Verfahren zur Herstellung neuer basischer Indol-Derivate
Im Hauptpatent wird die Herstellung neuer basischer Indolderivate der allgemeinen Formel I beschieben,
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R1 = Aralkyl,
R2 = niederes Alkyl und R8 = H, niederes Alkyl mit höchstens 2 Kohlen stoffatomen.
Verbindungen obiger Formel I gehören zur pharmakologischen Gruppe der sogenannten Reserpin Antagonisten, das heisst, sie vermögen gewisse pharmakodynamische Effekte des Reserpins, insbesondere seine krampffördernde Wirkung, zu unterdrücken.
Ferner entfalten sie gewisse antikonvulsive Eigenschaften, die sich u. a. an einer Hemmung der durch Cardiazol, Tryptamin, Nicotin oder Elektroschock erzeugten Streckkrämpfe zeigen, und weisen eine Hemmwirkung gegenüber der Monoaminoxydase auf.
Sie eignen sich z. B. als Stimulantien zur Behandlung psychischer Depression.
Bei der Weiterentwicklung des Erfindungsgedankens wurde nun gefunden, dass die obengenannten Eigenschaften bei der Verbindung der Formel II
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eher noch ausgeprägter sind und sie zu einem wertvollen Arzneimittel machen.
Zu der besprochenen Verbindung obiger Formel II gelangt man erfindungsgemäss, indem man 4-Benzyloxy-indol-3-aldehyd mit l-Nitropropan in Gegenwart eines wasserabspaltenden Kondensatiönsmittels wie Ammoniumacetat oder Piperidin erhitzt und die entstandene Nitroverbindung der Formel III
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reduziert.
In dem nachfolgenden Beispiel erfolgen alle Temperaturangahen in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel
3-(2'-Amino-butyl)-4-benzyloxy-indol
15 g 4-Benzyloxy-indol-3-aldehyd, 3,7 g Ammoniumacetat und 80 cm3 l-Nitropropan werden unter Rühren 6 Std. auf 1050 erhitzt; das Reaktionsgemisch lässt man abkühlen und nach Zusatz von 50 cm3 Wasser kristallisieren. Das 3-(2'-Äthyl-2'-nitrovinyl) ; 4-benzyl- oxyindol kristallisiert aus Äthanol in orangeroten Nadeln vom Smp. 152-1530.
Kellersche Farbreaktion: orange, nach 1 sec olivebraun.
Zu einer auf 500 erwärmten Lösung von 23,4 g Lithiumaluminiumhydrid und 250 cm3 abs. Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 15,17 g 3-(2' Äthyi -2' - nitrovinyl) - 4-benzyloxy-indol in 250 cm3 abs. Tetrahydrofuran und rührt anschliessend 5 Std. bei 500. Man zersetzt den Komplex und überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit 100 cm3 Methanol und 120 cm3 gesättigter Natriümsulfatlösung, filtriert, wäscht den Niederschlag mit Chloroform nach und verdampft das Filtrat zur Trockne.
Man schüttelt den Rückstand zwischen Äther und Weinsäure aus, stellt die saure Lösung unter Eiskühlung mit verdünnter Natronlauge alkalisch, schüttelt mehrmals mit CHC13 rasch aus, trocknet die vereinigten Chloroformextrakte über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab.
3- (2' - Amino - butyl) -4benzyloxy-indol kristallisiert man aus Chloroform/Benzol; Smp. 1341370.
Kellersche Farbreaktion: gelbgrün,
Van Urksche Farbreaktion: hellblau.
Die Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 4-Benzyloxy-indol-3 -aldehyds erfolgt gemäss dem Verfahren des Hauptpatentes folgendermassen:
Unter Feuchtigkeitsausschluss mischt man 18 cm3 Dimethylformamid und 5 cm3 Phosphoroxychlorid bei 10-200. Anschliessend gibt man im Laufe von 30 Min. bei 20-300 eine Lösung von 11,1 g 4-Ben- zyloxy-indol in 12,5 cm3 Dimethylformamid hinzu, erwärmt 45 Min. auf 35370 und gibt das Reaktionsgemisch unter Rühren zu 50 g Eis und 50 cm3 Eiswasser.
