CH419104A - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen

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CH419104A
CH419104A CH146761A CH146761A CH419104A CH 419104 A CH419104 A CH 419104A CH 146761 A CH146761 A CH 146761A CH 146761 A CH146761 A CH 146761A CH 419104 A CH419104 A CH 419104A
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Gerald Dr Rey-Bellet
Hans Dr Spiegelberg
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Hoffmann La Roche
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel
EMI1.1     
 worin Y eine sekundäre oder tertiäre Amino gruppe ist, wobei die mit dem N-Atom verbun denen Reste zusammen auch einen heterocycli schen Ring bilden können, X die   Gruppe-CH2-       CH2-oder-CH=CH-und    A einen aliphati schen Rest mit mehr als 2 C-Atomen darstellt, sowie von in den aromatischen Kernen durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-,   Acyl-,    Amino-, Hydroxy-und Carboxygruppen substituierten Derivaten davon, welches dadurch   ge-    kennzeichnet ist,

   dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 oder ein in den Kernen entsprechende Substituenten tragendes Derivat davon, wobei, falls   these    Substituenten   Acyl-,    Amino-, Hydroxy-oder Carboxygruppen sind,   these    Gruppen geschützt sind mit einer   eine Athergruppe    tragenden metallorganischen Verbindung, die A als zwischen Metallatom und   Ather-    gruppe liegenden zweiwertigen Rest enthält, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, allenfalls vorhandene schützende Gruppen abspaltet,

   sodann unter gleichzeitiger Dehydratisierung des erhaltenen Carbinols die   Äthergruppe    durch Umsetzen mit einer Halogen abgebenden Verbindung abspaltet und die Halogenverbindung der Formel
EMI1.3     


<tb>  <SEP> AlHalogen
<tb>  <SEP> XI
<tb> //\ <SEP> \
<tb>  <SEP> /III
<tb>  <SEP> X
<tb>  oder das in den Kernen entsprechend substituierte Derivat davon mit einem primären oder entsprechenden sekundären Amin zur Reaktion bringt. Die erhaltenen Basen können in ihre   Säureadditions-    oder quaternären Salze übergeführt werden.



   Die Herstellung der   fUr    das   erfindungsgemässe    Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien kann nach an sich bekannten Methoden geschehen.



   So können die gegebenenfalls substituierten   Di-    benzo [a,   elcyclohepta [1,    5] dien-5-one z. B. durch Reduktion von entsprechend substituierten Benzalphthaliden und nachfolgendem Ringschluss der erhaltenen gegebenenfalls   substituiarten Dibenzyl-o-carbonsäu-    ren gewonnen werden. Die Dibenzo [a, elcyclohepta [1, 3, 5] trien-5-one können z. B. leicht aus den entsprechenden Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-onen durch Bromieren und Abspaltung von Bromwasser  stoffsäure    hergestellt werden. (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 84 [1951], 678.)
Die Herstellung der aliphatischen, eine   Äther-    gruppe aufweisenden metallorganischen Verbindung   lässt    sich ebenfalls nach bereits vorbekannten Methoden durchführen. 



   Die   finir    eine bevorzugte Ausführungsform benötigten Magnesiumverbindungen von Alkoxy-alkylhalogeniden lassen sich z. B. durch direkten Umsatz von Magnesium mit einer ätherischen Lösung des Alkoxyalkylhalogenides gewinnen, wobei die Umsetzung zweckmässigerweise durch Zusatz von Methyljodid oder   Äthylbromid    angeregt wird. Beispiele   finir    Alkylhalogenide, welche eine Alkoxygruppe tragen   kaon-    nen, sind Propylhalogenide, Butylhalogenide, Amylhalogenide, Hexylhalogenide, Heptylhalogenide. Die Alkylreste können gerade oder verzweigt sein. Die Alkoxygruppe ist   zweckmässigerweise    eine niedere Alkoxygruppe, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, welche sich z.

   B. in Endstellung des Alkylhalogenides befindet.   co-Methoxy-alkyl-magnesiumverbin-    dungen sind bevorzugte Ausgangsmaterialien. Die   Athergruppe    kann z. B. eine Alkoxy-oder eine Aralkoxygruppe bedeuten, wie Benzyloxy oder Phen  äthyloxy,    oder auch Tetrahydropyranyloxy.



     Finir    die Durchführung des   erfindungsgemässen    Verfahrens lassen sich insbesondere magnesium-, lithium-und zinkorganische Metallverbindungen verwenden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Ausgangsketone der allgemeinen Formel I entweder in fester, fein gepulverter Form oder in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Äther, Benzol, Tetrahydrofuran, zu der in einem derartigen organischen indifferenten   Lö-    sungsmittel befindlichen Magnesiumverbindung eines eine Äthergruppe aufweisenden Alkylhalogenides zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt, wie gesagt, der Hydrolyse unterworfen. Besonders vorteilhaft gestaltet sich die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindungen unter praktisch neutralen Bedingungen, z.

