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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel
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sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (t) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (f) bedeuten : R1 ein Halogenatom und
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oxymethylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Methyl- gruppe substituierten Phenylrest darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen :
Zur Herstellung von 3-(4-Biphenylyl)-buttersäuren der allgemeinen Formel (1), in der B die Hydroxylgruppe bedeutet, werden Butanole der allgemeinen Formel
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in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, oxydiert.
Die Oxydation erfolgt mit starken Oxydationsmitteln wie z.B. Alkalipermanganat, Chrom-VI-oxyd, Alkalichromaten oder-bichromaten.
Die Oxydation mit Kaliumpermanganat wird bevorzugt in neutraler oder alkalischer Lösung, mit Chrom-
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währt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin.
Eine Säure der allgemeinen Formel (t) (hierin bedeutet B die Hydroxy-Gruppe) lässt sich gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt.
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-N / bedeutet,rod erhöhtem Druck vorgenommen.
Die Ausgangsverbindungen derallgemeinenFormel (II) erhältmanausgehend von einem 2- (4-Biphenylyl)- - 1-propyl-halogenid der allgemeinen Formel
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in der Hal ein Halogenatom, bevorzugt ein Jod- oder Bromatom ist, durch Überführung in eine Grignardverbindung und anschliessende Umsetzung mit Paraformaldehyd. Die Umsetzung erfolgt in einem Äther wie Diäthyläther oder Dioxan bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (III) sind beispielsweise wie folgt herstellbar : Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Biphenyls mit Oxalsäuremonoäthylesterchlorid und wasserfreiem Aluminiumchlorid erhält man den entsprechenden 2- (4-Biphenylyl)-glyoxylsäureester, der mit einem Mol Methylmagnesiumbromid eine 2- (4-Biphenylyl)-2-hydroxy-propionsäure ergibt. Nach an sich bekannten Reduktionsmethoden, z. B. mittels Jodwasserstoffsäure in Essigsäure, lässt sich daraus die entsprechende 2- (4-Blphenylyl)-propionsäure erhalten ; die Reduktion dieser Säure mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther führt dann zu einem 2- (4-Biphenylyl) -propanol der allgemeinen Formel
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welches durch Erwärmen mit einem Phosphortrihalogenid, z.
B. mit Phosphortribromid in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (III) überführbar ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) lassen sich auch aus substituierten Hydratropaaldehyden der allgemeinen Formel
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durch Reduktion mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol, herstellen. Die substituierten Hydratropaaldehyde der allgemeinen Formel (V) ihrerseits gewinnt man z. B. aus 4-Biphenyl-oz, ss-epoxy-ss-methyl-hydrozimtsäureestern der allgemeinen Formel
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durch Erhitzen in alkoholischer Lösung auf Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart einer Alkalilauge. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) lassen sich ihrerseits aus literaturbekannten 4'-Phenyl-acetophenonen durch Einwirkung eines Chloressigsäureesters in Gegenwart von Natriumamid in benzolischer Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und 100 C gewinnen, bevorzugt bei 10 bis 20 C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität z. B. die folgenden Substanzen untersucht :
3- (2'- Fluor-4-biphenylyl) -buttersäure = A
3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure = B
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3- (2' -Fluor-4-biphenylyl) -buttersäureamid = C
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht :
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:Bd. 4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 10%igen Suspension vonKaolinin 0, 85%iger NaCI-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI 4t. Arch. Allergy Immunol. Bd. 12 [1959], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen. Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen.
Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35% igen Abschwächung der Schwellung führte (ED 35). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol.
Med. Bd. 111, [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer l% lgen Losung von Carrageenin in 0, 85% iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der odemhemmendenwirkung wurde der 3h nach Ödemauslosung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität : Die LDso wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten
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Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazons in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
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<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenn- <SEP> Mittel <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut, <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antischeinlichkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422 <SEP> - <SEP> 691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44, <SEP> 3 <SEP>
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16,5 <SEP> 18,8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
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:
chlorid in 150 ml Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 90 ml 1, 2-Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren und Kühlen in 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes 1, 2-Dimethoxyäthan getropft. Nach be- endigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab. Man erhält 15 g (67, 5% der Theorie) 3- (2'-Fluor-4-bi- phenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 151 bis 152 C (aus Methanol).
