Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclssschen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer N-heterocyclischer Verbin dungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
In einem aromatischen Ring monohalogenierte 10,11-Dihydro-SH-dibenzo(b,f)azepine und 5H-Di- benzo(b,f)azepine sowie Derivate derselben sind bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun gefun den, dass N-Derivate solcher Verbindungen entspre chend der Formel
EMI0001.0010
worin X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y ein Chlor- oder Bromatom, Z einen Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4 in der direkten Kette zwischen N und Am, und Am eine nieder molekulare Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei auch einer der beiden Alkylreste von Am mit dem Alkylenrest Z, oder beide Alkylreste unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkyl- imino-,
Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyl- iminogruppe verbunden sein können, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere anti allergische und sedative Wirksamkeit, besitzen und unter anderem zur Behandlung von gewissen Formen von Geisteskrankheiten, insbesondere Gemütsdepres sionen, sowie zur Potenzierung der Wirkung anderer Arzneistoffe, insbesondere von Narkotica, in Be tracht kommen.
Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wir ken als Ganglioplegica. Zur Herstellung der neuen Verbindungen setzt man Verbindungen der Formel
EMI0001.0032
worin Z1 und Amt dasselbe wie Z und Am bedeu ten, wobei jedoch mindestens in einem der beiden Reste mindestens eine an ein Stickstoffatom gebun dene 1Vlethylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, mit einem Alkalimetall-Erdmetall-Hydrid,
insbesondere mit Lithiumaluminiumhydrid, behan delt. Das erfindungsgemässe Verfahren eignet sich insbesondere für die Herstellung von N',N'-disubsti- tuierten 3-Halogen - 5 - (a-aminomethyl-alkyl)-imino- dibenzylen bzw. -iminostilbenen. Die als Ausgangs stoffe in Frage kommenden N',N'-disubstituierten 3-Halogen-5-(a-carbamyl-alkyl)-iminodibenzyle bzw.
-iminostilbene der Formel 1I können beispielsweise durch Umsetzung von Alkahmetallverbindungen von 3-Halogen-iminodibenzylen bzw. -iminostilbenen der Formel III
EMI0001.0057
mit niedermolekularen a-Brom-alkancarbonsäure-di- alkylamiden, -pyrrolididen, -piperididen, -morphiliden oder -4-alkylpiperaziden erhalten werden. Als Aus gangsstoffe der Formel II kommen z.
B. die 3-halo- gensubstituierten 5-(Dialkylammo-alkanoyl)-, 5-(Piperidino-alkanoyl)-, 5-(N'-Alkyl-alkanoylaminoalkyl)-, 5-(N',N'-Dialkanoyl-aminoalkyl)-, 5-Succinimidoalkyl- und 5-Glutarimidoalkyl-iminodibenzyle und -imino- stilbene in Betracht. Die 5-Dialkylamino-alkanoylverbindun- gen sind z.
B. durch Umsetzung von Alkalimetall- verbindungen von 3 Halogen-iminodibenzylen oder -iminostilbenen, der Formel III mit Halogenalkan- carbonsäurehalogeniden, und weitere Umsetzung der erhaltenen 5-Halogenalkanoylverbindungen mit ge eigneten Aminen der Formel IV Am'-H iV wobei Am' eine niedermolekulare Dialkylamino- gruppe bedeutet,
erhältlich. Weiter kann man Aus gangsstoffe der Formel 1I herstellen, indem man z. B. reaktionsfähige Ester von Verbindungen der For mel V
EMI0002.0027
mit Alkalimetallverbindungen von Alkancarbonsäure- N-alkylamiden,
Succinimid oder Glutarimid umsetzt oder auch indem man 3-Halogen-5-monoalkylamino- alkyl- oder 3 Halogen-5-aminoalkyl-iminodibenzyle oder -iminostilbene zu Verbindungen der Formel 1I acyliert.
Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten, aliphati- scher oder araliphatischer Alkohole, z. B. von Me- thyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, können aus den tertiären Aminen der Formel I in üblicher Weise monoquatemäre Ammoniumverbindungen hergestellt werden, wobei die Gruppe Am reagiert.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfon- säure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bern steinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm33. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> a) 34,3 Teile 3 -Chlor - 5 - [3'- (N-methyl-acet- amido)-propyl]-iminodibenzyl vom Schmelzpunkt 85 bis 87 werden in 1200 Volumteilen abs. Äther ge löst und die Lösung unter Rühren zu 4 Teilen Li- thiumaluminiumhydrid in 50 Volumteilen abs. Äther getropft,
wobei durch die exotherme Reaktion der Äther am Rückfluss kocht Das Gemisch wird 41!i Stunden weiter erhitzt, hierauf vorsichtig mit 3,4 Teilen Wasser, anschliessend mit 3,4 Volumteilen 15%iger Natronlauge und hierauf mit 10,2 Teilen Wasser zersetzt. Der weisse Niederschlag wird abge- nutscht und mit Äther gründlich gewaschen.