   B. durch Hydrolyse in wässriger Ammoniumchloridlösung. Die auf   these    Weise erhaltenen tertiären Carbinole   (vol.   



  Formel II) können durch Behandlung mit geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen   Lösungs-    mitteln, wie z. B. Äther, Essigsäureäthylester, Chloroform, Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt und isoliert werden. Die   tertio-    ren Carbinole der folgenden Formel :
EMI2.1     


<tb>  <SEP> H
<tb>  <SEP> I
<tb> H <SEP> . <SEP> A.-Äthrgppe
<tb>  <SEP> /
<tb>  <SEP> x
<tb>  <SEP> W
<tb>  <SEP> X
<tb>    some die m cien Kernen entsprechenü subsritmerten    Derivate davon, stellen feste, meist gut kristallisierte Verbindungen dar.



   Allenfalls vorhandene   Acyl-,    Amino-, Hydroxylund Carboxylgruppen müssen geschützt sein, um eine Reaktion dieser Gruppen mit dem metallorganischen Reagens zu verhüten. Solche Schutzgruppen können eingeführt werden, z. B. durch Ketalisierung   derAcyl-      grappe    (z. B. Bildung des Acetyl-monoketals), durch Acylierung der Aminogruppe (z. B. Bildung des Acetoder Benzamides) oder durch Veresterung der Hydroxyl-oder Carboxylgruppen (z. B. Bildung der Acetoxy-Verbindung einerseits oder der Carbomethoxy-oder   Carbäthoxyverbindung    andererseits). Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt meist gleichzeitig mit der hydrolytischen Zerlegung der gebildeten organischen Metallverbindung.



   Wie gesagt, wird in einer weiteren Reaktionsfolge die   Athergruppe    des oben erhaltenen Hydrolyseproduktes   (vgl.    Formel   II)    unter gleichzeitiger Dehydratisierung des Carbinoles und Behandlung mit einer Halogen abgebenden Verbindung durch Halogen ersetzt, wobei Halogen-alkyliden-Derivate (vgl. Formel III) erhalten werden.

   Diese Reaktionsfolge wird mit Vorteil   gemäss    zwei bevorzugten Ausführungsformen durchgeführt : a) Das Hydrolyseprodukt wird mit Bromwasserstoff behandelt,   zweckmässig    mit einer konzentrierten wässrigen Lysung von Bromwasserstoff bei Siedehitze, wobei das entsprechende Brom-alkyliden-Derivat entsteht. b) Das Hydrolyseprodukt wird mit Phosphoroxychlorid behandelt, was mit Vorteil bei   Rückflusstem-    peratur geschieht. Dabei entsteht das entsprechende Chlor-alkyliden-Derivat. Die genannten Halogen  alkyliden-Derivate    sind meist viscose, z.

   T. kristallisierbare Substanzen, welche im Hochvakuum unzersetzt destilliert werden können ; die in den Kernen unsubstituierten Derivate besitzen folgende Formel :
EMI2.2     


<tb>  <SEP> AlHalogen
<tb>  <SEP> I
<tb> \/I/III
<tb>  <SEP> \/
<tb>  <SEP> x
<tb> 
In einer weiteren Reaktionsstufe werden die oben erhaltenen Halogenverbindungen   (vgl.    Formel III) mit primären oder entsprechenden sekundären Aminen umgesetzt, wobei die in 5-Stellung substituierten Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien- oder Dibenzo [a,   e]    cyclohepta [1, 3, 5] trien-Verbindungen entstehen.   Ge-    eignete Amine sind z. B.

   Monoalkylamine, wie Methylamin, Äthylamin oder Dialkylamine, wie   Divine-    thylamin, Diäthylamin, Bei Verwendung von Monoalkylamiden gelangt man zu therapeutisch besonders interessanten neuen Verbindungen. Der Alkylrest kann auch durch einen Cycloalkylrest ersetzt sein, wie im Falle des Methylcyclopentylamins. Die sekun  däre    Aminogruppe kann auch Glied eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems sein. Beispiele solcher cyclischen Amine sind Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin. Gegebenenfalls können die zur Umsetzung verwendeten primären oder sekundären Amine z. B.



  Hydroxylgruppen oder zusätzliche Aminogruppen enthalten. Beispiele solcher Amine sind   2-Amino-5-    diäthylamino-pentan, Diäthanolamin, 4-Hydroxypiperidin, Piperazin, 1-Hydroxyäthyl-piperazin. Die Reaktion wird   zweckmässigerweise    in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Benzol, Toluol, usw. Man arbeitet am besten bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Gemisches, oder im Falle von leicht flüchtigen Aminen, im Einschlussrohr, z. B. bei einer Temperatur von etwa 100 C. Zudem ist es angebracht, die Reaktion in Gegenwart eines anorganischen oder organischen säurebindenden Mittels durchzuführen. Als anorganisches   säurebindendes    Mittel kann z. B. wasserfreies Kaliumcarbonat angewendet werden.

