Verfahren zur Herstellung von Betainsalieylat Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah ren zur Herstellung eines neuen, für therapeutische Zwecke brauchbaren Salicylsäurederivates.
Obwohl die Salicylate in der klinischen Medizin breite Anwendung gefunden haben, verursachen doch viele von ihnen gastrointestinale Beschwerden. Weiterhin wird die Brauchbarkeit der gegenwärtig erhältlichen Salicylatverbindungen durch ihre In stabilität im wässrigen Medium stark eingeschränkt. Aus diesem Grund ist die Verwendung von Aspirin (Acetyl-salicylsäure), welches in wässeriger Lösung instabil ist, auf wasserfreie feste Anwendungsfor men beschränkt, und es kann daher nicht leicht in die gewünschte wässerige Lösung für pediatrische Anwendung gebracht werden.
Die Verwendung der Natrium-, Kalium- und Ammoniumsalze zum Lösen der normalerweise un löslichen Salicylsäure führt häufig zu neuen Schwie rigkeiten, die aus dem Metabolismus der die Lösung bewirkenden Ionen resultiert. Diese Schwierigkeiten werden weiterhin noch durch die relativ grossen Men gen der eingegebenen Salicylate. gesteigert.
Ausser dem ist das Einnehmen von Natriumsalicylat kon- traindiziert bei solchen Patienten, die an einer durch Wasserretention erschwerten cardiovasculären Krank heit leiden.
Obwohl in einem solchen Fall das Kaliumsalz angewandt werden kann, sind doch häufig solche grosse Mengen an Salicylaten erforderlich, dass bei diesen Patienten die gefahrlose Kaliumgrenze überschritten wird. Ammoniumderivate sind eben falls kontraindiziert, weil hierdurch die Möglichkeit einer Störung des Säure-Basen-Gleichgewichtes im Blut gegeben ist.
Salze wie Aluminium-, Magnesium- und Kalzium- salicylate beeinträchtigen die Löslichkeit der Ver bindung, so dass ihre Anwendung auf feste Präpa rate beschränkt ist. Ausserdem sind sie oft hygro- skopisch und verursachen daher Haltbarkeitspro bleme.
Versuche, diese bei Salicylsäure auftretenden Pro bleme durch Anwendung von organischen lösungs vermittelnden Gruppen zu lösen, hatten wenig Erfolg. Viele solcher organischen Derivate sind äusserst hy groskopisch und daher für die Tablettierung nicht geeignet.
Wegen der in der Therapie notwendigen hohen Dosierung der Salicylate und der langen Zeit spannung, während welcher dieses Medikament ein genommen werden muss, ist die Wahl der organi schen Komponente, die mit der Salicylsäure kombi niert- wird, äusserst wichtig, um eine kumulative Toxizität zu vermeiden.
Im Gegensatz zu den Einschränkungen bei den vorher aufgeführten Salicylaten kann das erfindungs gemäss hergestellte Betain-Salicylat den Patienten in grossen Mengen zugeführt werden, sogar solchen Patienten, die Schwierigkeiten bezüglich der Wasser retention haben, ohne dass dabei gastrointestinale Nebenwirkungen oder eine kumulative Toxizität auf tritt.
Betain ist eine vollständig methylierte Amino- Essigsäure, N-trimethyl-glycin. Es ist eine stark po lare Verbindung der folgenden Formel
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und kann synthetisch durch Reaktion von Chlor essigsäure (Trichloressigsäure) mit Trimethyl-amin hergestellt werden. Die Verbindung schmilzt bei 293 C und ist in Wasser und Alkohol löslich.
Sie kann bei gewissen biologischen Transmethylierungs- reaktionen als Methylierungsmittel wirken. Betainsalicylat ist eine eindeutig definierte, weisse kristalline Verbindung, die bei 107-109 C schmilzt und durch Reaktion von Betain und Salicylsäure erhalten werden kann. Die Verbindung hat einen charakteristischen Geruch mit einem leicht süssen, zusammenziehenden Geschmack.
Sie gibt Analysen werte, die sehr gut mit den theoretischen Werten für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff über einstimmen. Sie weist ein charakteristisches infra rotes und ultraviolettes Absorptionsspektrum auf. Das ultraviolette Spektrum des Betainsalicylats in Metha nol (siehe Fig. 2) zeigt eine chrarakteristische Kurve mit zwei Absorptionsbanden.
