CH639958A5

CH639958A5 - Process for the preparation of 3-phenyl-6-pyridazone

Info

Publication number: CH639958A5
Application number: CH400379A
Authority: CH
Inventors: Franz Dr Raninger; Engelbert Ing Kloimstein
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1978-05-05
Filing date: 1979-04-27
Publication date: 1983-12-15
Also published as: DE2819798A1; JPS54145685A; AT357547B; ATA336778A; JPS5928547B2; DE2819798C2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von The invention relates to a method for producing

3-Phenyl-pyridazon-(6), das als Zwischenprodukt für die Synthese von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln eingesetzt werden kann. 3-phenyl-pyridazone- (6), which can be used as an intermediate for the synthesis of pharmaceuticals and crop protection agents.

Aus der AT-PS 330 195 ist bekannt, dass die Umsetzung von am Phenylkern substituierten Benzoylacrylsäuren mit überschüssigem Hydrazin zu Zwischenprodukten führt, die bei Nachbehandlung mit Mineralsäuren in der Hitze die entsprechend substituierten Phenylpyridazone ergeben. From AT-PS 330 195 it is known that the reaction of benzoylacrylic acids substituted on the phenyl nucleus with excess hydrazine leads to intermediates which give the correspondingly substituted phenylpyridazones when aftertreated with mineral acids in the heat.

Weiters ist bekannt, dass nach der Addition von Methanol an die Doppelbindung verschiedener, am Phenylkern substituierter Benzoylacrylsäuren die so erhaltenen Zwischenprodukte mit Hydrazin in saurer Lösung Phenylpyridazone ergeben (AT-PS 333 774). Furthermore, it is known that after the addition of methanol to the double bond of various benzoylacrylic acids substituted on the phenyl nucleus, the intermediates thus obtained with hydrazine in acid solution give phenylpyridazones (AT-PS 333 774).

Nach DE-OS 1 620 349 lassen sich 3-Phenylpyridazone-(6), die in 5-Stellung des Heterocyclus durch einen Alkylrest substituiert sind, aus den entsprechenden 2-Hydroxy-2-alkyl- According to DE-OS 1 620 349, 3-phenylpyridazones- (6) which are substituted by an alkyl radical in the 5-position of the heterocycle can be obtained from the corresponding 2-hydroxy-2-alkyl-

4-oxo-4-phenylbuttersäuren und Hydrazin unter azeotropem Abdestillieren des Reaktionswassers mit Butanol und anschliessender Wasserabspaltung in Eisessig/HCl darstellen. Der Umsatz zum Pyridazon kann auch ohne Isolierung des Zwischenproduktes der Umsetzung aus 2-Hydroxy-2-alkyl-4-oxo-4-phenylbuttersäure und Hydrazin in einem Schritt durchgeführt werden, wobei in Eisessig/HCl und unter Abdestillieren des Reaktianswassers gearbeitet wird. In jedem Fall entstehen jedoch saure Abwässer, die bei grosstechnischen Anlagen eine Belastung der Umwelt darstellen. Represent 4-oxo-4-phenylbutyric acids and hydrazine with azeotropic distillation of the water of reaction with butanol and subsequent elimination of water in glacial acetic acid / HCl. The conversion to pyridazone can also be carried out in one step without isolating the intermediate product of the reaction from 2-hydroxy-2-alkyl-4-oxo-4-phenylbutyric acid and hydrazine, working in glacial acetic acid / HCl and with distilling off the reaction water. In any case, however, acidic wastewater is produced, which is a burden on the environment in large-scale plants.