Hierauf versetzt man während 30 Min. bei 20-300 mit einer Lösung von 9,5 g festem Natriumhydroxyd in 50 cm3 Wasser, und zwar derart, dass man 3/4 der Lösung langsam und tropfenweise und das letzte Viertel in einem Guss zufügt. Man verdünnt mit 100 cm3 Wasser, erhitzt 3 Min. zum Sieden und kühlt ab. Der ausgeschiedene 4-Benzyloxy-indol-3-aldehyd wird abgesaugt, fünfmal mit 25 cm3 Wasser gewaschen und bei 800 im Vakuum getrocknet. 4-Benzyloxy-indol-3-aldehyd bildet aus Chloroform/Benzol Nadeln vom Smp. 161650.
Kellersche Farbreaktion: olivgrün,
Van Urksche Farbreaktion: gelbgrün.
Process for the preparation of new basic indole derivatives
The main patent describes the production of new basic indole derivatives of the general formula I,
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R1 = aralkyl,
R2 = lower alkyl and R8 = H, lower alkyl with a maximum of 2 carbon atoms.
Compounds of the above formula I belong to the pharmacological group of the so-called reserpine antagonists, that is to say they are able to suppress certain pharmacodynamic effects of reserpine, in particular its cramp-inducing effect.
Furthermore, they develop certain anticonvulsant properties, which u. a. show an inhibition of the stretching spasms generated by cardiazole, tryptamine, nicotine or electric shock, and have an inhibitory effect on monoamine oxidase.
They are suitable e.g. B. as stimulants for treating mental depression.
In the further development of the inventive concept, it has now been found that the above properties in the compound of the formula II
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are more pronounced and make them a valuable medicine.
According to the invention, the discussed compound of the above formula II is obtained by heating 4-benzyloxy-indole-3-aldehyde with 1-nitropropane in the presence of a dehydrating condensation agent such as ammonium acetate or piperidine and the resulting nitro compound of the formula III
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reduced.
In the example below, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are corrected.
example
3- (2'-Amino-butyl) -4-benzyloxy-indole
15 g of 4-benzyloxy-indole-3-aldehyde, 3.7 g of ammonium acetate and 80 cm3 of l-nitropropane are heated to 1050 for 6 hours while stirring; the reaction mixture is allowed to cool and, after the addition of 50 cm3 of water, crystallizes. 3- (2'-ethyl-2'-nitrovinyl); 4-benzyl oxyindole crystallizes from ethanol in orange-red needles with a melting point of 152-1530.
Keller's color reaction: orange, after 1 sec olive-brown.
To a heated to 500 solution of 23.4 g of lithium aluminum hydride and 250 cm3 of abs. Tetrahydrofuran is added dropwise to a solution of 15.17 g of 3- (2 'Ethyi -2' - nitrovinyl) -4-benzyloxy-indole in 250 cm3 of abs. Tetrahydrofuran and then stirred for 5 hours at 500. The complex and excess lithium aluminum hydride are decomposed with 100 cm3 of methanol and 120 cm3 of saturated sodium sulfate solution, filtered, the precipitate is washed with chloroform and the filtrate is evaporated to dryness.
The residue is shaken out between ether and tartaric acid, the acidic solution is made alkaline with dilute sodium hydroxide solution while cooling with ice, shaken out quickly several times with CHCl3, the combined chloroform extracts are dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off.
3- (2'-Amino-butyl) -4benzyloxy-indole is crystallized from chloroform / benzene; M.p. 1341370.
Keller's color reaction: yellow-green,
Van Urk's color reaction: light blue.
The 4-benzyloxy-indole-3-aldehyde used as the starting product is produced according to the process of the main patent as follows:
Mix 18 cm3 of dimethylformamide and 5 cm3 of phosphorus oxychloride at 10-200 with the exclusion of moisture. A solution of 11.1 g of 4-benzyloxy-indole in 12.5 cm3 of dimethylformamide is then added over the course of 30 minutes at 20-300, the mixture is heated to 35,370 for 45 minutes and the reaction mixture is added to 50 g with stirring Ice and 50 cm3 ice water.
A solution of 9.5 g of solid sodium hydroxide in 50 cm3 of water is then added at 20-300 for 30 minutes, in such a way that 3/4 of the solution is added slowly and dropwise and the last quarter is added in one go. It is diluted with 100 cm3 of water, heated to the boil for 3 minutes and cooled. The precipitated 4-benzyloxy-indole-3-aldehyde is filtered off with suction, washed five times with 25 cm 3 of water and dried at 800 in a vacuum. 4-Benzyloxy-indole-3-aldehyde forms needles with a melting point of 161650 from chloroform / benzene.
Keller's color reaction: olive green,
Van Urk's color reaction: yellow-green.