound with a cyclic double bond, i.e. a compound of formula I, being formed directly as the main pressure. This gives rise to another method for producing these connections, which is explained in more detail below.



   The separation of the actual aldol concentration and the elimination of water in two different working areas does not mean, however, in all cases a more labor-intensive extraction of the end products of the formula I, based on compounds of the formulas III and IV, but can under certain circumstances benefit from the rivine product of the formula I. be liable.



   The compounds of the formula III are 4-piperidones and 3-methy2-4-piperidones which are optionally substituted in the 1-position according to the definition. Compounds of this formula are already known and others in an analogous manner h! can be created.



     Suitable ketones of the formula IV are, for example, methyl alkyl ketones with a straight-chain or branched A, alkyl group, such as. B. acetone, butanone, methyln-propyl-ketone, methyl-iospropyl-ketone, methyl-n-butyl-ketone, methyl-isobutyl-ketone, methyl-sec-butyl-ketone and pinacline, when they are used, compounds with former hydrogen atom R2 arise ;

   further the diethyl ketone and ethyl-sec.-alkyl-ketones such as ethyl-isopropyl-ketone, which compounds of the formula I with a methyl group lower than R2, and further cyclfoalkanones such as cyclopentanone, cyclohexanone, cycloheptinone and cyclooctanone, as well as aromatic-aliphatic and other aliphatic alliphatic ketones such as acetophenone, propiophenone, benzyl methyl ketone (α-phenyl-ethyl) -methyl-ketone, (s-phenyl-ethyl) -methyl-ketone, (γ-phenyl-propyl) -methyl - peton and benzalacetone.



   For the production of starting materials of the form 11, even further processes come into consideration, such as, for. B. the condensation of lithium compounds of N-cyclohexyl-imines of Kdtonen of the formula IV with piperidones of the formula III wnd subsequent acidic hydrolysis and the addition of water to substitute 4-propynyl-4-piperidinal according to the definition of Rl Aqueous solution containing mineral salts containing mercury ions.

   These processes can easily be modified by increasing the temperature and / or the acid concentration in such a way that instead of the hydroxyl compounds of the formula II, directly unsaturated compounds of the formula I are obtained.



   As inorganic and organic acids which are suitable for salt formation with the bases according to the invention for the production of crystallized analgesic and antitussive active ingredients and in some cases also for cleaning the bases are for example two! se called:

  
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethane disulphonic acid, β-hydroxyethyunsulphonic acid, acetic acid,
Propionic acid, maleic acid, fumaric acid,
Lactic acid, malic acid, white acid,
Citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid and mandelic acid. the following examples explain how the method according to the invention is carried out, but by no means represent the only embodiments of the same. The temperatures are given in degrees Celsius.



   Example I a) In a mixture of 120 g of amberlite IRA 400 (OHe) washed neutrally, which has previously been stirred for 15 hours with 2N sodium hydroxide solution at room temperature, and 176 g of acetone, 67.8 g of 1-methyl are added over 5 hours with thorough stirring -4-piperidone was added dropwise at room temperature and the mixture was then stirred for a further 19 hours. The ion exchanger is then filtered off, washed with methanol and the filtrate is evaporated in vacuo on a rotary evaporator.



  The crude product is distilled in a high vacuum, the 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) 2-propane-ion with a boiling point of 0.01 75 being kept. To transfer a crystallized salt, the above base is dissolved in acetone and a saturated solution of citric acid in acetone is added while stirring until the solution is acidic. The precipitated Salez is filtered off and recrystallized from acetone / methanol.

   1- (1'-Methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-prolpanone citrate has a melting point of 103 to 105. b) 5.1 g of 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone are refluxed with 50 ml of acetyl chloride for 1 hour. Then the reaction mixture is evaporated in a rotary evaporator, the residue is mixed with Eils, with conc. Potassium solution made alkaline and extracted with chloroform.



  The extract is dried over sodium sulphate and evaporated, and the residue is distilled, the resection product boiling at 65-685 below 0.01 torr.