In der DE-OS 2 614 827 ist ein Verfahren für die Herstellung von 3-Phenyl-pyridazon-(6) beschrieben, nach dem man durch Erhitzen von Hydrazin mit einer wässrigen Ammoniumsalzlösung der 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure direkt zum Endprodukt gelangt. Dieses Verfahren ist jedoch ebenfalls aufwendig, da die 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenyl-buttersäure mit einer molaren Menge an Ammoniak versetzt werden muss, um das Ammoniumsalz herzustellen. Dieses Mol Ammoniak muss nach der Reaktion durch zusätzlichen apparativen Aufwand wieder rückgeführt werden, um nicht die Umwelt zu belasten. Ausserdem kann es bei diesem Verfahren zu unerwünschten Nebenreaktionen kommen. Man ist nämlich von Beginn der Reaktion an im alkalischen Milieu, in dem die 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure unbeständig ist. Es entstehen Zersetzungsprodukte, wie Ace-tophenon und Glyoxylsäure, die ihrerseits wieder mit dem Hydrazin weiterreagieren. Dadurch wird die Ausbeute vermindert und das Abwasser erheblich mit organischen Anteilen belastet. DE-OS 2 614 827 describes a process for the preparation of 3-phenyl-pyridazone- (6), by which 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid is heated directly by heating hydrazine with an aqueous ammonium salt solution comes to the end product. However, this process is also complex since the 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid has to be mixed with a molar amount of ammonia in order to produce the ammonium salt. This mole of ammonia has to be recycled after the reaction by additional equipment, so as not to pollute the environment. In addition, this process can lead to undesirable side reactions. One is namely from the beginning of the reaction in an alkaline environment in which the 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid is unstable. Decomposition products such as ace-tophenone and glyoxylic acid are formed, which in turn react further with the hydrazine. As a result, the yield is reduced and the wastewater is significantly contaminated with organic components.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 3-Phenyl-pyridazon-(6) in ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten wird, wenn man 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenyl-buttersäure in vorwiegend wässrigem Medium bei erhöhter Temperatur mit der stöchiometrischen Menge Hydrazinhy-drat neutralisiert und zu 3-Phenyl-5-hydroxy-4,5-dihydropy-ridazon-(6) der Formel I reagieren lässt. Durch Zugabe geringer Mengen an Alkalihydroxiden oder Ammoniak wird dann ein pH-Wert von 8 bis 11 eingestellt, bei dem sich unter Wasserabspaltung 3-Phenyl-pyridazon-(6) bildet. Diese glatte Reaktionsweise ist überraschend, da man bisher bestrebt war, das Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen. Surprisingly, it has now been found that 3-phenylpyridazone- (6) is obtained in excellent yield and high purity if 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid is used in a predominantly aqueous medium at elevated temperature with the stoichiometric amount Hydrazine hydrate neutralized and reacted to 3-phenyl-5-hydroxy-4,5-dihydropyridazone- (6) of the formula I. By adding small amounts of alkali metal hydroxides or ammonia, a pH of 8 to 11 is then set, at which 3-phenyl-pyridazone- (6) forms with elimination of water. This smooth reaction is surprising since efforts have so far been made to remove the water from the reaction mixture.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-pyridazon-(6), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure mit einer äquimolaren Menge Hydrazin in vorwiegend wässrigem Medium bei erhöhter Temperatur zu 3-Phenyl-5-hydroxy-4,5-dihydropyridazon-(6) der Formel The present invention accordingly relates to a process for the preparation of 3-phenyl-pyridazone- (6), which is characterized in that 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid with an equimolar amount of hydrazine in a predominantly aqueous medium with increased Temperature to 3-phenyl-5-hydroxy-4,5-dihydropyridazone- (6) of the formula

H OH H OH

I I.

H H

umsetzt und diese Zwischenverbindung durch Zusatz einer Base im schwach alkalischen Medium zum 3-Phenyl-pyridazon-(6) dehydratisiert. reacted and this intermediate compound by adding a base in a weakly alkaline medium to the 3-phenyl-pyridazone- (6) dehydrated.

2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure kann nach den üblichen, in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ihre Umsetzung mit Hydrazin und die nachfolgende Dehydratisierung erfolgt bevorzugt in wässriger Lösung bzw. Suspension. Es können aber auch dem Wasser andere Lösungsmittel, wie z.B. Alkohole, zugesetzt werden, wobei der Wasseranteil überwiegt. 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid can be prepared by the usual methods described in the literature. Their reaction with hydrazine and the subsequent dehydration are preferably carried out in aqueous solution or suspension. However, other solvents such as e.g. Alcohols are added, the water content predominating.