   Als organisches   säurebindendes    Mittel dient vorteilhafterweise das gleiche Amin, welches zur Reaktion mit der Halogenverbindung eingesetzt ist. Eine   zweckmässige    Aus  führungsform    besteht darin, dass man auf 1 Mol Halogenverbindung 2 Mol Amin verwendet.



   Bei Verwendung eines in den aromatischen Ringen asymmetrisch substituierten Carbinols gelangt man bei der oben geschilderten Dehydratisierung zu einer Halogen-alkyliden-Verbindung, welche aus einem Isomerengemisch besteht.   Diesels    Isomerengemisch kann vor oder nach der Reaktion mit der Aminkomponente aufgetrennt werden, was nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, geschehen kann.



   Von besonderem Interesse sind auch die   Silure-    additions-und die quaternären Salze der erfindungs  gemäss    erhaltenen Dibenzo [a, e[cyclohepta [1, 5] dien  und Dibenzo    [a, e]   cyclohepta    [1, 3, 5]   triene. Solche Salze    sind z. B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure ; mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, weinsäure ; und mit quaternisierenden Mitteln, z. B. Alkylhalogeniden, wie Methylbromid,   Athyljodid    ; Dialkylsulfaten, wie Dimethylsulfat und Aralkylhalogeniden, wie Benzylbromid.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische, lokalanästhetische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden.



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem   finir    die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.



   Beispiel   I   
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g Magnesiumspäne mit 60 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt.



   Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 54, 6 g 1-Chlor-3methoxy-propan in 300 ml trockenem Äther derart eingetropft, dass das Reaktionsgemisch im Sieden gehalten wird. Es wird noch 5 Stunden bei   45  unter    Rückfluss gekocht.



   Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 50 g Dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 600 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch
17 Stunden bei 40  unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus einem Gemisch von hochsiedendem und tiefsiedendem   Petroläther,    farblose, bei 88 bis 89  schmelzende Kristalle von   5-Hydroxy-5- (3'-    methoxy-propyl)-dibenzo [a,   e]    cyclohepta [1, 5] dien.



  Ausbeute 88 %.



   20 g des erhaltenen   5-Hydroxy-5- (3'-rnethoxy-      propyl)-dibenzo    [a,   elcyclohepta    [1, 5] dien und 50 ml einer   48 /oigen, wässrigen Lösung    von Bromwasserstoff werden 12 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 100 ml   Ather      ge-    schüttelt, die vereinigten   Atherportionen    mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum   5- (3'-Brom-    propyliden)-dibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5] dien vom Siedepunkt 145-150 /0, 07 mm Hg in Form eines   yoles,    das bald erstarrt.

   Es kann aus einer Mischung von hochsiedendem und tiefsiedendem   Petroliither um-    kristallisiert werden und schmilzt dann bei 74-76  Celsius. Ausbeute 86, 5    /o.   



   6, 26 g   5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien und 5, 2 g 1-Hydroxyäthyl-piperazin werden in 25   ml    trockenem Toluol gelöst und 3 Stunden am Rückflusskühler erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 150 ml Äther verdünnt, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen,   tuber    Natriumsulfat   ge-    trocknet und eingeengt. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation im Hochvakuum   5- [3'- (4"-    hydroxyäthyl-piperazino-1")-propyliden]-dibenzo [a, e]cyclohepta   [1, 5dien    vom Siedepunkt 200 /0, 05 mm Hg als dickes   61.    Das Dihydrochlorid wird aus Me  thanol-Äther    umkristallisiert und schmilzt bei 270 bis 272  C.

   Ausbeute 72 %,
Beispiel 2
3, 13 g   5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e]cyclohepta   [1, 51-dien    (vom Beispiel 1) und 2 g Methylcyclopentylamin werden in 15 ml trockenem Toluol gelöst und 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird mit 100 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen,   tuber    Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation im Hochvakuum   5- [3'- (Methyl-    cyclopentylamino)-propyliden]-dibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5] dien vom Siedepunkt 160 /0, 05 mm Hg als dickes   01.    Das Hydrochlorid wird aus   Athanol-Ather    umkristallisiert und schmilzt bei 218-219 . Aus  beute    63 %.



   Beispiel 3
8, 8 g   5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien (vom Beispiel 1) und 5 ml   1000/oignes    Dimethylamin werden in 25 ml trockenem Toluol 8 Stunden im Einschlussrohr bei   100  erwärmt.    Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und besteht aus   5-(3'-Dimethylamino-propyli-    den)-dibenzo [a,e]cyclohepta[1   5]      then    (Siedepunkt   130 /0. 02 mm      Hg).    Das Hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 194 bis   195 . Ausbeute    75 %.



   Beispiel 4
6, 26 g   5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e]-cyclohepta [1, 5] dien (von Beispiel 1) und 4, 04 g   4-Hy-    droxy-piperidin werden in 25 ml trockenem Toluol gelyst und 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht.



  Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand fraktioniert. Das 5  [3'- (4"-Hydroxy-piperidino)-propyliden]-dibenzo [a, e]-    cyclohepta [1, 5] dien geht bei einer Badtemperatur von   260-280  unter    einem   truck    von 0, 05 mm Hg als sehr   dickflüssiges Öl über.    Das daraus gebildete Hydrochlorid wird aus   Methanol-Ather    umkristallisiert und schmilzt bei   278-280  C.    Ausbeute 61, 5 %,
Beispiel   5   
3, 13 g   5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien (von Beispiel 1) und 1, 8 g Morpholin werden analog zu den Angaben in Beispiel 4 zur Reaktion gebracht.

   Nach dem Aufarbeiten erhält man durch Destillation des Eindampfrückstandes bei 230  Celsius Badtemperatur und unter einem Druck von 0, 05 mm Hg   5- (3'-Morpholino-propyliden)-dibenzo-    [a,   elcyclohepta [1, 5] dien,    dessen Hydrochlorid, nach Umkristallisieren aus Äthanol-Äther, bei 233-234  Celsius schmilzt. Ausbeute 66 %,
Beispiel 6
6, 26 g   5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien (von Beispiel 1) und 6, 32 g   2-Amino-    5-diäthylamino-pentan werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und die Lösung 3 Stunden unter Rück  ruses    gekocht. Nach dem Erkalten wird Äther verdünnt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.

   Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man   5- [3'- (4"-    Diäthylamino-1"-methyl-butylamino)-propyliden]-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Siedepunkt 150 / 0, 06 mm   Hg.    Das Dihydrochlorid, aus Alkohol  Ather umkristalhsiert, schmuzt    bei 221-222 . Ausbeute 73 %.



   Beispiel 7
In einem 1-Liter-Dreihalskolben, der   mit Riihrer,    Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 7, 5 g Magnesiumspäne mit 30 ml trockenem   Äther über-    deckt und mit 10 Tropfen Methyljodid versetzt.



   Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 27, 3 g 1-Chlor-3methoxy-propan in   150m1 trockenemÄther im    Laufe einer Stunde eingetropft. Es wird noch 3 Stunden bei 45  am Rückflusskühler gekocht.



   Dann wird eine Lösung von 21 g Dibenzo [a,   e]-    cyclohepta [1, 3, 5] trien-5-on in 300 ml trockenem   Ather    im Laufe einer Stunde zu dem mit Eiswasser gekühlten Reaktionsgemisch zugetropft und das Ganze noch 3 Stunden am Rückflusskühler gekocht.



  Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser   ge-    kühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt   ge-    sättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase 2mal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert, nach Umkristallisation aus Petrolkäther, farblose, bei 90 bis 91  C schmelzende Kristalle von   5-Hydroxy-5- (3'-    methoxy-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien.



  Eine andere Kristallform vom Schmelzpunkt 78 bis 79  kann gelegentlich auftreten, die aber leicht durch inniges Verreiben eines Gemisches der beiden Formen in die höher schmelzende Form übergeführt werden kann. Ausbeute 77 %.



   15 g   5-Hydroxy-5- (3'-methoxy-propyl)-dibenzo-    [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien und 40 ml einer   48 /oigen    wässrigen Lösung von Bromwasserstoff werden 20 Stunden unter starkem   Riihren    unter Rückfluss   ge-    kocht. Nach dem Abkühlen wird das   Reaktionsge-    misch zweimal mit je 100 ml Äther geschüttelt, die vereinigten   Atherportionen    mit Wasser, mit Natrumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum   5- (3'-Brom-propyliden)-di-    benzo [a,   e]    cyclohepta [1, 3, 5] trien vom Siedepunkt 150 /0, 1 mm Hg als gelbes   01,    das bald fest wird.



  Ausbeute 67 %.



   5 g   5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien und 5 g Dimethylamin werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und 8 Stunden bei   100  im    Einschlussrohr erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit 150 ml   Ather verdlinnt,    mit Wasser gewaschen,   tuber    Natriumsulfat getrocknet und die   Lö-    sungsmittel eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Destillation im Hochvakuum 5-(3'-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 3, 5]trien vom Siedepunkt 140 /0,1 mm   Hg.    Das Hydrochlorid wird aus   Athanol-Ather    umkristallisiert und bildet farblose, wasserlösliche Kristalle, die bei 213 bis 214  schmelzen. Ausbeute 75 %.



   Beispiel 8
In einem 2-Liter-Rundkolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g Magnesiumspäne mit 60 ml trockenem   Äther über-    deckt und mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt.



   Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelas sen hat, wird eine Lösung von 83 g 1-Brom-4-methoxy-butan in 300 ml trockenem Äther im Laufe von anderthalb Stunden eingetropft. Es wird anschliessend 3 Stunden bei 45  unter Rückfluss   ge-    kocht.