   The above distillate is dissolved in acetone and, while stirring, enough saturated solution of citric acid in acetone is gradually added to ensure that the solution has an acidic reaction (pH 4).



   The precipitated citrate of 1 - ('- methyl1', 2 ', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2-propanone is filtered off and recrystallized from methanol / acetone, melting point 153 to 154.



     According to the method described above, e.g. B. also the following compounds are archaic: 1- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tEtrahydro-4'-pyridyl) -
2-butanone, citrate m.p. 135-136, from l- (l'-methyl-4'whydroxy-4'-piperidyl) -
2-butanone, b.p. 0.01 95 (citrate m.p. 145-146);
1- (1'-Metyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydor-4'-pyridyl) 0
2-pentranone, citrate, melting point 131-133, from l- (l'-methylu4'-hydroxy-4'-piperidyl) -
2-pentanone, b.p. 0.003 119-121 (citrate m.p. 126-128);

  
1- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
3-methyl-2-butanone, citrate m.p. 122-123, au 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
3-methyl-2-butanone, b.p. o, oos 85 (citrate m.p. 132-134);
1- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
2-hexanone, citrate m.p. 117-119, from 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-pipridyl)
2-hexanone, b.p. 0.01 116-118;
1- (1 ', 3'-dimethyl-1', 2 ', 3', 6'-tetrahydro
4'-pyridyl) -2-propanone, citrate m.p. 120, from 1- (1 ', 3'-dimethyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanone, Citât m.p. 120;
2- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-t6etraphydro-4'-pyridyl) cyclohexanone, citrate, m.p. 126-129, from 2- (1'-methyl-4'-hydroxy- 4'-piperildyl) - cyclohexanone, b.p. o, ou 125 ';

  
2- (1'-methyl-1'-, 2 ', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -
6-methyl-cyclohexanone, m.p. 95-96, from 2- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
6-methyl-cyclohexanone, b.p. 0.002 119-124; 1- (1'-n-Propyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) 2-propanone, hydrochloride m.p. 148-149, from 1- (1'-n-propyl -4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanone, b.p. 0.01 80-82,
Hydrochloride m.p. 137-139;
1- (1'-n-hexyl-1'-, 2 ', 3', 6'-tetrahydor-4'-pyridyl)
2-propanone, from 1- (1'-n-hexyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
2-propanone, b.p. 0.005 98;

      l- (l'-Benzyl-1 ', 2', 3 ', 6'4etrahydrō4'-pyridyl) -
2-propanone, hydrochloride mp. 184-186, from 1- (1'-benzyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) 2-propanone, hydrochloride mp. 166-168;
1 [1 '- (ss-phenylethyl) -1', 2 ', 3', 6'-tetrahydro
4'-pyridyl] -2 = propanone, hydrochloride, m.p. 177-179, from 1- [1 '- (2-phenylethyl) -4'-hydroxy
4'-piperidyl] -2-propanone,
Hydrochloride m.p. 127-129;
1- (1'-Allyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahyd'ro4'-pyridyl) -
2-propanone, b.p. 0.01 74-80, cite m.p. 75-78, from 1- (1'-allyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) 2-propanone, citrate m.p. 75- 78;

      α- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyD) -acetophenone, citrate m.p. 143-145, from α- (1'-methyl-4' -hydroxy-4'-piperidyl) - aceophenone, bp. o, o1 123-125,
Hydrochloride m.p. 146-174;
1- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
3-phenyl-2-propanone, from 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl)
3-phenyl-2-propanone, b.p. 0, 003 132-135,
1- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetraydro-4'-pyridyl)
3-benzylidene-2-propanone, from - (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-peperidyl)
3-benzylidene-2-propanone,
Citrate m.p. 165-167;

  
3- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'pyridyl)
2-butanone, citrate m.p. 104-105, from 3- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) 2-buttanone and
2- (1'-ethyl-1'2 ', 3', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl)
3-butanone, citrate m.p. 101102, from 2- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) 3-pentanone.



   Example 2
3 g of 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanol are refluxed with 30 ml of acetanyhydride for 3 hours. Then the action mixture is evaporated in vacuo, the residue versetit with water, with conc.

