Verfahren zur Herstellung von 3-Methoxy-2-sulfapyrazin Im schweizerischen Patent Nr. 397 692 wird ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wert voller Sulfapyrazine der Formel:
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in welcher X =<B>CH,</B> oder C2H5, Y = H oder Br bedeuten, beschrieben.
Es wurde nun gefunden, dass das therapeutisch nützliche 3-Methoxy-2-sulfapyrazin aus einem Sulfa- pyrazinderivat der nachstehenden Formel
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hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, da.ss 3-Methoxy-2-sulfapyrazin aus dem Sulfapyrazinderivat der angegebenen Formel entweder durch Umwandlung zuerst der 2-Bis-p- acetylamina-benzol-sulfonamidogruppe in die 2-p- Amino-benzol-sulfonamidogruppe durch Behandeln mit' einer wässrigen Lösung von
Natriumhydroxyd bei erhöhter Temperatur, wobei die Chlorgruppe in 3-Stellung unberührt bleibt, und hierauf der Chlor gruppe des 3-Chlor-2-sulfapyrazins in die 3-Meth- oxygruppe durch Erhitzen mit Natriummethylat auf eine Temperatur von 80 bis 130 C oder durch gleichzeitge Umwandlung der 2 Bis-p-acetylamino- benzol-sulfonamidogruppe in die 2-p-Amino-benzol-
sulfonamidogruppe und der 3-Chlorgruppe in die 3-Methoxygruppe mit mindestens 3 Mol Natrium- methylat in einem Temperaturbereich zwischen 100 und 140 C hergestellt wird.
2-(Bis-p-acetylamino-benzol-sulfonamido)-3-chlor- pyrazin (I) (vergleiche das folgende Reaktions schema), hergestellt z. B. nach dem von F. G. Mc Do- nald und R. C. Ellingson in J. A. C.
S. 69, 1947, Seite 1034, beschriebenen Verfahren, wird vorzugs weise durch mehrstündige Reaktion mit einer wässri- gen 10 bis 20%igen Natriumhydroxydlösung beim Siedepunkt in 2 - p - Amino - benzol - sulfonamido-3- chlorpyrazin (1I) übergeführt.
Die so erhaltene Ver bindung, welche auch nach dem in der britischen Patentschrift Nr.<B>612385</B> beschriebenen Verfahren hergestellt werden kann, wird hierauf durch vorzugs weise mehrstündige Einwirkung von 2 Mol Na- triummethylat bei 100 bis 110 C in 2-p-Amino- benzol - sulfonamido - 3 - methoxypyrazin (IIl)
über- geführt. Letztere Verbindung wird aber auch durch z. B. mehrstündige Reaktion von (I) mit mindestens 3 Mol Natriummethylat bei 100 bis 140 C direkt erhalten. <I>Reaktionsschema</I>
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<I>Beispiel 1</I> a) 2 p-Amino-benzol=sulfonamido-3-chlor-pyrazin (_I) aus (I).
Eine Mischung von 26 g 2-(Bis-p-acetylamino- benzol-sulfonamido)-3-chlor-pyrazin (I) (hergestellt nach Mc Donald und Ellingson, J.
Am. Chem. Soc. 69, 1947, Seite 1034) und 10,4 g NaOH in 70 ml Wasser wird während 2 Stundenerhitzt. Die Lösung wird gekühlt, entfärbt und mit Essigsäure angesäuert. Das Produkt (II) wird abfiltriert und getrocknet.
Fp. = 156 bis. 158 C; Ausbeute 75 %. b) 3-Methoxy-sulfapyrazin (IM aus (II).
Eine Mischung von 6 g 2-p-Amino-benzol-sulfon- amido-3-chlorpyrazin (II) und 1,2g Natrium, gelöst in 100 ml Methanol, wird während 15 Stunden auf 110 C erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, neutrali siert, eingeengt und der Rückstand dann mit Wasser und Essigsäure behandelt. Das Produkt (III) wird abfiltriert und getrocknet.