   Dann wird eine Lösung von 50 g Dibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 600 ml Äther im Laufe von zwei Stunden zu dem mit Eiswasser gekühlten Reaktionsgemisch zugetropft und hernach das Ganze 18 Stunden unter   Rückfluss    zum Sieden erhitzt.



   Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammonium  chloridlösung    behandelt. Man trennt die organische Schicht, schüttelt die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Äther, trocknet die vereinigten therauszüge, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus hochsiedendem   Petroläther.    Das   5-Hydroxy-5- (4'-methoxy-    butyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 102-104 . Ausbeute 90%.



   20 g   5-Hydroxy-5- (4'-methoxy-butyl)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien und 50 ml einer 48%igen wässrigen Lösung von Bromwasserstoff werden 20 Stunden unter starkem Rühren unter Rückfluss gekocht.



  Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 150 ml Äther geschüttelt, die vereinigten   Ätherportionen    mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum 5- (4'-Brom-butyliden)-dibenzo [a, e]   cy-    clohepta [1,5] dien vom Siedepunkt 150 /0,08 mm Hg als gelbes   01,    das nach einigen Tagen kristallisiert.



  Ausbeute 78    /o.   



   8, 1 g   5- (4'-Brom-butyliden)-dibenzo    [a,   ecyclo-    hepta [1, 5] dien, 25   ml    trockenes Toluol und 5 g reines Dimethylamin werden 8 Stunden im Einschlussrohr bei 100  erwärmt, Nach dem Erkalten wird mit 150 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen,   tuber    Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach De  stillation    des Rückstandes im Hochvakuum erhält man 5- (4'-Dimethylamino-butyliden)-dibenzo [a, e]   cy-      clohepta    [1, 5] dien vom Siedepunkt 155-160 /0, 1 mm   Hg.    Das Hydrochlorid wird aus   Alkohol-Äther    umkristallisiert und bildet farblose, wasserlösliche, bei 174-176  schmelzende Kristalle. Ausbeute 81 %.



   Beispiel 9
6, 5 g   5- (4'-Brom-butyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien (von Beispiel 8) und 5, 2 g   1-Hydroxy-      äthyl-piperazin    werden in 25 ml trockenem Toluol gelöst und die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss   ge-    kocht. Nach dem Erkalten wird mit 200 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man   5- [4'- (4"-Hydroxydthyl-pi-      perazino-1")-butyliden]-dibenzo    [a, e] cyclohepta   [l,    5]  then    vom Siedepunkt 195-200 /0, 08 mm Hg als viskoses Öl. Das aus Äthanol umkristallisierte Hydrochlorid bildet farblose, wasserlösliche Kristalle vom Schmelzpunkt 237-239 . Ausbeute 88 %.



   Beispiel 10
10 g   5-Hydroxy-5- (3'-methoxy-propyl)-dibenzo-    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien (von Beispiel 1) werden in 25 ml Phosphoroxychlorid gelöst und die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hernach dampft man das Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck ab, schüttelt den harzigen   Rückstand mit Ather    und Eiswasser bis alles in Lösung gegangen ist, trennt die ätherische Lösung ab, wäscht sie mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung, nochmals mit Wasser, trocknet und engt ein.

   Durch Destillation des   Rock-    standes unter einem Druck von 0, 1 mm Hg und bei einer Badtemperatur von   200-230  C erhält    man 5- (3'-Chlor-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5]dien, das, aus einer Mischung von tiefsiedendem und hochsiedendem   Petroläther    umkristallisiert, farblose Kristalle vom Schmelzpunkt   83-85     C bildet. Ausbeute 72    /o.   



   3 g   5- (3'-Chlor-propyliden)-dibenzo    [a, e]cyclohepta [1, 5]-dien und 2 g Morpholin werden in 15 ml trockenem Xylol gelöst und die Lösung 5 Stunden am   llückflusskühler    gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen,   ge-    trocknet und eingedampft. Durch Destillation des   Eindampfrückstandes    bei einer Badtemperatur von   180-200  unter    dem Druck von 0, 01 mm Hg erhält man   5- (3'-Morpholino-propyliden)-dibenzo    [a,   e]-    cyclohepta [1, 5] dien, dessen Hydrochlorid farblose, wasserlösliche Kristalle bildet und bei   233-235  C    schmilzt. Ausbeute 80   zoo    Das Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 5 erhaltenen.



   Beispiel 11
In einem   1-Liter-Dreihalskolben,    der mit Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler versehen ist, werden 7, 5 g Magnesiumspäne mit 30 ml trockenem   Äther überdeckt    und mit 5 Tropfen Methyljodid versetzt.



   Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 27, 3 g 1-Chlor-3methoxy-propan in 150 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird anschliessend noch 5 Stunden bei 45  unter Rückfluss gekocht.



  Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser   ge-    kühlt, eine Lösung von 26, 7 g 3-Methyl-dibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 300 ml trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 17 Stunden bei 45  unter Rückfluss gekocht.



   Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammonium  chloridlösung    behandelt. Man trennt die organische Schicht ab, schüttelt die wässrige Phase zweimal mit je 150 ml Äther, trocknet die vereinigten Ätherportionen   tuber    Natriumsulfat und dampft ein. Der Rückstand liefert, nach Umkristallisation aus einer Mischung von tiefsiedendem und hochsiedendem Petrol äther, farblose Kristalle von 3-Methyl-5-hydroxy-5 (3'-methoxy-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.



  Ausbeute 81 %.



   15 g 3-Methyl-5-hydroxy-5-(3'-methoxy-propyl)   dibenzo[a#e]   cyclohepta [1, 5] dien und 35 ml einer 48    /0igen wässrigen. Lösung    von Bromwasserstoff werden unter starkem Rühren in einem Bad von 145 C 18 Stunden unter   Riickfluss    gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 150 ml Äther geschüttelt, die   Atherportionen    vereinigt mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand liefert nach Destillation im Hochvakuum   3-Methyl-5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Siedepunkt 155 /0, 01 mm Hg als   C) I.    Ausbeute 70    /o.   



   4, 5 g   3-Methyl-5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo-    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien und 5 g reines   Dimethyl-    amin werden in 20 ml trockenem Toluol gelöst und die Lösung 8 Stunden im Einschlussrohr bei 100  erwärmt. Nach dem Erkalten wird in 200   xnl Äther    aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser   ge-    waschen und   Ather    und Toluol abgedampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt   3-Methyl-5- (3'-    dimethylamino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Siedepunkt 148-155 /0, 05 mm   Hg.   



  Das Hydrochlorid wird aus   Alkohol-Sither    umkristallisiert und bildet farblose, wasserlösliche Kristalle, die bei   220 221      C schmelzen. Ausbeute 75 %.



   Beispiel 12
6, 5 g 3-Methyl-5-(3'-Brom-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien (von Beispiel 11) und 3, 5 g Morpholin werden in 25 ml trockenem Toluol gelyst und die Lösung 3 Stunden am Rückflusskühler   ge-    kocht. Nach dem Erkalten wird mit Äther verdünnt, die ätherische Lösung mit   tasser    gewaschen,   ge-    trocknet und eingedampft. Nach Destillation des Rückstandes im Hochvakuum erhält man 3-Methyl5- (3'-morpholino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien vom Siedepunkt 170 /0, 1 mm Hg als gelbliches   01.    Das Hydrochlorid bildet aus   Alkohol-Ather    farblose, wasserlösliche Kristalle, die bei 235-240  schmelzen. Ausbeute 68 %.



   Beispiel 13
10 g   5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien und 25 ml einer   20 /oigen    alkoholischen Methylaminlösung werden 8 Stunden in Einschlussrohr bei 100  C erwärmt. Nach dem Erkalten wird der Alkohol unter vermindertem Druck wegde  stilliert,    der Rückstand in   Ather    aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt.

   Durch Behandeln der wässrigen, sauren Lösung mit überschüssigem Kaliumcarbonat, Extrahieren des abgeschiedenen   ) les    mit   Ather,    Trocknen und Eindampfen der ähterischen Lösung erhält man 5-(3'-Methylamino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien, das bei 150 bis 160 /0,   03      muv destilliert.   



   Beispiel 14
Ein Gemisch von 20 g   5- (3'-Brom-propyliden)-    dibenzo [a,   elcyclohepta [1,    5] dien (hergestellt gemäss Beispiel 1), 100 ml trockenem Toluol und 50 g Isopropylamin wird in einem Schüttelautoklav unter 20   atü    Stickstoff 7 Stunden bei 100  erwärmt. Nach dem Erkalten werden das Toluol und das überschüssige Isopropylamin unter vermindertem Druck wegdestilliert, der Rückstand mit   Ather    und verdünnter Natronlauge geschüttelt, die ätherische Lösung abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natrumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillieren des öligen Rückstandes unter einem Druck von 0, 05 mm Hg bei 165  erhält man das   S- (3'-Isopropyl-    amino - propyliden) - dibenzo[a, e] cyclohepta[1, 5] dien.



  Das Hydrochlorid wird als   Alkohol-Ather    umkristallisiert und schmilzt bei 239-242 .



   Beispiel   15   
50 g   Athylamin,    100 ml trockenes Toluol und 20 g   5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien (hergestellt gemäss Beispiel 1), werden bei   15  gemischt    und in einem Autoklav unter 20   atü    Stickstoff 7 Stunden bei   100-110  geschüttelt.    Nach dem Erkalten werden das Toluol und das überschüssige   Athylamin    wegdestilliert, der Rückstand mit   Ather    und verdünnter Natronlauge geschüttelt, die ätherische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen,   tuber    Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Die Destillation des Rückstandes liefert unter einem Druck von 0, 1 mm Hg bei   160  das 5- (3'-Äthyl-    amino-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien.



