Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoffe Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der Formel R1-SO2-NH-CO-NH-R2, worin R1 eine durch einen zweiwertigen oder zwei einwertige, gegebenenfalls in den nichtaromatischen Teilen durch Heteroatome, wie Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome, unterbrochene aliphatische, arali- phatische, cycloaliphatisch-aliphatische oder cyclo- aliphatische Kohlenwasserstoffreste disubstituierte Aminogruppe darstellt,
wobei zwei aliphatische Reste durch einen Benzolring miteinander verbunden oder an die cycloaliphatischen Reste Benzolringe ankon densiert sein können, und R, einen gegebenenfalls durch einen substituierten oder unsubstituierten Phe nylrest substituierten aliphatischen, cycloaliphatisch- aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasser stoff- oder Oxakohlenwasserstoffrest bedeutet.
Als Reste in der tert. Aminogruppe R1 kommen vor allem Alkyl-, Alkenyl-, Alkylen-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Cycloalkenyl-alkyl- reste, die auch weitere Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl- oder wie oben dargelegt, Benzolreste tragen können, oder in den nichtaromatischen Teilen durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art, z. B. Oxaalkyl- oder Oxaalkylenreste, in Frage. Diese Reste weisen vorzugsweise 1 - 10 Kohlenstoffatome auf. Als Beispiele seien z.
B. genannt: Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl, Methallyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopen- tenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentyl-methyl, Oxacyclo- pentylmethyl-, wie 2-Oxacyclopentyl-(1)-methyl, Cyclo- hexylmethyl, Methyl-cyclohexyl, Cyclohexyläthyl, Cy- clohexenyl-äthyl, Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), Hexy- len-(1,6), Hexylen-(2,5), Heptylen-(2,6), 3-Oxa-penty- len-1,5, 3-Oxa-butyl, 3-Oxa-pentyl,
1,2-Benzo-penty- len-(1,5), 2,3-Benzo-pentylen-(1,5) und ähnliche Reste.
Der Rest R, besitzt vorzugsweise ebenfalls 1 - 10 Kohlenstoffatome und ist vor allem ein Alkyl-, Oxa- alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl-, Oxa-cicloalkyl-alkyl-, Cicloalkenyl- alkyl-, Phenyl-alkylrest, wobei diese Reste noch weitere Kohlenwasserstoffreste enthalten können, wie z. B. Alkylreste. Genannt seien z. B.
Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, verzweigte oder gerade; in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl-, Methallyl-, 3-Oxa-butyl- oder 3- Oxapentyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentenyl-, Ciclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Cyclopentylmethyl-, Oxacyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohe- xyläthyl, Cyclohexenyl-äthyl-, oder Benzyl- oder Phenyläthylreste, in denen der Phenylrest z. B. auch Halogenatome, wie Fluor, Chlor oder Brom, Trifluoro- methyl oder niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkyl- mercaptogruppen tragen kann, in denen die Alkylreste z.
B. 1 - 3 Kohlenstoffatome enthalten.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze mit Basen, insbesondere solche mit Metallen aus den zwei ersten Gruppen des periodischen Systems, vor allem Alkali metall- oder Erdalkalimetallsalze, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So wirken sie blut- zuckersenkend und können deshalb als Antidiabetika verwendet werden.
Besonders wertvoll in dieser Hinsicht sind die Verbindungen der Formel
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und ihre Salze, worin R3 und R4 niedere Alkylreste mit je 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder zusammen einen geraden oder verzweigten Alkylenrest mit 4 - 8 Koh lenstoffatomen, wie Butylen-(1,4), Hexylen-(2,5), Pen- tylen-(1,5) oder Heptylen-(2,6), darstellen und R=einen Alkylrest mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest bedeutet.
Ein spezieller Gegenstand der Erfindung sind die besonders gut blutzuckersenkenden Verbindungen der Formel R1-S02-NH-CO-NH-R2 und ihre Salze, worin R, einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest und R_ einen Cyclopentyl- oder Cyclo- hexylrest darstellt, vor allem der N-(Piperidino-sul- fonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff der Formel
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und seine Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man Verbindungen der Formel 2
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oder ihren tautomeren Formen, worin R1 und R2 die oben genannten Bedeutung haben und X und X', letzteres unter Aufhebung der C= N-Doppelbindung, durch Hydrolyse in die Oxogruppe überführbare Sub- stituenten sind, hydrolysiert. So kann man entspre chende Guanidine verseifen oder Thioharnstoffe durch Behandlung mit Wasser gegebenenfalls unter Behandlung mit entschwefelnden Mitteln, wie Schwer metalloxyden oder deren Salzen, z. B. Blei-, Kupfer-, Silber oder Quecksilberverbindungen, in Harnstoffe verwandeln oder verätherte Isoharnstoffverbindungen verseifen.
