Verfahren zur Herstellung eines neuen Harnstoffes
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen N-(2-Chlor-äthyl)-N'-(5-nitrothiazolyl-2)-harnstoffes und seiner Salze.
Salze der neuen Verbindung sind z. B. Meta11 salze, insbesondere Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- oder Kalzium salze, Ammoniumsalze oder Salze von organischen Aminen.
Der neue Harnstoff und seine Salze besitzen antiparasitäre Eigenschaften, insbesondere igegen- über Protozoen, wie Entamöba, Flagellaten, wie Trichomonaden und Eimeria tenella sowie gegen Schistosomen. Sie können entsprechende pharmakologische Anwendung am Tier finden. Die neuen Verbindungen eignen sich aber insbesondere zur Behandlung der durch die genannten Parasiten verursachten Erkrankungen, z. B. der Schistosomiasis, der Amöbenruhr oder der Amöbenhepatitis beim Menschen, oder z. B. dem durch Histomonas meleagridis oder durch Eimeria tenella verursachten Infekt bei Tieren, z. B. zur Behandlung von black herd oder der Coccidiose bei Geflügel oder Kaninchen.
Die genannten Verbindtingen können auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Stoffe dienen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man in einer Verbindung der Formel
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worin X die Hydroxylgruppe oder eine Sulfonyloxygruppe darstellt, diese durch nucleophile Substitution durch Chlor ersetzt und, wenn erwünscht, erhaltene Salze und freie Verbindungen ineinander umwandelt.
Eine Sulfonylöxygruppe ist z. B. eine Methanoder p-Toluolsuifonyloxygruppe. Der nucleophile Austausch gegen ein Chloratom kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Eine Hydroxylgruppe lässt sich beispielsweise mit chlorierenden Mitteln, wie Thionylchlorid, leicht gegen ein Chloratom austauschen, eine Sulfonyloxygruppe z. B. durch Reaktion mit Lithiumchlorid.
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsr mitteln, Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, bei normalem oder erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze. Letztere lassen sich in üblicher Weise, z. B. durch Ansäuern einer diese enthaltenden Lösung, in die freie Verbindung überführen. Diese wiederum lässt sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Reaktion mit basischen Mitteln, z. B. Metallhydroxyden oder basischen Salzen, speziell Alkalioder Erdalkalimetallhydroxyden, wie Natrium-, Ka lium- oder Kalziumhydroxyd, Alkalimetallcarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Ammoniak oder organischen Aminen, in die entsprechenden Salze überführen.
Die Ausgangsstoffe können unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form ihrer Salze verwendet werden.
Der neue Harnstoff und seine Salze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, verwendet werden, weiche diese Verbindung zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche üble, Benzylalkohole, Gummi, Poly alkylenglykole, Cholesterin und andere bekannte Arzueimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Die eingangs genannte Verbindung kann aber auch zusammen mit gebräuchlichen Futter- bzw.
Trägerstoffen in der Veterinärmedizin in Form von Präparaten oder als Futter- bzw. Futterzusatzmittel bei der Aufzucht von Tieren Verwendung finden.
Vorzugsweise können sie als Zusätze von Tierfutter mitteln, insbesondere für die Aufzucht und ; Haltung von Geflügel oder Kaninchen, Verwendung finden.
Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel ! in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 25 g 2-Amino-5-nitrothiazol und 75 g 2-Brom-äthylisocyanat in 250 cm3 Tetrahydrofuran wird in einem verschlossenen Gefäss wäh rend ! 16 Stunden auf 80-90 erhitzt. Nach dem Erkalten engt man ein und wäscht das Kristallisat [N (2-Brom-äthyl)-N'-(5-nitro-thiazolyl-2)-harnstoffl mit warmem Isopropyläther gut aus.
40 g N-(2-Brom-äthyl)-N'- (5 -ritro-thiazolyl -2)- harnstoff werden 7 Stunden in 700 cm9 Wasser unter Rühren gekocht. Man filtriert den ausgefallenen Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum auf 350 cm3 ein. Nach einigem Stehen kristallisiert der N-(2-Hydroxy-äthyl)-N'-(5-nitro-thiazolyl-2)-harnstoff der Formel
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in gelben KristalIen vom Fp. 187-1890 aus. Durch Chlorierung mittels Thionylchlorid erhält man den N (2-Chloräthyl)-N'-(5-nitro-thiazolyl-2)-harnstoff der Formel
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in gelben Kristallen vom Fp. 155-1600 (Zersetzung).