In analoger Weise wurde aus 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure das 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)- - buttersäureamid vom Fp. 116 bis 1170C in einer Ausbeute von 68% (der Theorie) hergestellt.
Beispiel2 :3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-carboxymethyl-amid
Man tropft unter Rühren aus zwei verschiedenen Tropftrichtern gleichzeitig 13, 8 g (0, 05 Mol) 3- (2'- -Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und 4g (0, 1 Mol) Natriumhydroxyd in 7 ml Wasser zu einer Lösung i von 3, 75 g (0, 05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch eine
Stunde bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mit verdünnter
Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um. Man erhält
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nigung in 40 ml Dimethoxyäthan gelöst werden. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7, 7 g (0, 07 Mol) p-Aminophenol in 70 ml Dimethoxyäthan.
Nach beendigter Zugabe rührt man noch eine Stunde bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschlie- ssend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Ausgangsprodukten aus. Aus der Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Diisopropyläther um. Man erhält 3, 3 g 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 164 C.
Auf dieselbe Weise wurden gewonnen :
Aus 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Aminophenol aus 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (2-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 129 bis 131 C (aus Cyclo- hexan/Essigester). Ausbeute : 49% der Theorie.
Aus 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Toluidin das
3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(2-methylphenyl)-amid vom Fp. 117 bis 118 C (aus Petrol- äther/Essigester). Ausbeute : 46% der Theorie.
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tropft man unter Kühlung in 200 ml mit Methylamingas gesättigtes Dimethoxyäthan und leitet während der Zugabe weiter Methylamin ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min bei Raumtempe- ratur fort, trägt dann das Reaktionsgemisch in l, 5 l Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petroläther/Essigester um.
Man erhält 7 g (55% der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylamid vom Fp. 112 bis 1130C.
Beispiel5 :Trennungvonrecemischer3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureindieoptischaktiven Komponenten
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erhält. Ausbeute : 5, 5 g.
Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird.
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(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Fp.85% igem Kaliumhydroxyd in 150 ml Wasser tropft man bei zirka + 100C innerhalb einer Stunde eine Lösung von 7, 9g (0, 05 Mol) Kaliumpermanganat in 600 ml Wasser.
Anschliessend rührt man zwei Stunden bei Raumtemperatur und 4 h bei 600C. Nach dem Erkalten filtriert man den Niederschlag ab und wäscht mit heissem Wasser nach. Man äthert den permanganatfreien wässerigen Anteil aus, stellt die wässerige Lösung sauer und erhält durch Extraktion mit Äther und Äthylenchlorid die rohe Carbonsäure, die durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt die reine 3- (2'-Fluor-4-
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zuvor mit 5 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert wurde, tropft man bei Zimmertemperatur eine schwefelsaure Lösung von 9 g Natriumbichromat in 200 ml Wasser langsam unter Rühren innerhalb von 1 h zu. Anschliessend rührt man bei 300C 2 h und bei 50 C weitere 4 h.
Nach dem Erkalten extrahiert man mit einem Äther/Äthylenchloridgemisch (1 : 3) die rohe Carbonsäure, welche anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung des Extrakts gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan schmilzt die reine 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure bei 97 bis 98 C.
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8 : 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamidThionylchlorid in 100 ml Benzol 1 h unter Rückfluss und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab.
Das zurückbleibende Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. b) 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-butters äureamid
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150 ml 1, 2-Dimethoxyäthan, welches in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt wurde, zugetropft. Man leitet in die Lösung während des Zutropfens und noch weitere 30 min Ammoniakgas ein, trägt dann den Reaktionsansatz in 11 Wasser ein und saugt den entstandenen Niederschlag ab, den man aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert.
Man erhält so 8 g (58, 5% der Theorie) 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 116 bis 1170C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (t), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
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The invention relates to a process for the preparation of new 3- (4-biphenylyl) butyric acids, their esters and amides of the general formula
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and their physiologically acceptable salts with inorganic or organic bases, if B is the hydroxyl group.
The compounds of the general formula (t) have pharmacologically valuable properties, in particular they have an anti-inflammatory effect.
