Verfahren zur Herstellung eines neuen Aminobenzolsulfonamids Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-(p-Amino-benzol- sulfonamido)-2-phenyl-pyrazol der Formel
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Diese neue Verbindung besitzt bei experimen teller Infektion an Tieren, wie z. B. bei mit Strepto- kokken infizierten Mäusen, eine überraschend. gute Heilwirkung. Sie kann daher vorzugsweise als Heil mittel bei Infektionserkrankungen, z. B. Strepto- kokkeninfektionen, Verwendung finden.
Gegenüber bekannten, vergleichbaren Aminobenzolsulfonamiden besitzt die neue Verbindung überraschend bessere chemotherapeutische Eigenschaften. So tritt der Heil effekt auf die Streptokokkeninfektion an der Maus unter Behandlung mit der neuen Verbindung schon bei einer Blutkonzentration auf, die nur die Hälfte derjenigen des bekannten 3-(p-Amino-benzolsulfon- amido)-2-phenyl-5-methylpyrazols beträgt.
Weiterhin zeigt die neue Verbindung im Darm eine bessere antibakterielle Wirkung als die oben genannte 5-Me- thyl-Verbindung und ist dieser auch im Hinblick auf die Urindesinfizierende Wirkung überlegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einem gegebenenfalls in 4- oder 5-Stellung durch eine freie oder veresterte Carboxylgruppe substituierten 2-Phenyl-3-Y-dihydropyrazol umsetzt, wobei X und Y mit Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen Iminogruppe, -NH-, sich bei der Reaktion abspaltende Reste und R die Amino- gruppe oder einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten bedeutet,
und in dem erhaltenen Kon densationsprodukt den Dihyd'ropyrazolring zum Pyr- azolring oxydiert, die gegebenenfalls vorhandene freie oder veresterte Carboxylgruppe abspaltet und, falls R einen in die Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, diesen in die Aminogruppe überführt, wo bei die drei letzteren Reaktionen in beliebiger Reihen folge durchgeführt werden können.
So kann man bei spielsweise ein Benzolsulfonsäurehalogenid, insbeson dere das Chlorid, das in p-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten aufweist, mit einem 3-Amino-2-phenyl-dihydro-pyrazol, das unsubstituiert ist oder eine freie oder veresterte Carboxylgruppe besitzt, reagieren lassen.
Die ver fahrensgemässe Umsetzung wird vorteilhaft in An wesenheit von Verdünnungs- und Kondensations- mitteln durchgeführt. Ein in die Aminogruppe überführbarer Substituent ist z. B. ein solcher, der sich durch Hydrolyse, wie eine Acylaminogruppe, z. B. die Acetylamino- oder Carbäthoxyaminogruppe, durch Reduktion, wie eine Nitro- oder Azogruppe in die Aminogruppe umwandeln lässt.
Die Oxydation kann in üblicher Weise, z. B. unter Verwendung von Oxydationsmitteln, wie Eisen-III-salze, Wasserstoff peroxyd und dergleichen, vorgenommen werden. Läuft die Reaktion jedoch über ein durch Hydrolyse in das Endprodukt zu überführendes Zwischenpro dukt, wie das 3-(p-Acetylamino-benzolsulfonamido)- 2-phenyl-pyrazol, so tritt die Oxydation bei der üblichen Verseifung ohne besondere Zugabe von Oxydationsmitteln ein.
Die Abspaltung der freien oder veresterten Carboxylgruppe kann in üblicher Weise durch Decarboxylierung, gegebenenfalls nach Hydrolyse, erfolgen.
Von den neuen Aminobenzolsulfonamiden lassen sich in üblicher Weise Salze gewinnen, so z. B. durch Umsetzung mit Basen, wie Alkali- oder Erdalkali- hydroxyden, oder organischen Basen.
Das Natrium- salz des neuen Sulfonamids weist in 1% iger wässri- ger Lösung den sehr niedrigen pH-Wert von 8 auf.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen.
Das neue Sulfonamid und seine Salze können als Heilmittel Verwendung finden, und zwar zweckmässig in einer Menge von über 0,1 g pro Dosierungseinheit, zweckmässig zwischen 0,25 und 3 g.
Im nachstehenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> Eine Lösung von 6,44 g 3-Amino-2-phenyl-di- hydro-pyrazol in 50 cm 3 Pyridin wird innerhalb zehn Minuten mit 23,8 g p-Acetylamino-benzolsulfon- säurechlorid versetzt. Die Temperatur steigt auf etwa 65 . Nach Abklingen der exothermen Reaktion er hitzt man während einer Stunde auf 95 (Innen temperatur) und bringt dann die Reaktionslösung auf 500 cm3 2n Salzsäure und etwas Eis. Es fällt ein Niederschlag aus, von dem abgenutscht wird.
Das Kondensationsprodukt enthält Bis-(p-acetylamino- benzolsulfonyl)-3-amino-2-phenyl-dihydro-pyrazol.
Das so erhaltene rohe Produkt wird direkt mit 360 cm3 2,5n Natronlauge versetzt, und die erhal tene Suspension wird während. zwei Stunden gekocht, mit Tierkohle versetzt und filtriert. Man stellt dann das Filtrat mit 5n Salzsäure auf PH 5-6, wonach ein kristalliner Niederschlag ausfällt, der abgenutscht und aus Alkohol umkristallisiert wird. Es wird so 3 - (p - Amino - benzolsulfonamido@- 2-phenyl-pyrazol vom F. 177-178 erhalten.
Das gewonnene 3-(p-Amino-benzolsulfonamido)- 2-phenyl-pyrazol lässt sich in üblicher Weise in sein Natriumsalz überführen.