Nach dem Abdampfen des Äthers verbleibt ein nahezu farbloses Öl, das entweder direkt in ein Salz über geführt werden kann, oder gegebenenfalls durch Destillation oder Chromatographieren gereinigt wer den kann. Das Öl wird z. B. in Petroläther auf neu trales Aluminiumoxyd adsorbiert und das 3-Chlor-5- (7-N-methyl-N-äthylaminopropyl)-iminodibenzyl mit Petroläther-Benzol 3 : 2 eluiert. Sein Brechungsindex nD ist 1,5780. Das Hydrochlorid schmilzt bei 179 bis 182 .
b) Zu 3,29 Teilen 3-Chlor-5-(3'-N-formyl-N- methylaminopropyl)-iminodibenzyl in 1200 Volum- teilen abs. Äther werden unter Rühren 3,4 Teile Li A1 H4 in 70 Volumteilen abs. Äther zugetropft und nach dem Abkühlen der Reaktion 10 Stunden am Rückfluss gekocht.
Hierauf werden 3,4 Volum- teile Wasser, anschliessend 3,4 Volumteile <B>15019</B> Na tronlauge und schliesslich 10,2 Volumteile Wasser zugetropft. Der weisse Niederschlag wird abgenutscht,
und man extrahiert die Base aus dem ätherischen Filtrat mit verdünnter Salzsäure. Hierauf wird der saure Extrakt alkalisch gestellt und ausgeäthert. Aus der getrockneten Ätherlösung erhält man das kristal line Hydrochlorid durch Einleiten von Salzsäuregas (oder zutropfen von ätherischer Salzsäure).
Gege benenfalls wird aus Aceton umkristallisiert. Das reine 3 - Chlor - 5 - (dimethylaminopropyl) - iminodi- benzyl-hydrochlorid schmilzt bei 191,5-192 .
Analog werden 32,9 Teile 3-Chlor-5-(fl-dimethyl- carbamoyläthyl) - iminodibenzyl mit 3,4 Teilen Li Al H4 in. Äther reduziert und ergeben das iden tische 3 -Chlor- 5 - (dimethylaminopropyl)-iminodi- benzyl-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 188-189,5 .
Process for the preparation of new N-heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new N-heterocyclic compounds with valuable pharmacological properties.
10,11-dihydro-SH-dibenzo (b, f) azepine and 5H-dibenzo (b, f) azepine monohalogenated in an aromatic ring and derivatives thereof have not yet become known.
It has now been found that N-derivatives of such compounds according to the formula
EMI0001.0010
where X is the ethylene or vinylene group, Y is a chlorine or bromine atom, Z is an alkylene radical with 2-6 carbon atoms, of which 2-4 are in the direct chain between N and Am, and Am is a low molecular weight dialkylamino group, one of the two Alkyl radicals of Am with the alkylene radical Z, or both alkyl radicals directly or via an oxygen atom, an alkyl imino,
Hydroxyalkylimino or alkanoyloxyalkyl iminogruppe can be linked, have valuable pharmacological properties, in particular anti-allergic and sedative effectiveness, and among other things for the treatment of certain forms of mental illnesses, in particular mood depressions, as well as for potentiating the effect of other drugs, in particular narcotics, in Come to mind.
Quaternary ammonium salts, which are derived from the tertiary bases defined above, act as ganglioplegics. To prepare the new compounds, compounds of the formula are used
EMI0001.0032
where Z1 and Amt mean the same as Z and Am, but in at least one of the two radicals at least one ethylene group bonded to a nitrogen atom has been replaced by a carbonyl group, with an alkali metal-earth metal hydride,
especially with lithium aluminum hydride, treated. The process according to the invention is particularly suitable for the preparation of N ', N'-disubstituted 3-halogen-5 - (α-aminomethyl-alkyl) -imino-dibenzylene or -iminostilbenes. The starting materials in question N ', N'-disubstituted 3-halo-5- (a-carbamyl-alkyl) -iminodibenzyls or
-iminostilbenes of the formula 1I can, for example, by reacting alkali metal compounds of 3-halo-iminodibenzylene or -iminostilbenes of the formula III
EMI0001.0057
with low molecular weight α-bromo-alkanecarboxylic acid dialkylamides, pyrrolidides, piperidides, morphilides or -4-alkylpiperazides. As starting materials of the formula II z.