In the above formula (f): R1 represents a halogen atom and
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represent oxymethyl radical, a lower alkyl radical or a phenyl radical optionally substituted by a hydroxyl or methyl group.
The compounds of the general formula (I) can be prepared by the following processes:
For the preparation of 3- (4-biphenylyl) -butyric acids of the general formula (1), in which B denotes the hydroxyl group, butanols of the general formula are used
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in which R1 has the meanings given above, oxidized.
The oxidation takes place with strong oxidizing agents such as Alkali permanganate, chromium VI oxide, alkali chromates or bichromates.
The oxidation with potassium permanganate is preferred in neutral or alkaline solution, with chromium
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The resolution with quinine has proven successful.
An acid of the general formula (t) (here B denotes the hydroxyl group) can then, if desired, be converted into its ester in a manner known per se.
The acids of the general formula (I) in which B denotes the hydroxyl group can, if desired, be converted into salts, e.g. B. be converted into those with inorganic or organic bases. Diethanolamine, morpholine, cyclohexylamine and piperazine have proven particularly useful as organic bases.
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-N / means rod made increased pressure.
The starting compounds of the general formula (II) are obtained starting from a 2- (4-biphenylyl) - - 1-propyl halide of the general formula
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in which Hal is a halogen atom, preferably an iodine or bromine atom, by conversion into a Grignard compound and subsequent reaction with paraformaldehyde. The reaction takes place in an ether such as diethyl ether or dioxane at temperatures up to the boiling point of the solvents used.
The compounds of the formula (III) can be prepared, for example, as follows: By reacting an appropriately substituted biphenyl with oxalic acid monoethyl ester chloride and anhydrous aluminum chloride, the corresponding 2- (4-biphenylyl) glyoxylic acid ester is obtained which, with one mole of methylmagnesium bromide, forms a 2- (4-biphenylyl ) -2-hydroxy-propionic acid results. According to reduction methods known per se, e.g. B. using hydriodic acid in acetic acid, the corresponding 2- (4-blphenylyl) propionic acid can be obtained therefrom; the reduction of this acid with lithium aluminum hydride in ether then leads to a 2- (4-biphenylyl) propanol of the general formula
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which by heating with a phosphorus trihalide, e.g.
B. with phosphorus tribromide can be converted into the corresponding compound of the general formula (III).
The compounds of the general formula (IV) can also be prepared from substituted hydratropaaldehydes of the general formula
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by reduction with sodium borohydride in a solvent, e.g. B. in an alcohol such as methanol or ethanol. The substituted hydratropaaldehydes of the general formula (V) in turn are obtained, for. B. from 4-biphenyl-oz, ss-epoxy-ss-methyl-hydrocinnamic acid esters of the general formula
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by heating in alcoholic solution to temperatures up to the boiling point of the solvent in the presence of an alkali. The compounds of general formula (VI) can in turn be obtained from 4'-phenyl-acetophenones known from the literature by the action of a chloroacetic acid ester in the presence of sodium amide in a benzene solution at temperatures between 0 and 100 ° C., preferably at 10 to 20 ° C.
The new compounds of the general formula (I) have valuable pharmacological properties, in particular they have a good anti-inflammatory effect.
Taking into account their absolute anti-inflammatory effectiveness and toxicity, for. B. investigated the following substances:
3- (2'-fluoro-4-biphenylyl) butyric acid = A
3- (2'-chloro-4-biphenylyl) butyric acid = B
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3- (2 '-Fluoro-4-biphenylyl) butyric acid amide = C
The substances were compared with phenylbutazone for their antiexudative effect on kaolin edema and carrageenin edema of the rat hind paw as well as their acute toxicity after oral administration in rats:
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: Vol. 4 [1954], p. 607) by the subplantar injection of 0.05 ml of a 10% suspension of kaolin in 0.85% NaCl solution. The measurement of the paw thickness was carried out with the help of the DOEPFNER and CERLETTI 4t. Arch. Allergy Immunol. Vol. 12 [1959], p. 89) indicated technique. Male FW 49 rats weighing 120 to 150 g were given the substances to be tested 30 minutes before the edema was triggered by gavage. 5 h after the edema provocation, the mean swelling values of the animals treated with test substance were compared with those of the sham-treated control animals.