Sowohl der Ringschluss mit Hydrazin als auch die nachfolgende Dehydratisierung verlaufen unter relativ milden Reaktionsbedingungen, zweckmässigerweise bei einer Temperatur von 50 bis 150°C, vorzugsweise 70 bis 100°C, wobei man gewöhnlich bei Rückflusstemperatur arbeitet. Vorteilhafterweise wird die Ketocarbonsäure zunächst in Wasser suspendiert und durch leichtes Erwärmen der Mischung, z.B. auf etwa 50°C, in Lösung gebracht, bevor das Hydrazin zugesetzt wird. Wesentlich ist, dass die Reaktionspartner Ketocarbonsäure und Hydrazin in äquimolaren Mengen verwendet werden und somit die Ringschlussreaktion im neutralen pH-Bereich abläuft. Die anschliessende Dehydratisierung des Dihydropyridazons erfolgt unter alkalischer Katalyse. Both the ring closure with hydrazine and the subsequent dehydration take place under relatively mild reaction conditions, expediently at a temperature of 50 to 150 ° C., preferably 70 to 100 ° C., the usual procedure being at the reflux temperature. Advantageously, the ketocarboxylic acid is first suspended in water and by slightly warming the mixture, e.g. to about 50 ° C, in solution before the hydrazine is added. It is essential that the reactants ketocarboxylic acid and hydrazine are used in equimolar amounts, and thus the ring closure reaction takes place in the neutral pH range. The subsequent dehydration of the dihydropyridazone takes place under alkaline catalysis.

Zu diesem Zweck wird das Reaktionsgemisch mit etwas Alkali, wie beispielsweise konzentriertem NH3 oder konzen5 For this purpose, the reaction mixture is concentrated with some alkali, such as concentrated NH3 or

to to

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

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65 65

3 3rd

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trierter NaOH-Lösung, versetzt, bis ein pH-Wert von beispielsweise 8 bis 11 erreicht ist, vorzugsweise ein pH-Wert von 9 bis 10. Die Isolierung des dann gebildeten Phenylpyri-dazons, das in ausgezeichneter Reinheit anfällt, ist einfach, da es eine geringe Löslichkeit aufweist und gut kristallisiert. trated NaOH solution, added until a pH of, for example, 8 to 11 is reached, preferably a pH of 9 to 10. Isolation of the phenylpyri-dazon then formed, which is obtained in excellent purity, is simple because it is has a low solubility and crystallizes well.

Beispiel 1 example 1

1,94 kg ( 10 Mol) 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure werden in 61 H:0 gelöst und mit 500 g Hydrazinhydrat (10 Mol) bei einer Temperatur von 50 bis 55°C versetzt. Dann wird die Reaktionsmischung 2 Stunden lang unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Dabei bildet sich eine Suspension von 3-Phenyl-5-hydroxy-4,5-dihydropyri-dazon-(6) in Wasser. Anschliessend wird mit konzentrierter Natronlauge auf pH-Wert 10 gestellt und weitere 20 Minuten lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann auf 30°C gekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit kaltem Waser gut nachgewaschen und getrocknet. 1.94 kg (10 mol) of 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid are dissolved in 61 H: 0 and 500 g of hydrazine hydrate (10 mol) are added at a temperature of 50 to 55 ° C. Then the reaction mixture is heated to reflux temperature with stirring for 2 hours. This forms a suspension of 3-phenyl-5-hydroxy-4,5-dihydropyri-dazon- (6) in water. The pH is then adjusted to 10 with concentrated sodium hydroxide solution and the mixture is refluxed for a further 20 minutes. The reaction mixture is then cooled to 30 ° C., the precipitate is filtered off with suction, washed well with cold water and dried.

Die Ausbeute beträgt 1,67 kg 3-Phenyl-pyridazon-(6), das sind 97% der Theorie, Fp = 202-203°C. The yield is 1.67 kg of 3-phenyl-pyridazone- (6), that is 97% of theory, mp = 202-203 ° C.