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Amino-2- phenyl-dihydro-pyrazol wird auf folgende Weise be reitet: 16,1 g ss-Cyano-äthyl-phenylhydrazin (durch Kon densation von Phenylhydrazin mit Acrylnitril her gestellt) werden mit 200 cm3 8n alkoholischer Salz säure versetzt. Es fällt sofort ein weisser Niederschlag aus. Man rührt dann während einer Stunde bei Zim- mertemperatur und erhitzt noch zwei Stunden zum Sieden.
Nach dem Erkalten wird von dem ausgefal lenen, hygroskopischen Niederschlag abgenutscht. Das so erhaltene Hydrochlorid wird in 70 cm- Wasser gelöst, und die Lösung wird unter Eiskühlung stark alkalisch gestellt, wonach ein weisser Nieder schlag ausfällt, von dem abgenutscht wird. Das so erhaltene 3-Amino-2-phenyl-dihydro-pyrazol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther bei 106-107 .
Process for the preparation of a new aminobenzenesulfonamide The present invention relates to a process for the preparation of 3- (p-amino-benzenesulfonamido) -2-phenyl-pyrazole of the formula
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This new compound possesses experimental infection in animals such. B. in mice infected with streptococci, a surprising one. good healing properties. It can therefore preferably be used as a remedy for infectious diseases such. B. streptococcal infections find use.
Compared to known, comparable aminobenzenesulfonamides, the new compound has surprisingly better chemotherapeutic properties. Thus, the healing effect on streptococcal infection in the mouse occurs under treatment with the new compound at a blood concentration that is only half that of the known 3- (p-amino-benzenesulfonamido) -2-phenyl-5-methylpyrazole .
Furthermore, the new compound shows a better antibacterial effect in the intestine than the above-mentioned 5-methyl compound and is also superior to it with regard to the urine disinfecting effect.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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with a 2-phenyl-3-Y-dihydropyrazole optionally substituted in the 4- or 5-position by a free or esterified carboxyl group, where X and Y, with the exception of an imino group contained in one of them, -NH-, differ in the reaction radicals which split off and R denotes the amino group or a substituent which can be converted into the amino group,
and in the condensation product obtained, the Dihyd'ropyrazolring oxidizes to the pyrazole ring, splits off any free or esterified carboxyl group present and, if R denotes a radical which can be converted into the amino group, converts this into the amino group, where the last three reactions in any Sequence can be carried out.
For example, a benzenesulfonic acid halide, in particular the chloride which has a substituent that can be converted into the amino group in the p-position, with a 3-amino-2-phenyl-dihydro-pyrazole which is unsubstituted or has a free or esterified carboxyl group let react.
The implementation according to the method is advantageously carried out in the presence of diluents and condensation agents. A substituent which can be converted into the amino group is e.g. B. one which is obtained by hydrolysis, such as an acylamino group, e.g. B. the acetylamino or carbethoxyamino group, can be converted into the amino group by reduction, such as a nitro or azo group.
The oxidation can be carried out in a conventional manner, e.g. B. using oxidizing agents such as iron (III) salts, hydrogen peroxide and the like. However, if the reaction takes place via an intermediate product to be converted into the end product by hydrolysis, such as 3- (p-acetylamino-benzenesulfonamido) -2-phenyl-pyrazole, the oxidation occurs during the usual saponification without special addition of oxidizing agents.
The cleavage of the free or esterified carboxyl group can be carried out in the customary manner by decarboxylation, if appropriate after hydrolysis.
Salts can be obtained from the new aminobenzenesulfonamides in the usual way, e.g. B. by reaction with bases, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, or organic bases.
The sodium salt of the new sulfonamide has a very low pH of 8 in a 1% aqueous solution.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The new sulfonamide and its salts can be used as medicaments, expediently in an amount of over 0.1 g per dosage unit, expediently between 0.25 and 3 g.
In the example below, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> A solution of 6.44 g of 3-amino-2-phenyl-dihydropyrazole in 50 cm 3 of pyridine is admixed with 23.8 g of p-acetylamino-benzenesulphonic acid chloride within ten minutes . The temperature rises to around 65. After the exothermic reaction has subsided, it is heated to 95 (internal temperature) for one hour and then the reaction solution is brought to 500 cm3 of 2N hydrochloric acid and a little ice. A precipitate separates out and is filtered off with suction.
The condensation product contains bis (p-acetylamino-benzenesulfonyl) -3-amino-2-phenyl-dihydro-pyrazole.
The crude product obtained in this way is mixed directly with 360 cm3 of 2.5N sodium hydroxide solution, and the suspension obtained is during. Boiled for two hours, mixed with animal charcoal and filtered. The filtrate is then adjusted to pH 5-6 with 5N hydrochloric acid, after which a crystalline precipitate separates out, which is filtered off with suction and recrystallized from alcohol. This gives 3 - (p - amino - benzenesulfonamido @ - 2-phenyl-pyrazole, melting point 177-178.
The 3- (p-amino-benzenesulfonamido) -2-phenyl-pyrazole obtained can be converted into its sodium salt in the usual way.
The 3-amino-2-phenyl-dihydro-pyrazole used as starting material is prepared in the following way: 16.1 g of ss-cyano-ethyl-phenylhydrazine (made by condensation of phenylhydrazine with acrylonitrile) are more alcoholic with 200 cm3 of 8n Hydrochloric acid added. A white precipitate falls out immediately. The mixture is then stirred for one hour at room temperature and heated to the boil for a further two hours.
After cooling, the hygroscopic precipitate which has precipitated is filtered off with suction. The hydrochloride obtained in this way is dissolved in 70 cm water, and the solution is made strongly alkaline while cooling with ice, after which a white precipitate separates out, from which it is suction filtered. The 3-amino-2-phenyl-dihydro-pyrazole obtained in this way melts at 106-107 after recrystallization from isopropyl ether.