Fp. = 169 bis 172 C; Ausbeute: 86 %. <I>Beispiel 2</I> 3 Methoxy-sulfapyrazin (III) aus (I) 26 g (I) werden zu einer Lösung von 5,75g Na trium, gelöst in 150 ml Methanol, hinzugefügt. Die Mischung wird während 15 Stunden auf 120 C er hitzt, dann mit Essigsäure neutralisiert, eingeengt und der Rückstand mit wässriger Essigsäure behan delt. Das Produkt (IM wird abfiltriert und getrock net.
Fp. = 168 bis 172 C; Ausbeute:<B>82%.</B>
Process for the production of 3-methoxy-2-sulfapyrazine In the Swiss patent No. 397 692 a process for the production of new therapeutically valuable sulfapyrazines of the formula:
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in which X = CH, or C2H5, Y = H or Br, described.
It has now been found that the therapeutically useful 3-methoxy-2-sulfapyrazine is obtained from a sulfapyrazine derivative of the formula below
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can be produced.
The inventive method is characterized in that 3-methoxy-2-sulfapyrazine from the sulfapyrazine derivative of the formula given either by converting first the 2-bis-p-acetylamina-benzene-sulfonamido group into the 2-p-amino-benzene-sulfonamido group by treating with 'an aqueous solution of
Sodium hydroxide at elevated temperature, the chlorine group in the 3-position remains unaffected, and then the chlorine group of 3-chloro-2-sulfapyrazine into the 3-methoxy group by heating with sodium methylate to a temperature of 80 to 130 C or by simultaneous Conversion of the 2 bis-p-acetylamino-benzene-sulfonamido group into the 2-p-amino-benzene-
sulfonamido group and the 3-chloro group into the 3-methoxy group with at least 3 moles of sodium methylate in a temperature range between 100 and 140 ° C.
2- (Bis-p-acetylamino-benzene-sulfonamido) -3-chloropyrazine (I) (see the following reaction scheme), prepared e.g. B. after that of F. G. Mc Donald and R. C. Ellingson in J. A. C.
P. 69, 1947, page 1034, is preferably converted into 2-p-amino-benzene-sulfonamido-3-chloropyrazine (1I) by reaction for several hours with an aqueous 10 to 20% sodium hydroxide solution at the boiling point.
The compound obtained in this way, which can also be produced according to the process described in British patent specification No. 612385, is then exposed to 2 mol of sodium methylate at 100 to 110 ° C. in FIG. 2, preferably for several hours -p-amino- benzene - sulfonamido - 3 - methoxypyrazine (IIl)
transferred. The latter connection is also used by z. B. several hours of reaction of (I) with at least 3 moles of sodium methylate at 100 to 140 C obtained directly. <I> Reaction scheme </I>
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<I> Example 1 </I> a) 2 p-Amino-benzene = sulfonamido-3-chloro-pyrazine (_I) from (I).
A mixture of 26 g of 2- (bis-p-acetylamino-benzene-sulfonamido) -3-chloro-pyrazine (I) (prepared according to Mc Donald and Ellingson, J.
At the. Chem. Soc. 69, 1947, page 1034) and 10.4 g of NaOH in 70 ml of water are heated for 2 hours. The solution is cooled, decolorized and acidified with acetic acid. The product (II) is filtered off and dried.
M.p. = 156 to. 158 C; Yield 75%. b) 3-methoxy-sulfapyrazine (IM from (II).
A mixture of 6 g of 2-p-amino-benzene-sulfonamido-3-chloropyrazine (II) and 1.2 g of sodium, dissolved in 100 ml of methanol, is heated to 110 ° C. for 15 hours. The solution is cooled, neutralized and concentrated, and the residue is then treated with water and acetic acid. The product (III) is filtered off and dried.
Mp = 169-172 C; Yield: 86%. <I> Example 2 </I> 3 Methoxy-sulfapyrazine (III) from (I) 26 g of (I) are added to a solution of 5.75 g of sodium, dissolved in 150 ml of methanol. The mixture is heated to 120 ° C. for 15 hours, then neutralized with acetic acid and concentrated, and the residue is treated with aqueous acetic acid. The product (IM is filtered off and getrock net.
Mp = 168 to 172 C; Yield: <B> 82%. </B>