Graphical extrapolation was used to determine the dose which led to a 35% reduction in the swelling (ED 35) from the percentage inhibition values achieved with the various doses. b) carrageenin edema of the rat hind paw:
The edema was triggered according to the information from WINTER et al. (Proc. Soc. Exp. Biol.
Med. Vol. 111, [1962], p. 544) the subplantar injection of 0.05 ml of a 1% solution of carrageenin in 0.85% NaCl solution. The test substances were administered 60 minutes before the edema provocation.
For the evaluation of the anti-edema effect, the measured value obtained 3 hours after the edema elimination was used. The other details corresponded to those described for kaolin edema. c) Acute toxicity: The LD 50 was determined after oral administration to male and female (in equal parts) FW 49 rats with a mean weight of 135 g. The substances were administered as a trituration in Tylose.
As far as possible, the LD50 was calculated according to LITCHFIELD a. WILCOXON from the percentage of animals that died within 14 days after the various doses. d) The therapeutic index as a measure of the therapeutic range was determined by forming the quotient
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The compounds mentioned surpass the well-known phenylbutazone in their desired anti-inflammatory effect.
Since the toxicity does not increase in parallel with the anti-inflammatory effect, the claimed compounds exceed phenylbutazone in their therapeutic index by a factor of 2 or more.
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<tb>
<tb>
Substance <SEP> kaolin edema <SEP> carrageenic <SEP> medium <SEP> acute <SEP> toxicity <SEP> rat <SEP> therapist, <SEP> index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> edema <SEP> value
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg / kg <SEP> Rep. <SEP> limits <SEP> at <SEP> ratio <SEP> between
<tb> mg / kg <SEP> mg / kg <SEP> 95% iger <SEP> true- <SEP> toxic <SEP> and <SEP> anti-embarrassment <SEP> exudative <SEP> effect
<tb> LD50 / ED35
<tb> Phenylbutazone <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63.5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13.6
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10.5 <SEP> 14.8 <SEP> 540 <SEP> 422 <SEP> - <SEP> 691 <SEP> 36.5
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44, <SEP> 3 <SEP>
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16.5 <SEP> 18.8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
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:
chloride in 150 ml of benzene under reflux for 60 min. The crude acid chloride remaining after the solvent and the excess thionyl chloride have been distilled off is dissolved in 90 ml of 1,2-dimethoxyethane and 1,2-dimethoxyethane, saturated with ammonia gas, is added dropwise to 200 ml of 1,2-dimethoxyethane, while stirring and cooling. When the addition is complete, stirring is continued for a further 30 minutes, the reaction mixture is then introduced into 1500 ml of water and the precipitate which has separated out is filtered off with suction. 15 g (67.5% of theory) of 3- (2'-fluoro-4-biphenylyl) butyric acid amide of melting point 151 to 152 ° C. (from methanol) are obtained.
In an analogous manner, 3- (2'-chloro-4-biphenylyl) butyric acid was converted into 3- (2'-chloro-4-biphenylyl) butyric acid amide with a melting point of 116 ° to 1170 ° C. in a yield of 68% (theoretical ) manufactured.
Example 2: 3- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) -butyric acid-carboxymethyl-amide
While stirring, 13.8 g (0.05 mol) of 3- (2'- fluoro-4-biphenylyl) butyric acid chloride and 4 g (0.1 mol) of sodium hydroxide in 7 ml of water are simultaneously added dropwise from two different dropping funnels i of 3.75 g (0.05 mol) of glycine in 15 ml of water. After the addition has ended, the stirring is continued for a further period
Continued hour at room temperature, the reaction mixture enters 500 ml of water, acidified with dilute
Hydrochloric acid, sucks the precipitate and recrystallizes it from cyclohexane / ethyl acetate. You get
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can be dissolved in 40 ml of dimethoxyethane. This solution is added dropwise with stirring into a suspension of 7.7 g (0.07 mol) of p-aminophenol in 70 ml of dimethoxyethane.
When the addition is complete, the mixture is stirred for a further hour at room temperature, then the reaction mixture is poured into about 1 liter of water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is shaken out with dilute hydrochloric acid, then with water and then with ammonia to remove unreacted starting materials. The solvent is evaporated from the ethyl acetate solution and the residue is recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether. 3.3 g of 3- (2'-fluoro-4-biphenylyl) butyric acid (4-hydroxyphenyl) amide of melting point 164 C. are obtained.