   Made caustic soda and extracted with chloroform. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated, the residue is distilled and the resulting reaction product of bp o, ol 65-68 is converted into the citrate of 1- (1'-methyl-1 ', 2' described in Example 1) , 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyridyl) -2-propanone converted
Example 3
3 g of 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone are concentrated with 10 ml. Sulfuric acid 30 Mi nuenawf60 warwarmt.Nadhdm cooling, the reaction mixture is poured onto ice, the sulfuric acid solution obtained with conc.

   Potash lye is alkaline, without and with Chloraform awsgezagen. The chloroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated, and the residue is distilled in a high vacuum. The reaction product obtained, having a boiling point of 65-68, is converted into the citrate of 1- (1'-methyl1 ', 2', 3 ', 6'-tetrahydro-4'-pyriidyl) -2 described in Example 1 - converted to propanone.



   Example 4
3 g of 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanol are heated to 120 with 10 g of polyphosphoric acid. After cooling, the reaction mixture is decomposed with ice and worked up as described in Example 3. The citrate mentioned there is obtained.



      Example p
2 g of 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone are dissolved in 10 ml of abs. Chlorofotrm boiled under reflux for 3 hours with 1.73 g of phosphroxychloride. The reaction mixture is decomposed with ice and further work is carried out in analogy to Example 3 to obtain the citrate that is neatened there.



   1.32 g of thionyl chloride or 1.51 g of phosphorus trichloride can also be used instead of phosphorus oxychloride, with an otherwise completely identical procedure.



   Example 6
2 g of 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanol are heated under reflux with 10 ml of piperidine 20 s. The piperidein is then distilled off under reduced pressure, the residue is mixed with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform.



  The tAoroform solution is dried over sodium sulfate and evaporated, the residue is distilled in high vacuum and the reaction product of boiling point 01 65-68 in the citrate of 1- (1'-methyl-1 ', 2', 3 ', 6 '-tetrahydro-4'-pyridyl) -2-propanone of m.p.



  153-154 (see Example 1) transferred.



   Example 7
2 g of 1- (1'-methyl-4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone are heated to 60 for 6 hours with 10 ml of sodium hydroxide solution. After cooling, extraction is carried out with chloroform and the mixture is further evaporated analogously to Example 6 to obtain the local citrate.



   Example 8
2 g of 1- (1'-methyl-4'-acetox-4'-piperidyl) -2-propanane are heated to 70 hours with 10 ml of 1N sodium hydroxide solution and then to 90 hours for 5 hours. After cooling, the mixture is extracted with chloroform and work is continued on analogous example 6 to obtain the citrate mentioned there.



   Instead of the above acetoxy compound, 2 g of 1- (1'-methyl-4'-propionyloxy-4'-piperidyl) -2-propanone can also be used.



   Example 9
2 g of 1- (methyl-4'-acetoxy-4'-piperi) -2-propanone were mixed with 5 ml of conc. Let sulfuric acid stand for 15 hours and then heat it to 60 for a further 15 minutes. After adding ice and processing as in Example 3, the citrate mentioned there is obtained.



     Instead of the above acetoxy compound, 2 g of 1- (1'-methyl-4'-propionyloxy-4'-piperidyl) 2-propanone can also be used.



   Example 10 a) 12 g of finely powdered HydrocKorid des 4-Pipe ridinol's are added to 20 g of finely powdered sodium hydroxide in 80 ml of chloroform at −20.



  Then 2 ml of water are slowly added, whereupon the temperature rises. Cooling ensures that it does not rise above 10. Sodium sulfate is then added, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated in a rotary evaporator, finally for 5 minutes under high vacuum, the 4-piperiodinol remaining behind.



   9 g of magnesium are in 20 ml of abs. Submitted ether, added 0.1 g of mercury chloride and at -10 to 5 44.5 g of propargyl bromide in 100 ml of abs.



