CH402862A - Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidino-valerophenonen - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidino-valerophenonen    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur  Herstellung von neuen a-Pyrrolidino-valerophenonen  der Formel:  
EMI0001.0000     
    worin R Wasserstoff, eine Methyl- oder eine     Meth-          oxygruppe    bedeutet, sowie von Säureadditionssalzen  dieser Basen.  



  Substanzen der obigen Formel bzw. ihrer Salze,  z. B-. die Hydrohalogenide, besitzen gute zentral er  regende Wirkung ohne unerwünschte Nebenwirkun  gen, wie     Kreislaufwirkungen.     



  Diese Wirkung ist für die erfindungsgemäss her  stellbaren Verbindungen sehr spezifisch. Geringfügige  Abweichungen von der angegebenen Formel     (1)füh-          ren,    wie sich gezeigt hat, zu einer Herabsetzung oder  zum Verlust der zentral stimulierenden Wirkung oder  zum Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen. Zum  Beispiel geht die zentral erregende Wirkung in folgen  den Fällen teilweise oder ganz verloren; wenn ein  Substituent R in einer andern Stellung als der     p-Stel-          lung    ist oder wenn er im Benzolkern mehrfach auftritt  (z.

   B. 3,4-Di-R- oder 3;4,5-Tri-R-Verbindungen);  wenn im Substituenten R Alkyl- oder Alkoxygruppen  mit mehr als einem C-Atom auftreten; wenn die     Oxo-          gruppe    zur Hydroxygruppe reduziert wird; wenn das  Wasserstoffatom am tertiären C-Atom durch eine Al  kylgruppe ersetzt wird oder wenn die Propylgruppe  am tertiären C-Atom durch eine Alkylgruppe mit  weniger als 3 C-Atomen ersetzt wird.  



  Die beschriebenen neuen     a-Pyrrolidino-valero-          phenone    (I) werden erfindungsgemäss erhalten, indem    man ein z. B. durch Halogenieren, insbesondere     Bro-          mieren,    eines gegebenenfalls kernsubstituierten     Va-          lerophenons    erhaltenes a-Halogenderivat der Formel: 4o  
EMI0001.0016     
    mit Pyrrolidin umsetzt. Die Reaktion kann durch  direkte Umsetzung der beiden Reaktionskomponen  ten bei erniedriger Temperatur oder zweckmässig in  Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Äthanol,  Aceton, Benzol und dergleichen bei Temperaturen  zwischen 0 und 80  C erfolgen.  



  Die Säureadditionssalze der Basen entsprechend  Formel I erhält man in üblicher Weise durch Umset  zen der Basen mit geeigneten anorganischen oder or  ganischen Säuren, wie  Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,  Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,  Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure,  Citronensäure und dergleichen.  



  Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte mit  zentral stimulierender     Wirkung    können unter Verwen  dung der üblichen Träger-, Hilfs- und Füllstoffe in  passenden Applikationsformen verabreicht werden,  z. B. in Form von Tabletten oder Dragees mit etwa 5  bis 60 mg     Wirkstoff    oder von Suppositorien mit etwa  10 bis 60 mg     Wirkstoff.       <I>Beispiel 1</I>  50 g a-Brom-p-methoxy-n-valerophenon, erhalten  durch Bromieren von p-Methoxy-n-valerophenon,  werden in 75 ml Benzol gelöst und bei 0  C mit 50 ml       Pyrrolidin    versetzt.

   Man lässt 12 Stunden bei Zimmer  temperatur stehen und kocht dann 1 Stunde am       Rückflusskühler.    Nach dem Abkühlen wird mit Was-      ser gewaschen, getrocknet und mit Salzsäure an  gesäuert. Hierauf dampft man zur Trockne ein und  kristallisiert aus Methanol/Aceton/Äther um. Man er  hält 38,5 g a-Pyrrolidino-p-methoxy-n-valerophenon  hydrochlorid, Smp. 177  C, entsprechend einer Aus  beute von 70 % der Theorie.  



  <I>Beispiel 2</I>  23,1 g a-Brom-p-methyl-n-valerophenon, erhalten  durch Bromieren von p-Methyl-n-valerophenon, wer  den in 50 ml Benzol gelöst und bei 0  C mit 25 ml  Pyrrolidin versetzt. Man kocht während 20 Minuten,  kühlt ab, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet und  säuert mit etwa 50 ml 2n Salzsäure an. Nach dem  Eindampfen wird aus Methanol/Aceton/Äther um  kristallisiert. Man erhält 22,6 g     a-Pyrrolidino-p-          methyl    - n - valerophenon-hydrochlorid, Smp. 178  C,  entsprechend einer Ausbeute von 88,5 % der Theorie.  <I>Beispiel 3</I>  Zu 750 g n-Valerophenon in 2,5 1 Chloroform,  die sich in einem 10-Liter-Porzellanbecher mit kräf  tigem Rührer befinden, lässt man 235 ml Brom in  500 ml Chloroform innerhalb 3,5 Minuten zutropfen;  es wird noch 15 Minuten nachgerührt.

   Die hellgelbe  Chloroformlösung wird mit Wasser und     Bicarbonat-          lösung    säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat ge  trocknet und das Chloroform möglichst weitgehend  abdestilliert. Man erhält 1104 g rohes     a-Brom-n-          valerophenon    vom Kp. 22 159' C, entsprechend einer  Ausbeute von 99 % der Theorie.  



  275 g dieser Verbindung in 700 ml Benzol werden  bei 0  C mit 220 ml Pyrrolidin (2,3 Mol) versetzt.  Nach wenigen Minuten tritt     Erwärmung    ein, worauf  man durch Einstellen in Eis kurz kühlt. Nach     3stündi-          gem    Stehen bei Raumtemperatur wird 15 Minuten  rückgekocht. Die erkaltete Lösung wird zweimal mit  wenig Wasser durchgeschüttelt, die Benzollösung über  Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abdestilliert.    Der Rückstand wird mit 525 ml 2n Salzsäure schwach  angesäuert und die     Lösung    zur Trockne eingedampft.

    Durch Behandeln mit Aceton erhält man 248 g und  durch Aufarbeiten der Aceton-Mutterlaugen weitere  26 g rohes     a-Pyrrolidino-n-valerophenon-monohydrat-          hydrochlorid,    entsprechend einer Ausbeute von 85  der Theorie.  



  a - Pyrrolidino - n-valerophenon-hydrochlorid und  sein Hydrat sind fast unlöslich in Aceton, leicht lös  lich in Wasser, Methanol und Alkohol. Sie lassen sich  sehr gut umkristallisieren aus der 5fachen Menge  Aceton unter Zusatz von etwa 1 Mol H20. Man er  hält direkt 91-94 % des Rohproduktes an reiner Sub  stanz und nach Aufarbeiten der Mutterlauge 98 %.  Die so erhaltene Substanz hat den Schmelzpunkt 104  bis 106  C, welcher sich nach Austreiben von 6       H20    auf 169-170  C (wasserfreie Form) erhöht.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen a-Pyrroli- dino-valerophenonen der Formel: EMI0002.0015 worin R Wasserstoff, eine Methyl- oder eine Meth- oxygruppe bedeutet, sowie von Säureadditionssalzen dieser Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein a-Halogen-valerophenon der Formel: EMI0002.0019 mit Pyrrolidin behandelt.