Das genannten Verfahren kann in an sich üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs und/oder Kondensationsmitteln, bei tiefer, gewöhn licher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter Druck durchgeführt wer den. Dabei kann auch ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Zweck- mässig geht man von solchen aus, dass die eingangs als besonders wertvoll geschilderten Endstoffe ent stehen.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in freier Form oder als Salze. Letztere lassen sich in üblicher Weise, z. B. durch Ansäurn, in die freien Verbindungen überführen. Letztere kön nen in üblicher Weise in ihre Salze, wie Salze mit Basen, z. B. Ammoniak oder organischen Basen, vor allem aber die eingangs genannten Metallsalze, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze, übergeführt werden.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze können in Form pharmazeutischer Präparate verwendet wer den.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel</I> Eine Suspension von 10 g N-(Morpholinosulfonyl)- N'-(ss-phenyläthyl)-thioharnstoff und 10 g Quecksil beroxyd in 200 ml Wasser wird 7 Stunden bei 60 gerührt. Anschliessend gibt man 50 ml 2-n. Natron lauge zu und filtriert. Das Filtrat wird durch Zugabe von 2-n. Salzsäure angesäuert. Es fällt der N-(Morpho- linosulfonyl)-N'-(ss-phenyläthyl)-harnstoff der Formel
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aus, der nach Umkristallisation aus Aethanol bei l41- l42 schmilzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete N-(Morpho- linosulfonyl) - N' - (ss - phenyläthyl) -thioharnstoff wird z. B. folgendermassen hergestellt: Eine Lösung von 10 g Morpholino-sulfamid in 100 ml Aethanol wird mit 10 g (B-Phenyl-äthyl-iso- 2 thiocyanat und 10 g Pottasche während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Es scheidet sich ein Niederschlag ab, den man abfiltriert und in 250 ml heissem Wasser löst.
Auf Zugabe von 2-n. Salzsäure fällt der N- (Morpholinosulfonyl)-N' - ((3-phenyläthyl)-thioharnstoff der Formel
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aus, der nach Umkristallisation aus Butanol bei 158 - 160 schmilzt.
In analoger Weise kann man die folgenden bindungen herstellen: R1-S02-NH-CO-NH-R
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Process for the production of new ureas The invention relates to a process for the production of sulfonylureas of the formula R1-SO2-NH-CO-NH-R2, in which R1 is one by one bivalent or two monovalent, optionally in the non-aromatic parts by heteroatoms, such as oxygen , Nitrogen or sulfur atoms, interrupted aliphatic, araliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon residues represents disubstituted amino group,
where two aliphatic radicals can be connected to one another by a benzene ring or ankon condensed to the cycloaliphatic radicals benzene rings, and R denotes an aliphatic, cycloaliphatic-aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon or oxa hydrocarbon radical which is optionally substituted by a substituted or unsubstituted phenyl radical.
As leftovers in the tert. Amino group R1 are mainly alkyl, alkenyl, alkylene, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl-alkyl radicals, which can also carry further hydrocarbon radicals, such as alkyl or, as set out above, benzene radicals, or in the non-aromatic parts interrupted by heteroatoms radicals of this type, e.g. B. oxaalkyl or oxaalkylene radicals in question. These radicals preferably have 1 to 10 carbon atoms. Examples are:
B. called: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals connected in any position, allyl, methallyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclopentylmethyl, oxacyclo - Pentylmethyl, such as 2-oxacyclopentyl (1) methyl, cyclohexylmethyl, methyl-cyclohexyl, cyclohexylethyl, cyclohexenylethyl, butylene (1,4), pentylene (1,5), hexylene - (1.6), hexylene- (2.5), heptylene- (2.6), 3-oxa-pentene-1,5, 3-oxa-butyl, 3-oxa-pentyl,
1,2-benzo-pentylene- (1,5), 2,3-benzo-pentylene- (1,5) and similar radicals.