  Ether is added dropwise. The mixture is then stirred for a further 20 minutes at -5. At -5 to 0, 28.95 g of 4-piperidofl in 250 ml of abs. Benzene was added dropwise, the reaction mixture warming up. Stirring is continued for 30 minutes at 0 and then for about 14 hours at room temperature.



  Ice and glacial acetic acid are then added, the Ben zoTphase is separated off and extracted with 2N acetic acid. The acetic acid solutions are combined, shaken with ether, and then made alkaline. The base released is extracted with chloroform, the chloroform solution is dried and evaporated, with 9.3 g of an oil remaining. The distillation gives an oil with a boiling point of 0.05 100-140 (air bath), which crystallizes.

   The 4- (2'-propynyl) -4-piperidinyl thus obtained melts at 76-78. b) 1.6 g of the product from a are left to stand for 3 hours at room temperature with 16 ml of 2N sulfuric acid and 200 mg of mercury sulphate. The reaction mixture is made alkaline and extracted with chloroform, the chloroform solution is dried and evaporated. The residue is distilled in a bulb tube, giving (4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone, mp 98-100. c) 1 g of 1- (4'-hydroxy-4'-piperidyl) -2-propanone are concentrated in 5 ml. Sulfuric acid dissolved, with warming and darkening occurs.

   The solution is then heated to 60-80 for a further 5-10 minutes. Then it is poured onto ice, with conc.



  Natornlauge made alkaline and extracted with chloroform awsl. The residue obtained after drying and evaporation of the solution is distilled in a high vacuum. The 1- (l ', 2', 3 ', 6'-tetrahydor-4'-pridyl) -2 propanone is less than 0.01 Torr at 80-90 Luletbad- temperature above.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur herstellung von neun Piperidinderivaten der Formel I, EMI5.1 in welche R, Wasserstoff, einen Alkybest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylinethylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 KoMenstoff- atomen, R2 Wasserstoff oder den Methylrest, IZ3 einen alkylres mit höchstens 4 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest, einen Phenylfalkylrest mit 7-9 Kohllenlstoffatomen, den Styrylrest oder zu sammen mit R2 einen gegebenenfalls methylsub- stituierten Trimethylen- bis Hexamethylenrest und R4 wasserstoff oder den Methylrest bedeuten, PATENT CLAIM Process for the preparation of nine piperidine derivatives of the formula I, EMI5.1 in which R, hydrogen, an alkylbest with at most 12 Carbon atoms, an alkenyl radical with 3-5 carbon atoms, the cyclopropylinethyl radical or a phenylalkyl radical with 7-9 carbon atoms, R2 hydrogen or the methyl radical, IZ3 an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms, the phenyl radical, a phenylfalkyl radical with 7-9 carbon atoms, the styryl radical or, together with R2, an optionally methyl-substituted trimethylene to hexamethylene radical and R4 denotes hydrogen or the methyl radical, und ihren Salzen mit anorganisehen und organischen Sären, dadruch gekennzeichnet, dass man an Verbindungen der Formel II, EMI5.2 in welche X Wasserstoff odeur einen Acylrest mit höchstns 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur von 20 bis 150 die Verbvinung H-OX abspaltet. and their salts with inorganic and organic acids, characterized in that compounds of the formula II, EMI5.2 in which X denotes hydrogen or an acyl radical with at most 3 carbon atoms, the compound H-OX is split off at a temperature of 20 to 150. UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadruch gekennzeichnet, dass durch ein wasserabspaltendes Mit ta1 Wasser abgespaltet wird. SUBClaims 1. The method according to claim, characterized in that water is split off by a dehydrating Mit ta1. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadrcuh ge kennzeichnet, sdlass durch in säurcbindendes Mittel die Säure H-O-Acyl abgesplatet wird. 2. The method according to claim, dadrcuh marked, sdlass the acid H-O-acyl is split off in acid-binding agent. 3. Verfahren nach patentanspruch und Unteran sprüchen 1 und 2, daduroh gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I mit anorganischen doer organischen Säuren in Salze übrführt. 3. The method according to claim and sub-claims 1 and 2, characterized in that the compounds of formula I obtained are converted into salts with inorganic or organic acids.
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