Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Ver bindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen schaften.
In einem aromatischen Ring monoalkylierte 10,11-Dihydro-5H-dibenzo(b,f)azepine und 5H-Di- benzo(b,f)azepine sowie Derivate derselben sind bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun gefun den, dass N-substituierte Derivate solcher Verbindun gen der Formel
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worin R einen Alkylrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, X die Äthylen- oder Vinylengruppe, Y einen Alky- lenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wovon 2-4. in der direkten Kette zwischen N und Am, und Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe bedeuten, wobei auch einer der beiden Alkylreste von Am mit dem Alkylenrest Y,
oder beide Alkylreste unter sich direkt oder über ein Sauerstoffatom, eine Alkyl- imino-, Hydroxyalkylimino- oder Alkanoyloxyalkyl- iminogruppe verbunden sein können, wertvolle phar makologische Eigenschaften, insbesondere antialler- gische und sedative Wirksamkeit, besitzen und u. a. zur Behandlung von gewissen Formen von Geistes krankheiten, insbesondere Gemütsdepressionen, so wie zur Potenzierung der Wirkung anderer Arznei stoffe, insbesondere Narkotica, in Betracht kommen.
Quaternäre Ammoniumsalze, die sich von den vorstehend definierten tertiären Basen ableiten, wir ken als Ganglioplegica. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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bis zur Abspaltung von einem Mol Kohlendioxyd erhitzt. Die Verbindungen der Formel II können ihrerseits z.
B. durch Einwirkenlassen von Phosgen auf eine Verbindung der Formel
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und Umsetzung des entstandenen 3-Alkyl-5-chloro- carbonyl-iminodibenzyls bzw. -iminostilbens mit einem Aminoalkohol der Formel HO-Y-Am IV hergestellt werden.
Durch Anlagerung von reaktionsfähigen Estern, insbesondere Halogeniden oder Sulfaten aliphatischer oder araliphatischer Alkohole, z.
B. von Methyl- jodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, können aus den tertiären Aminen der Formel I in üblicher Weise monoquatemäre Ammo- niumverbindungen gewonnen werden, wobei die Gruppe Am reagiert.
Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.
Im nachfolgenden Beispiel bedeuten Teile Ge wichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> 30 Teile 5-Chlorcarbonyl-3-n-propyl-imino-di- benzyl (hergestellt aus 3-n-Propyliminodibenzyl und Phosgen) in 50 Volumteilen abs. Benzol werden innerhalb einer Stunde zu 25 Teilen 3-Dimethyl- aminopropanol getropft. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch während 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man es ab und zer setzt es mit Wasser.
Die benzolische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gründlich gewaschen und die basischen Anteile werden mit 2n Salzsäure ausgezo gen. Die saure Lösung wird mit Kaliumcarbonat- lösung alkalisch gestellt und ausgeäthert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand stellt das rohe 5-(y-Dimethylamino-carbo- propoxy)-3-n-propyl-iminodibenzyl dar.
30 Teile des obigen Rohproduktes werden etwa 6 Stunden in einem Ölbad auf 230-240 erhitzt, bis die Kohlendioxydentwicklung beendet ist. Hierauf destilliert man den Rückstand im Vakuum.
Das 5 - (y - dimethylamino - propyl) - 3 n - propyl- iminodibenzyl geht unter 0,001 mm Druck bei 142 bis 144 über.
Process for the preparation of new N-heterocyclic compounds The present invention relates to a process for the preparation of new N-heterocyclic compounds with valuable pharmacological properties.
10,11-dihydro-5H-dibenzo (b, f) azepine and 5H-dibenzo (b, f) azepine monoalkylated in an aromatic ring and derivatives thereof have not yet become known.
It has now been found that N-substituted derivatives of such compounds of the formula
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wherein R is an alkyl radical with 2-6 carbon atoms, X is the ethylene or vinylene group, Y is an alkylene radical with 2-6 carbon atoms, of which 2-4. in the direct chain between N and Am, and Am is a low molecular weight dialkylamino group, where one of the two alkyl radicals of Am with the alkylene radical Y,
or both alkyl radicals can be linked directly or via an oxygen atom, an alkyl imino, hydroxyalkylimino or alkanoyloxyalkyl imino group, have valuable pharmacological properties, in particular antiallergic and sedative activity, and u. a. for the treatment of certain forms of mental illnesses, in particular mood depressions, as well as for potentiating the effect of other medicinal substances, in particular narcotics, come into consideration.
Quaternary ammonium salts, which are derived from the tertiary bases defined above, act as ganglioplegics. The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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heated until one mole of carbon dioxide is split off. The compounds of formula II can in turn, for.
B. by exposing a compound of the formula to phosgene
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and reaction of the resulting 3-alkyl-5-chlorocarbonyl-iminodibenzyl or -iminostilbene with an amino alcohol of the formula HO-Y-Am IV.
By addition of reactive esters, especially halides or sulfates of aliphatic or araliphatic alcohols, e.g.
B. of methyl iodide, dimethyl sulfate, ethyl bromide, ethyl iodide or benzyl chloride, monoquaternary ammonium compounds can be obtained from the tertiary amines of the formula I in the usual way, the group Am reacting.
With inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethane disulfonic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, benzoic acid and phthalic acid, the tertiary bases form salts, some of which are water-soluble.
In the following example, parts mean parts by weight; these relate to parts by volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> 30 parts of 5-chlorocarbonyl-3-n-propyl-imino-dibenzyl (prepared from 3-n-propyliminodibenzyl and phosgene) in 50 parts by volume of abs. Benzene are added dropwise to 25 parts of 3-dimethylaminopropanol within one hour. After the dropwise addition, the reaction mixture is refluxed for 16 hours. Then you cool it down and dissolve it with water.
The benzene layer is separated off, washed thoroughly with water and the basic components are extracted with 2N hydrochloric acid. The acidic solution is made alkaline with potassium carbonate solution and extracted with ether. After drying, the solvent is distilled off. The residue is the crude 5- (γ-dimethylamino-carbo-propoxy) -3-n-propyl-iminodibenzyl.
30 parts of the above crude product are heated in an oil bath to 230-240 for about 6 hours until the evolution of carbon dioxide has ceased. The residue is then distilled in vacuo.
The 5 - (y - dimethylamino - propyl) - 3 n - propyl iminodibenzyl passes under 0.001 mm pressure at 142 to 144.