In the same way were obtained:
From 3- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -butyric acid chloride and o-aminophenol from 3- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -butyric acid- (2-hydroxyphenyl) -amide of melting point 129 to 131 C ( from cyclohexane / ethyl acetate). Yield: 49% of theory.
From 3- (2'-fluoro-4-biphenylyl) butyric acid chloride and o-toluidine
3- (2'-Fluoro-4-biphenylyl) butyric acid (2-methylphenyl) amide of melting point 117 to 118 ° C. (from petroleum ether / ethyl acetate). Yield: 46% of theory.
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it is added dropwise to 200 ml of dimethoxyethane saturated with methylamine gas, while cooling, and methylamine is passed in during the addition. When the addition is complete, stirring is continued for 30 minutes at room temperature, the reaction mixture is then poured into 1.5 liters of water, the precipitate formed is filtered off with suction and recrystallized from petroleum ether / ethyl acetate.
7 g (55% of theory) of methyl 3- (2'-fluoro-4-biphenylyl) butyric acid of melting point 112 ° to 1130 ° C. are obtained.
Example 5: Separation of recemic 3- (2'-fluoro-4-biphenylyl) -butyric acid into the optically active components
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receives. Yield: 5.5 g.
The filtrate B is freed from the solvent and the residue is taken up in 500 ml of hot methanol. When it cools, a precipitate separates out, which is suctioned off and discarded. The filtrate is treated four more times with methanol in the same way. The residue then remaining on evaporation of the methanol is dissolved in 500 ml of warm ethyl acetate and, when left to stand, a precipitate is obtained, which is filtered off with suction and recrystallized from about 500 ml of ethyl acetate.
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(2'-Fluoro-4-biphenylyl) butyric acid with a melting point of 85% potassium hydroxide in 150 ml of water is added dropwise to a solution of 7.7 g (0.05 mol) of potassium permanganate in 600 ml of water at about + 100 ° C. within one hour.
The mixture is then stirred for two hours at room temperature and 4 hours at 60.degree. After cooling, the precipitate is filtered off and washed with hot water. The permanganate-free aqueous portion is etherified, the aqueous solution is acidified and the crude carboxylic acid is obtained by extraction with ether and ethylene chloride, which is purified by chromatography on silica gel. After recrystallization from cyclohexane, the pure 3- (2'-fluoro-4-
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was previously acidified with 5 ml of concentrated sulfuric acid, a sulfuric acid solution of 9 g of sodium dichromate in 200 ml of water is slowly added dropwise at room temperature with stirring over the course of 1 hour. The mixture is then stirred at 30 ° C. for 2 hours and at 50 ° C. for a further 4 hours.
After cooling, the crude carboxylic acid is extracted with an ether / ethylene chloride mixture (1: 3), which is then purified by chromatography on silica gel using the extract. After recrystallization from cyclohexane, the pure 3- (2'-fluoro-4-biphenylyl) butyric acid melts at 97 to 98 C.
EMI6.3
8: 3- (2'-chloro-4-biphenylyl) butyric acid amide thionyl chloride in 100 ml of benzene under reflux for 1 h and then the solvent is distilled off in vacuo.
The remaining acid chloride is reacted without further purification. b) 3- (2'-chloro-4-biphenylyl) butyric acid amide
EMI6.4
150 ml of 1,2-dimethoxyethane, which was saturated in the cold with ammonia gas, was added dropwise. Ammonia gas is passed into the solution during the dropwise addition and for a further 30 minutes, the reaction mixture is then introduced into 1 1 of water and the precipitate formed is filtered off with suction, which is recrystallized from cyclohexane / ethyl acetate.
8 g (58.5% of theory) of 3- (2'-chloro-4-biphenylyl) butyric acid amide with a melting point of 116 ° to 1170 ° C. are thus obtained.
For pharmaceutical use, the new compounds of the general formula (I) can be incorporated into the customary pharmaceutical preparation forms, if appropriate in combination with other active substances of the general formula (t). The single dose is 50 to 400 mg, preferably 100 to 300 mg, the daily dose 100 to 1000 mg, preferably 150 to 600 mg.
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