Process for the production of a new urea
The invention relates to a process for the preparation of the new N- (2-chloro-ethyl) -N '- (5-nitrothiazolyl-2) urea and its salts.
Salts of the new compound are e.g. B. Meta11 salts, especially alkali and alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium or calcium salts, ammonium salts or salts of organic amines.
The new urea and its salts have antiparasitic properties, in particular against protozoa such as entamöba, flagellates such as trichomonads and Eimeria tenella and against schistosomes. You can find appropriate pharmacological application on animals. However, the new compounds are particularly suitable for the treatment of the diseases caused by the parasites mentioned, e.g. B. schistosomiasis, amoebic dysentery or amoebic hepatitis in humans, or z. B. the infection caused by Histomonas meleagridis or by Eimeria tenella in animals, e.g. B. for the treatment of black herd or coccidiosis in poultry or rabbits.
The compounds mentioned can also serve as intermediate products for the production of other valuable substances.
The inventive method consists in that in a compound of the formula
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wherein X represents the hydroxyl group or a sulfonyloxy group, replaces this by nucleophilic substitution by chlorine and, if desired, converts obtained salts and free compounds into one another.
A sulfonyl oxy group is e.g. B. a methane or p-toluenesuifonyloxy group. The nucleophilic exchange for a chlorine atom can take place in a manner known per se. A hydroxyl group can easily be exchanged for a chlorine atom, for example with chlorinating agents such as thionyl chloride, a sulfonyloxy group e.g. B. by reaction with lithium chloride.
The reactions mentioned can be carried out in the usual manner in the presence or absence of diluents, condensing agents and / or catalysts, at reduced, ordinary or elevated temperature, at normal or elevated pressure and / or under an inert gas atmosphere.
The starting materials used are known or, if new, can be prepared in a manner known per se.
Depending on the mode of operation, the new compound is obtained in free form or in the form of its salts. The latter can be used in the usual way, for. B. by acidifying a solution containing them, converted into the free compound. This in turn can be determined by known methods, for example by reacting with basic agents, e.g. B. metal hydroxides or basic salts, especially alkali or alkaline earth metal hydroxides, such as sodium, Ka lium or calcium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate, ammonia or organic amines, converted into the corresponding salts.
The starting materials can be formed under the reaction conditions or used in the form of their salts.
The new urea and its salts can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations can be used, soft this compound together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid excipients, which for enteral, z. B. oral or parenteral administration are suitable. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable evils, benzyl alcohols, gum, poly alkylene glycols, cholesterol and other known drug carriers. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules or in liquid form as solutions, suspensions or emulsions.
The connection mentioned at the beginning can, however, also be used together with common feed or
Carriers found in veterinary medicine in the form of preparations or as feed or feed additives in the rearing of animals.
They can preferably be used as additives to animal feed, especially for rearing and; Raising poultry or rabbits, use.
The temperatures are in the following example! given in degrees Celsius.
example
A solution of 25 g of 2-amino-5-nitrothiazole and 75 g of 2-bromo-ethyl isocyanate in 250 cm3 of tetrahydrofuran is rend in a sealed vessel! Heated to 80-90 for 16 hours. After cooling, the mixture is concentrated and the crystals [N (2-bromo-ethyl) -N '- (5-nitro-thiazolyl-2) -urea are washed out well with warm isopropyl ether.
40 g of N- (2-bromo-ethyl) -N'- (5-ritro-thiazolyl -2) - urea are boiled for 7 hours in 700 cm9 of water while stirring. The precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated to 350 cm3 in vacuo. After standing for a while, the N- (2-hydroxyethyl) -N '- (5-nitro-thiazolyl-2) urea of the formula crystallizes
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in yellow crystals, m.p. 187-1890. Chlorination using thionyl chloride gives N (2-chloroethyl) -N '- (5-nitro-thiazolyl-2) urea of the formula
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in yellow crystals of m.p. 155-1600 (decomposition).