B. the 3-halogen-substituted 5- (dialkylammoalkanoyl) -, 5- (piperidinoalkanoyl) -, 5- (N'-alkyl-alkanoylaminoalkyl) -, 5- (N ', N'-dialkanoyl-aminoalkyl) ) -, 5-succinimidoalkyl and 5-glutarimidoalkyl-iminodibenzyls and -imino-stilbenes into consideration. The 5-dialkylamino-alkanoyl compounds are z.
B. by reacting alkali metal compounds of 3 halo-iminodibenzylenes or -iminostilbenes, of the formula III with haloalkane carboxylic acid halides, and further reaction of the 5-haloalkanoyl compounds obtained with suitable amines of the formula IV Am'-H iV where Am 'is a low molecular weight Dialkylamino group means
available. Next you can produce starting materials of the formula 1I by z. B. reactive esters of compounds of the formula V For
EMI0002.0027
with alkali metal compounds of alkanecarboxylic acid N-alkylamides,
Succinimide or glutarimide or by acylating 3-halo-5-monoalkylaminoalkyl- or 3-halo-5-aminoalkyl-iminodibenzyls or -iminostilbenes to give compounds of the formula 1I.
By adding reactive esters, in particular halides or sulfates, aliphatic or araliphatic alcohols, e.g. B. of methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl bromide, ethyl iodide or benzyl chloride, monoquaternary ammonium compounds can be prepared from the tertiary amines of the formula I in the usual way, with the group Am reacting.
The tertiary bases form salts, some of which are water-soluble, with inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid and phthalic acid .
In the example below, parts mean parts by weight; these are related to parts by volume as g to cm33. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> a) 34.3 parts of 3-chlorine - 5 - [3'- (N-methyl-acet-amido) -propyl] -iminodibenzyl of melting point 85 to 87 are abs in 1200 parts by volume. Ether ge dissolved and the solution with stirring to 4 parts of lithium aluminum hydride in 50 parts by volume of abs. Ether dripped,
the exothermic reaction causes the ether to boil under reflux. The mixture is heated for 41½ hours, then carefully decomposed with 3.4 parts of water, then with 3.4 parts by volume of 15% sodium hydroxide solution and then with 10.2 parts of water. The white precipitate is filtered off with suction and washed thoroughly with ether.
After evaporation of the ether, an almost colorless oil remains, which can either be converted directly into a salt or, if necessary, purified by distillation or chromatography who can. The oil is z. B. adsorbed in petroleum ether on neutral aluminum oxide and the 3-chloro-5- (7-N-methyl-N-ethylaminopropyl) -iminodibenzyl eluted with petroleum ether-benzene 3: 2. Its refractive index nD is 1.5780. The hydrochloride melts at 179 to 182.
b) To 3.29 parts of 3-chloro-5- (3'-N-formyl-N-methylaminopropyl) -iminodibenzyl in 1200 parts by volume of abs. Ethers are 3.4 parts of Li A1 H4 in 70 parts by volume of abs. Ether was added dropwise and, after the reaction had cooled, refluxed for 10 hours.
3.4 parts by volume of water, then 3.4 parts by volume of <B> 15019 </B> sodium hydroxide solution and finally 10.2 parts by volume of water are then added dropwise. The white precipitate is sucked off,
and the base is extracted from the ethereal filtrate with dilute hydrochloric acid. The acidic extract is then made alkaline and extracted with ether. The crystalline hydrochloride is obtained from the dried ethereal solution by introducing hydrochloric acid gas (or adding dropwise ethereal hydrochloric acid).
If necessary, it is recrystallized from acetone. The pure 3 - chloro - 5 - (dimethylaminopropyl) - iminodibenzyl hydrochloride melts at 191.5-192.
32.9 parts of 3-chloro-5- (fl-dimethylcarbamoylethyl) - iminodibenzyl are analogously reduced with 3.4 parts of Li Al H4 in. Ether and give the identical 3 -chloro-5- (dimethylaminopropyl) -iminodi- benzyl hydrochloride, melting point 188-189.5.