Beispiel 2 Example 2

194 g (1 Mol) 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure werden zusammen mit 50 g (1 Mol) Hydrazinhydrat in 700 ml Wasser 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Anschliessend wird Ammoniak bis pH-Wert 9 zugegeben und weitere 30 Minuten lang auf Rückflu^stemperatur 5 gehalten. Die Reaktionsmischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, der Niederschlag abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. 194 g (1 mol) of 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid together with 50 g (1 mol) of hydrazine hydrate in 700 ml of water are heated to reflux temperature for 2 hours. Ammonia is then added to pH 9 and the mixture is kept at reflux temperature 5 for a further 30 minutes. The reaction mixture is cooled to room temperature, the precipitate is filtered off with suction, washed with cold water and dried.

Die Ausbeute beträgt 166 g 3-Phenyl-pyridazon-(6), das io sind 96,5% der Theorie, Fp = 202-203°C. The yield is 166 g of 3-phenyl-pyridazone- (6), that is 96.5% of theory, mp = 202-203 ° C.

Beispiel 3 Example 3

38,8 g (0,2 Mol) 2-Hydroxy-4-oxo-4-phenylbuttersäure werden in einer Mischung von 15 ml Äthanol und 140 ml is H2O suspendiert und mit 10 g (0,2 Mol) Hydrazinhydrat versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2Vi Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten, dann wird bis pH-Wert 9 Natronlauge zugegeben und weitere 30 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erhit/t. Nach dem Abkühlen auf 20°C 20 wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. 38.8 g (0.2 mol) of 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid are suspended in a mixture of 15 ml of ethanol and 140 ml of H 2 O and 10 g (0.2 mol) of hydrazine hydrate are added. The reaction mixture is kept at the reflux temperature for 2Vi hours, then sodium hydroxide solution is added until pH 9 and the mixture is heated to the reflux temperature for a further 30 minutes. After cooling to 20 ° C 20, the precipitate is filtered off, washed with water and dried.

Die Ausbeute beträgt 33,25 g 3-Phenyl-pyridazon-(6), das sind 96,6% der Theorie, Fp = 202-203°C. The yield is 33.25 g of 3-phenyl-pyridazone- (6), that is 96.6% of theory, mp = 202-203 ° C.

B B

Claims

639958639958

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Phenyl-pyridazon-(6), dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-4-oxo-4-phe-nylbuttersäure mit einer äquimolaren Menge Hydrazin in vorwiegend wässrigem Medium bei erhöhter Temperatur zu 3-Phenyl-5-hydroxy-4,5-dihydropyridazon-(6) der Formel 1. A process for the preparation of 3-phenyl-pyridazone- (6), characterized in that 2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid with an equimolar amount of hydrazine in a predominantly aqueous medium at elevated temperature to 3-phenyl -5-hydroxy-4,5-dihydropyridazone- (6) of the formula

H CH H CH

H H

umsetzt und diese Zwischenverbindung durch Zusatz einer Base im schwach alkalischen Medium zum 3-Phenyl-pyri-dazon-(6) dehydratisiert. reacted and this intermediate compound by adding a base in a weakly alkaline medium to 3-phenyl-pyri-dazone- (6) dehydrated.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel Wasser ist. 2. The method according to claim 1, characterized in that the solvent is water.

2 2nd

PATENTANSPRÜCHE . PATENT CLAIMS.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung bei einem pH-Wert von 8-11, vorzugsweise 9-10, erfolgt. 3. The method according to claim 1, characterized in that the dehydration takes place at a pH of 8-11, preferably 9-10.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Alkalihydroxid oder Ammoniak verwendet wird. 4. The method according to claim 1, characterized in that alkali metal hydroxide or ammonia is used as the base.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von 50-150cC, vorzugsweise 70-100°C, erfolgt. 5. The method according to claim 1, characterized in that the reaction takes place at a temperature of 50-150cC, preferably 70-100 ° C.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionslösung der Umsetzung mit Hydrazin ohne Isolierung der Verbindung der Formel I der Dehydratisierung unterworfen wird. 6. The method according to claim 1, characterized in that the reaction solution of the reaction with hydrazine is subjected to dehydration without isolation of the compound of formula I.