Eine scharfe Absorp tionsbande weist ein Minimum bei 220 Millimikron und ein Maximum bei 236 Millimikron auf, und eine gedämpfte scharfe Bande hat ein Minimum bei 350 und ein Maximum bei 304 Millimikron.
Das Infrarot-Spektrum des Betainsalicylats, wie dergegeben in Fig.l, wurde mit einem Perkin- Elmer-Spektralphotometer unter Verwendung eines Natriumchloridprismas erhalten.
Betainsalicylat ist schwach löslich in Wasser (0,74 g pro 100 bei 25 ) und der pH-Wert der gesättigten wässerigen Lösung beträgt 2,7. Die Ver bindung ist löslich in Methanol, Äthanol und Iso- propanol und unlöslich in wasserfreiem Äther und Petrolbenzin. Betainsalicylat ist nicht hygroskopisch und gegenüber Hitze und Licht stabil.
Das Mole- kulargewicht des Betainsalicylats beträgt 255, 27 und es kann als tri-methyl-glycin-salicylat bezeichnet werden.
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Betainsalicylat ist gegenüber sauren Lösungen und schwach alkalischen Lösungen bis zum pH 8,5 beständig. Wenn Betainsalicylat mit verdünnten alka lischen Lösungen zur Reaktion gebracht wird, so reagiert das Alkali-Ion zuerst unter Bildung des Salicylsäuresalzes, während die OH-Gruppe des Tri- methyl-glycins freigesetzt wird.
Diese letztere Ver bindung reagiert ihrerseits mit einer weiteren Menge Alkali unter Bildung eines Metallsalzes und Wasser. Diese Puffereigenschaft des Betainsalicylats kommt noch zu der Stabilität dieser Verbindung hinzu, und sie ist eigenartig für dieses Derivat, im Gegensatz zu den herkömmlichen Salzen, die sich von anderen organischen Basen ableiten. Es wird angenommen, dass die Reaktion wie nachfolgend ausgeführt, ab läuft.
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Betainsalicylat wird vorzugsweise hergestellt durch Reaktion von Betainbase und Salicylsäure in wasser freiem alkoholischem Medium.
Das bevorzugte Mol- Verhältnis von reagierendem Betain und Salicylsäure ist 1,2:1. Die Anwendung eines schwachen über- schusses von Betain verhindert die Bildung eines Esters durch Aufbrechen der polaren inneren Anhy- dridbindung des Betains. Die Reaktion kann be quem bei Raumtemperatur durchgeführt werden, obwohl eine Erwärmung auf 50 C die Reaktions geschwindigkeit beschleunigt.
Die gewünschte Ver bindung kann in einem hohen Reinheitsgrad durch Konzentration der Reaktionsmischung und Kristalli sation der gewünschten Verbindung bei verminder ter Temperatur erhalten werden. Ein wichtiges Cha- rakteristikum der Reaktionsbedingungen besteht darin, dass ein im wesentlichen wasserfreies Medium erreicht wird, um eine Veresterung der Anhydrid- gruppierung des Betains durch die Salicylsäure zu verhindern.
<I>Beispiel I</I> Zu einer Lösung von 0,12 Mol Betain, gelöst in einem Liter wasserfreiem Isopropanol wird lang sam unter Rühren eine Lösung von 1,0 Mol Salicyl- säure gelöst in 750 ein- Isopropylalkohol gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf 50 C erwärmt und zwei Stunden weiter gerührt. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck auf 1/1o des ur sprünglichen Volumens eingeengt und über Nacht in einem Eisbehälter abgekühlt.
Das weisse, feste und kristalline Material wird abfiltriert und zweimal mit 25 cm3 wasserfreiem Äther und anschliessend zweimal mit 25 cms kaltem destilliertem Wasser gewaschen.
Das feste Material wird dann getrock- net. Das getrocknete Betainsalicylat schmilzt bei 107-109 C und besteht aus den Anteilen 45,9 Betain und 54,1% Salicylsäure. Die erhaltenen Ana lysenwerte stimmen für Kohlenstoff und Wasserstoff gut mit den theoretischen Werten überein (Kohlenstoff theoretisch 56,5 %, gefunden 56,52 %; Wasserstoff theo retisch 6,7/o, gefunden<B>6,55%;</B> Stickstoff theoretisch 5,5 0, gefunden 5,41 o) . Die Ausbeute liegt über 85 %.