  Das Hydrochlorid wird aus   Athanol-Ather    umkristallisiert und schmilzt bei 262-264 .



   Beispiel 16
14 g   5- (3'-Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta[1, 5] dien (hergestellt gemäss Beispiel 1) und 50 g Benzylamin werden in 100 ml trockenem Xylol gelöst und die Lösung 5 Stunden am Rückfluss   ge-    kocht. Nach dem Erkalten verdünnt man mit 200 ml Äther, wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet   tuber    Natriumsulfat und destilliert zuerst den   Ather    und das Xylol unter dem Vakuum der Wasserstrahlpumpe, dann das überschüssige Benzylamin unter einem Druck von 0, 05 mm Hg bei einer Badtemperatur von 160 . Das   5- (3'-Benzylamino-propyliden)-dibenzo    [a,   elcyclohepta [1,    5] dien, das als dickes   Öl zurückbleibt    wird ins Hydrochlorid umgewandelt.

   Dieses schmilzt nach   UmkristaLlisieren aus Äthanol-Ather    bei 174176 .



   Beispiel 17
Zu einem Gemisch von 100 ml trockenem Toluol und 40 g Methylamin werden   bei20  20    g   5- (3'-      Brom-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 3, 5] trien gegeben. Das Reaktionsgemisch wird in einem Autoklaven unter 20   atü    Stickstoff während 7 Stunden auf 100  erwärmt. Nach dem Erkalten wird das   tuber-    schüssige Amin und das Toluol unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand mit   Ather    und wässrigem Kaliumcarbonat geschüttelt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und   tuber    Natriumsulfat getrocknet.

   Aus dem Rück stand erhält man   durci    Destillation im Hochvakuum 5-   (3'-Methylamino-propyliden)-dibenzo    [a, e]cyclohepta [1, 3, 5] trien vom Siedepunkt 150 /0, 1 mm   Hg.   



  Das Hydrochlorid wird aus Äthanol-Äther umkristallisiert und schmilzt bei   181-183  .   



   Beispiel 18
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, der mit Rührer, Tropftrichter und Kühler versehen ist, werden 15 g Magnesiumspäne mit 60 ml trockenem Äther überdeckt und mit 0, 5 ml Methyljodid versetzt.



   Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat, wird eine Lösung von 41 g 1-Chlor-3-methoxy-propan in 300 ml trockenem Äther derart eingetropft, dass das Reaktionsgemisch im Sieden gehalten wird. Es wird noch 5 Stunden bei   45   unter Rück-    fluss gekocht.



   Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 47, 8 g 3-Chlor-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien-5-on in 600 ml trockenem   Ather    im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 17 Stunden bei 40  unter Rückfluss   ge-    rührt. Am folgenden Tag wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 150 ml Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherportionen über Natriumsulfat   ge-    trocknet und eingedampft.

   Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus hochsiedendem Petrol äther, farblose, bei   67-69  schmelzende    Kristalle von   3-Chlor-5-hydroxy-5- (3'-methoxy-propyl)-diben-    zo [a, e] cyclohepta [1, 5] dien. Ausbeute   80 /o.   



   30 g des erhaltenen   3-Chlor-5-hydroxy-5- (3'-    methoxy-propyl)-dibenzo [a, e] cyclohepta   [1,    5]   dien wer-    den portionsweise zu 100 ml einer kalt gesättigten Bromwasserstofflösung in Eisessig zugegeben. Unter Rühren lässt man die Temperatur langsam bis   25     steigen und dann   tuber    Nacht bei dieser Temperatur stehen. Am folgenden Tag wird die Mischung wieder mit Eiswasser gekühlt, nochmals mit trockenem Bromwasserstoff gesättigt und 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelasse.

   Dann wird mit 2 Liter Eiswasser verdünnt, das   01    nochmals mit Äther extrahiert, die   Ätherportionen    mit Wasser, Natriumbicarbonat, Wasser, gewaschen,   tuber    Natriumsulfat   ge-    trocknet und eingedampft. Der Rücxkstand liefert nach Destillation im Hochvakuum 3-Chlor-5- (3'brom-propyliden)-dibenzo [a,   el cyclohepta    [1, 5]   then    vom Siedepunkt 195 /0, 04 mm   Hg.   



   Zu einer Mischung von 30 ml trockenem Toluol und 40 g Methylamin wird bei - 10 bis - 20  20 g   3-Chlor-5- (3'-brom-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien zugegeben und das Ganze wird 7 Stunden in einem Autoklav bei 100  erwärmt. Nach dem Erkalten werden das überschüssige Methylamin und das Toluol unter vermindertem Druck wegdestilliert, der Rückstand mit Äther und verdünnter Natronlauge geschüttelt, die ätherische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen,   tuber    Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das   3-Chlor-5- (3'-methylamino-    propyliden)-dibenzo [a, e]cyclohepta [1, 5] dien bleibt als dickes   Öl zurück    und wird in das Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt, nach Umkristallisieren aus Äthanol, 260-262 .