The radical R preferably also has 1-10 carbon atoms and is above all an alkyl, oxa-alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-alkyl, oxa-cycloalkyl-alkyl, cycloalkenyl alkyl, phenyl-alkyl radical, which radicals may contain other hydrocarbon radicals, such as. B. alkyl radicals. For example B.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, branched or straight; Butyl, pentyl, hexyl or heptyl radicals, allyl, methallyl, 3-oxa-butyl or 3-oxapentyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cyclohexenyl, cyclopentylmethyl radicals connected in any position , Oxacyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexenylethyl, or benzyl or phenylethyl, in which the phenyl radical z. B. halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine, trifluoromethyl or lower alkyl, alkoxy or alkyl mercapto groups in which the alkyl radicals z.
B. contain 1 - 3 carbon atoms.
The new compounds and their salts with bases, especially those with metals from the first two groups of the periodic table, especially alkali metal or alkaline earth metal salts, have valuable pharmacological properties. They have a blood sugar lowering effect and can therefore be used as antidiabetic agents.
The compounds of the formula are particularly valuable in this regard
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and their salts, in which R3 and R4 are lower alkyl radicals each having 1-4 carbon atoms or together a straight or branched alkylene radical having 4-8 carbon atoms, such as butylene (1,4), hexylene (2.5), pentylene - (1,5) or heptylene- (2,6), and R = an alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl radical.
The invention particularly relates to the particularly good blood sugar-lowering compounds of the formula R1-S02-NH-CO-NH-R2 and their salts, in which R represents a pyrrolidino or piperidino radical and R_ represents a cyclopentyl or cyclohexyl radical, especially the N- (Piperidino-sulphonyl) -N'-cyclohexyl-urea of the formula
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and its salts.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds consists in that compounds of the formula 2
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or their tautomeric forms, in which R1 and R2 have the abovementioned meanings and X and X ', the latter with the removal of the C = N double bond, are substituents which can be converted into the oxo group by hydrolysis, hydrolyzed. So you can saponify corre sponding guanidines or thioureas by treatment with water, optionally with treatment with desulfurizing agents, such as heavy metal oxides or their salts, eg. B. lead, copper, silver or mercury compounds, transform into ureas or saponify etherified isourea compounds.
The process mentioned can be carried out in a manner customary per se, in the presence or absence of diluents and / or condensing agents, at a lower, ordinary or elevated temperature, optionally in a closed vessel under pressure. A starting material can also be formed under the reaction conditions.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se. One expediently assumes that the end substances described at the beginning as being particularly valuable arise.
Depending on the method of operation, the new compounds are obtained in free form or as salts. The latter can be used in the usual way, for. B. by acidification, converted into the free compounds. The latter can NEN in the usual way in their salts, such as salts with bases, z. B. ammonia or organic bases, but especially the metal salts mentioned above, eg. B. sodium, potassium, calcium or magnesium salts are transferred.
The new compounds and their salts can be used in the form of pharmaceutical preparations.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example </I> A suspension of 10 g of N- (morpholinosulfonyl) - N '- (ss-phenylethyl) thiourea and 10 g of mercury oxide in 200 ml of water is stirred at 60 for 7 hours. Then 50 ml of 2-n are added. Sodium hydroxide solution and filtered. The filtrate is by adding 2-n. Acidified hydrochloric acid. The N- (morpholinosulfonyl) -N '- (ss-phenylethyl) urea of the formula falls
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from which, after recrystallization from ethanol, melts at l41-142.
The N- (morpholinosulfonyl) - N '- (ss - phenylethyl) thiourea used as starting material is z. B. prepared as follows: A solution of 10 g of morpholinosulfamide in 100 ml of ethanol is heated to boiling for 4 hours with 10 g of (B-phenyl-ethyl-iso-2-thiocyanate and 10 g of potash. A precipitate separates out, which is filtered off and dissolved in 250 ml of hot water.
On addition of 2-n. Hydrochloric acid precipitates the N- (morpholinosulfonyl) -N '- ((3-phenylethyl) -thiourea of the formula
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which, after recrystallization from butanol, melts at 158-160.
The following bonds can be established in an analogous manner: R1-SO2-NH-CO-NH-R
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