<I>Beispiel 11</I> Zu einer Lösung von 1 Mol Betainchlorid, ge löst in einem Liter absolutem Äthanol, wird lang sam und unter Rühren eine Lösung von einem Mol Natriumsalicylat gelöst in einem Liter absolutem Äthanol gegeben. Die Reaktionsmischung wird auf Rückflusstemperatur erwärmt und das Rühren 4 Stun den fortgesetzt. Das ausgefallene Natriumchlorid wird abfiltriert und die klare Lösung unter vermindertem Druck auf 250 cm3 oder bis zur beginnenden Kri stallisation eingeengt.
Die konzentrierte Lösung wird dann über Nacht in einem Eisbehälter abgekühlt, wobei vollständige Kristallisation des Betainsalicy- lats gestattet wird. Die weisse kristalline Verbindung wird abfiltriert und mit einer geringen Menge trok- kenem Äther und dann mit kleinen Mengen kaltem destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 107-109 C und entspricht in allen Eigenschaften dem Betainsalicylat, das in Beispiel I isoliert wurde.
Die Ausbeute der gewünsch ten Verbindung beträgt nach diesem Verfahren mehr als 80%. <I>Beispiel 111</I> Anstelle des in Beispiel I als Lösungsmittel ver wendeten Isopropylalkohols und des in Beispiel II verwendeten Äthanols wurde ein anderer flüssiger Alkohol der Klasse ROH verwendet, worin R aus einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe besteht, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Die anderen Verfahrensschritte stimmten mit den in den Beispie len 1 und I1 beschriebenen überein.
<I>Beispiel IV</I> Anstelle der in den Beispielen I, 1I und III als Lösungsmittel verwendeten Alkohole wurde ein iner- tes organisches Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol in den beschriebenen Mengen verwendet. Das übrige Verfahren wurde wie vorher beschrieben, durchge führt, mit der Ausnahme, dass die Reaktionszeit um 50-1002r,' zu erhöhen war.
<I>Beispiel V</I> Anstelle des in Beispiel 1I verwendeten Betain- chlorids wurde ein anderes Betainsalz, z. B. das Bromid, Nitrat oder Carbonat, verwendet. Die an- deren Verfahrensschritte waren die gleichen und die Reaktion wurde wie oben beschrieben, durchgeführt. <I>Beispiel</I> V1 Anstelle des Natriumsalicylats in Beispiel II wurde ein anderes Metallsalz der Salicylsäure, z. B. ein Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Alumi niumsalz, verwendet.
Falls im Lösungsmittel unlös liche Salze benutzt werden, entsteht eine Suspen sion des Metallsalicylats in dem Lösungsmittel, und die Reaktionszeit muss entsprechend verlängert wer den. Aus diesem Grund muss bei der Verwendung von Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalzen der Salicylsäure die Reaktionszeit bis auf minde stens 12 Stunden erhöht werden. Die anderen Ver fahrensschritte sind die gleichen, und die erhaltene Verbindung ist identisch mit der in Beispiel I dar gestellten Verbindung.
Falls es wünschenswert ist, das Betainsalicylat zur Steigerung des Salicylatblutspiegels bei der Be handlung von rheumatischen Krankheiten oder zur Bewirkung eines analgetischen Effektes zu verwen den, empfiehlt sich, die Anwendung in dem Dosie rungsbereich von 50-500 mg dreimal täglich, natür lich in Abhängigkeit von dem besonderen indivi duellen Bedarf des Patienten. Dosierungseinheiten können und sollen mit einem Gehalt von 50-500 mg Betainsalicylat versehen werden.
Diese Dosierung kann dem Bedürfnis des Kindes durch geeignete Reduktion entsprechend dem Körpergewicht ange passt werden.
Für die Herstellung einer flüssigen Zubereitung des Betainsalicylats ist die Verwendung eines hy- droalkoholischen Bindemittels vorzuziehen. Es kann sowohl ein isoalkoholisches Elixier oder irgendeine geeignete Mischung von Äthanol und Wasser ver wendet werden, worin die Alkoholkonzentration wenigstens 20 Gewichtsprozent beträgt.