   Beispiel 19
10 g   5-Hydroxy-5- (3'methoxy-propyl)-dibenzo-    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien (gemäss Beispiel 1), werden in 25 ml Phosphoroxychlorid gelöst und die Lösung 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hernach dampft man das Phosphoroxychlorid unter vermindertem Druck ab, schüttelt den harzigen Rückstand mit Äther und Eiswasser, bis alles in Lösung gegangen ist, trennt die ätherische Lösung ab, wäscht sie mit Wasser, Natriumbicarbonatlysung, nochmals mit Wasser, trocknet und engt ein.

   Durch Destillation des   Stick-    standes unter einem Druck von 0, 1 mm Hg und bei einer Badtemperatur von   200-230  C erhält    man 5- (3'-Chlor-propyliden)-dibenzo [a, e] cyclohepta [1, 5]dien, das, aus einer Mischung von tiefsiedendem und hochsiedendem   Petroläther    umkristallisiert, farblose Kristalle vom Schmelzpunkt   83-85   C bildet.    Ausbeute 72    /o.   



   10 g   5- (3'-Chlor-propyliden)-dibenzo    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien und 30 ml einer 20%igen alkoholischen Methylaminlösung werden 8 Stunden im Einschlussrohr bei 100 C erwärmt. Nach dem Erkalten wird der Alkohol unter vermindertem Druck wegdestilliert, der Rückstand mit Äther und wässrigem Kaliumcarbonat geschüttelt, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen,   tuber    Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält das im Beispiel 1 beschriebene   5- (3'-Methylamino-propyliden)-dibenzo-    [a, e] cyclohepta [1, 5] dien mit einem Siedepunkt von 150-160  C/0, 03 mm   Hg.    Schmelzpunkt des Hydrochlorids   218-220     C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel EMI7.1 worin Y eine sekundäre oder tertiäre Amino gruppe ist, wobei die mit dem N-Atom verbunde nen Reste zusammen auch einen heterocyclischen Ring bilden können, X die Gruppe -CH2-CH2 oder-CH=CH-und A einen aliphatischen Rest mit mehr als 2 C-Atomen darstellt, sowie von in den aromatischen Kernen durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, geschützte Acyl-, geschützte Amino-, geschützte Hydroxy-und geschützte Carboxygruppen substituierten Derivaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI8.1 oder ein in den Kernen entsprechende Substituenten tragendes Derivat davon, wobei,
    falls these Substituenten Acyl-, Amino-, Hydroxy-oder Carboxygruppen sind, these Gruppen geschützt sind, mit einer eine Äthergruppe tragenden metallorganischen Verbindung, die A als zwischen Metallatom und Äther- grappe liegenden zweiwertigen Rest enthält, umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, allenfalls vorhandene schützende Gruppen abspaltet,
    sodann unter gleichzeitiger Dehydratisierung des erhaltenen Carbinols die Äthergruppe durch Umsetzen mit einer Halogen abgebenden Verbindung abspaltet und die Halogenverbindung der Formel EMI8.2 <tb> AHo <tb> <SEP> A-Halogen <tb> //\ <SEP> \ <tb> <SEP> X <tb> <SEP> zozo <tb> <SEP> x <tb> octer ctas in den Kernen entsprechend substituierte Derivat davon mit einem primären oder entsprechenden sekundären Amin zur Reaktion bringt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Patentanspruch I erhaltenen tricyclischen Verbindungen zur Herstellung von quaternären Salzen dieser tricyclischen Verbin dungen.
    LTNTERANSPRVCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass man die erhaltenen Basen in ihre Säureadditionssalze überführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass als metallorganische Verbindung eine Alkoxyalkylmetallverbindung, insbesondere eine Methoxyalkylmetallverbindung, verwendet wird.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge- kennzeichnet, dass als metallorganische Verbindung eine magnesiumorganische Verbindung verwendet wird.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass das erhaltene Carbinol zwecks Dehydratisierung mit Bromwasserstoff behandelt wird, wobei zugleich die Äthergruppe durch Brom ersetzt wird.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass das erhaltene Carbinol zwecks Dehydratisierung mit Phosphoroxychlorid behandelt wird, wobei zugleich die Äthergruppe durch Chlor ersetzt wird.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass die erhaltene Halogenverbindung mit einem Monoalkyl-oder Dialkylamin umgesetzt wird, dessen Alkylreste durch Hydroxyl-oder tertiäre Aminogruppen substituiert sein können.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch ge- kennzeichnet, dass die erhaltene Halogenverbindung mit einem gesättigten cyclischen Amin umgesetzt wird, welches im Ring Substituenten tragen kann.
    8. Verfahren nach den Unteransprüchen 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen der Halogenverbindung und dem Amin in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.
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