DE1078582B - Process for the production of substituted thyropropionic acids - Google Patents
Process for the production of substituted thyropropionic acidsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung substituierter Thyropropionsäuren Substituierte Thyropropionsäuren wurden erstmals von J. Glayton und Mitarbeitern in J. Chem. Soc., 1951, S. 2467, beschrieben. Die genannten Autoren gehen von der 4-Hydroxyzimtsäure aus und erhalten durch katalytische Reduktion die 4-Hydroxy-phenyl-propionsäure; diese Verbindung wird verestert, nitriert, mit Toluol sulfonsäurechlorid und mit Hydrochinon umgesetzt. Die erhaltenen 4-(4'-Hydroxy-phenoxy) -3, 5-dinitro-phenylpropionsäureester werden katalytisch reduziert, die Aminogruppe gegen Jod ausgetauscht, die Estergruppe verseift und in 3',5'-Stellung weitere Jodatome eingeführt. Process for the preparation of substituted thyropropionic acids. Substituted Thyropropionic acids were first used by J. Glayton and co-workers in J. Chem. Soc., 1951, p. 2467. The authors mentioned start from 4-hydroxycinnamic acid from and obtained by catalytic reduction the 4-hydroxyphenyl-propionic acid; this compound is esterified, nitrated, with toluene sulfonic acid chloride and with Hydroquinone implemented. The 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3, 5-dinitro-phenylpropionic acid esters obtained are catalytically reduced, the amino group is exchanged for iodine, the ester group saponified and introduced further iodine atoms in the 3 ', 5' position.
Weitere Arbeiten auf diesem Gebiet wurden von S. WawzonekundMitarbeitern (J. org. Chem., 15 [1950], S. 593) und von R. I. Meltzer, D. M. Lustgarten und A. Fishman (J. org. Chem., 22 [1957], S. 1577 bis 1581) veröffentlicht. Auch N. Kharasch und Mitarbeiter haben eine größere Anzahl von substituierten Tyropropionsäuren synthetisiert (vgl. J. org. Chem., 21 [1956], S. 925). Further work in this area was carried out by S. Wawzone and staff (J. org. Chem., 15 [1950], p. 593) and by R. I. Meltzer, D. M. Lustgarten and A. Fishman (J. org. Chem., 22 [1957], pp. 1577-1581). Also N. Kharasch and co-workers have synthesized a large number of substituted tyropropionic acids (cf. J. org. Chem., 21 [1956], p. 925).
Alle zum bekannten Stand der Technik gehörenden Verfahren verlaufen über eine große Zahl von Reaktionsstufen und liefern nur geringe Ausbeuten. Außerdem ergeben sich bei den bekannten Verfahren insofern Schwierigkeiten, als sich der Austausch zweier Aminogruppen durch Jodatome bei Ansätzen in technischem Rahmen nur schlecht und mit sehr geringen Ausbeuten durchführen läßt. All processes belonging to the known state of the art are in progress over a large number of reaction stages and give only low yields. aside from that arise in the known method difficulties in that the Replacement of two amino groups by iodine atoms in technical approaches can only be carried out poorly and with very low yields.
Es wurde nun gefunden, daß man substituierte Thyropropionsäuren der allgemeinen Formel worin R2 und R3 Wasserstoff oder niedere Alkylreste und R4 Jod, Brom oder Chlor bedeuten, mit guten Ausbeuten und in technisch einfacher Weise herstellen kann, wenn man in 4-Phenoxyzimtsäuren der allgemeinen Formel worin Rl für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Erhitzen mit Jodwasserstoffsäure die Zimtsäuredoppelbindung und die -Nitrogruppe reduziert, gleichzeitig eine eventuell vorhandene 4'-Methoxygruppe verseift und die Aminogruppe in den erhaltenen 4-Phenoxy- 3jod-4-amino-phenyl-propionsäuren über die Diazoniumgruppe gegen Halogen austauscht.It has now been found that substituted thyropropionic acids of the general formula can be used in which R2 and R3 are hydrogen or lower alkyl radicals and R4 is iodine, bromine or chlorine, can be produced with good yields and in a technically simple manner if one uses 4-phenoxycinnamic acids of the general formula where Rl stands for hydrogen or the methyl group, R2 and R3 have the meaning given above, the cinnamic acid double bond and the nitro group are reduced by heating with hydriodic acid, at the same time any 4'-methoxy group present is saponified and the amino group in the 4-phenoxy-3iodine obtained -4-aminophenyl-propionic acids exchanged for halogen via the diazonium group.
Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäß der Erfindung beispielsweise folgende 4-Phenoxyzimtsäuren in Betracht: 4- (4'-Hydroxy-phenoxy)-3-j od-5-nitro-zimtsäure, 4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3j od-5-nitro-zimtsäure, 4-(4'-Hydroxy-3'-methyl-phenoxy)-3; od-5-nitrozimtsäure, 4- (4'-Methoxy-3 -methyl-phenoxy) -3-j od-5-nitrozimtsäure, 4- (4'-Hydroxy-3', 5'-dimethyl-phenoxy) -3-j od-5-nitrozimtsäure, 4- (4'-Methoxy-3 , 5'-dimethyl-phenoxy) -3-j od-5-nitrozimtsäure, 4-(4'-Hydroxy-3'-methyl-5'-propyl-phenoxy)-3 od-5-nitro-zimtsäure, 4-(4'-Methoxy-3'-methyl-5'-propyl-phenoxy)-3-j od-5-nitro-zimtsäure, 4- (4'-Hydroxy-3'-methyl-5'-äthyl-phenoxy) -3-jod-5-nitro-zimtsäure, 4-(4'-Methoxy-3'-methyl-5'-äthyl-phenoxy) -3-jod-5-nitro-zimtsäure u. a. The starting materials used for the process according to the invention are, for example the following 4-phenoxycinnamic acids are suitable: 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3-j od-5-nitro-cinnamic acid, 4- (4'-methoxyphenoxy) -3j od-5-nitro-cinnamic acid, 4- (4'-hydroxy-3'-methyl-phenoxy) -3; od-5-nitrocinnamic acid, 4- (4'-methoxy-3-methyl-phenoxy) -3-j od-5-nitrocinnamic acid, 4- (4'-Hydroxy-3 ', 5'-dimethyl-phenoxy) -3-iod-5-nitrocinnamic acid, 4- (4'-methoxy-3 , 5'-dimethyl-phenoxy) -3-iod-5-nitrocinnamic acid, 4- (4'-hydroxy-3'-methyl-5'-propyl-phenoxy) -3 od-5-nitro-cinnamic acid, 4- (4'-methoxy-3'-methyl-5'-propyl-phenoxy) -3-j od-5-nitro-cinnamic acid, 4- (4'-Hydroxy-3'-methyl-5'-ethyl-phenoxy) -3-iodo-5-nitro-cinnamic acid, 4- (4'-methoxy-3'-methyl-5'-ethyl-phenoxy ) -3-iodo-5-nitro-cinnamic acid and others.
Die vorstehend genannten Verbindungen können beispielsweise durch Umsetzung von 4-Phenoxy-benzaldehyden der Formel worin R, bis R8 die erwähnte Bedeutung besitzen, mit Malonsäure in Gegenwart von tertiären Basen, wie Pyridin, Chinolin, Trialkylaminen usw., erhalten werden.The abovementioned compounds can be prepared, for example, by reacting 4-phenoxy-benzaldehydes of the formula wherein R, to R8 have the meaning mentioned, with malonic acid in the presence of tertiary bases such as pyridine, quinoline, trialkylamines, etc., are obtained.
Die Umsetzung erfolgt vorteilhaft in der Weise, daß man die substituierten Nitrozimtsäuren zusammen mit einem Gemisch aus rotem Phosphor, konzentrierter Jodwasserstoffsäure und Eisessig vorteilhaft zum Sieden erhitzt, wobei man zweckmäßig eine Apparatur verwendet, die es erlaubt, bei der Reaktion entstehendes Methyljodid abzudestillieren. Dabei wird in einer Reaktionsstufe die Zimtsäure- Doppelbindung hydriert, die Nitrogruppe reduziert und eine gegebenenfalls in 4-Stellung vorhandene Methylgruppe abgespalten. The reaction is advantageously carried out in such a way that the substituted Nitrocinnamic acids together with a mixture of red phosphorus, concentrated hydriodic acid and glacial acetic acid is advantageously heated to boiling, using an apparatus advantageously used, which allows methyl iodide formed in the reaction to be distilled off. The cinnamic acid double bond, the nitro group, is hydrogenated in one reaction stage reduced and split off any methyl group present in the 4-position.
Nach beendeter Reaktion wird filtriert und das Lösungsmittel, zweckmäßig unter vermindertem Druck, abdestilliert. Durch Zugabe einer Pufferlösung, vorteilhaft von konzentrierter Natriumacetatlösung, stellt man den Rückstand auf einen p-Wert von ungefähr 6 ein und erreicht damit, daß sich die gebildete substituierte 4-Phenoxy-amino-propionsäure in kristalliner Form abscheidet. Die erhaltenen Kristalle können gegebenenfalls noch umkristallisiert oder direkt nach dem Waschen mit Wasser der Diazotierung unterworfen werden. Die Diazotierung erfolgt nach den für diese Reaktion üblichen Methoden. Vorteilhaft geht man so vor, daß man die in erster Reaktionsstufe erhaltenen Kristalle in Eisessig und konzentrierter Mineralsäure, bevorzugt Salzsäure, suspendiert und dem Gemisch eine wäßrige Lösung von Natriumnitrit zufügt. Man achtet darauf, daß man das Reaktionsgemisch gut kühlt und eine Temperatur von + 15"C nicht überschreitet. Vorteilhaft arbeitet man bei Temperaturen zwischen + 10 und + 15ob. Nach beendeter Diazotierung wird die Diazoniumgruppe durch Zugabe eines Gemisches aus Jod und Kaliumjodid in Essigsäure gegen ein Jodatom ausgetauscht. Um die infolge der Diazotierung noch im Reaktionsgemisch vorhandene salpetrige Säure restlos zu entfernen, setzt man zuvor zweckmäßig eine kleine Menge Harnstoff zu. Während der Umsetzung ist es vorteilhaft, das Gemisch kräftig mechanisch zu rühren. After the reaction has ended, it is filtered and the solvent is expedient under reduced pressure, distilled off. By adding a buffer solution, this is advantageous of concentrated sodium acetate solution, the residue is adjusted to a p-value of about 6 and thus achieved that the substituted 4-phenoxy-aminopropionic acid formed deposited in crystalline form. The crystals obtained can optionally still recrystallized or subjected to diazotization directly after washing with water will. The diazotization takes place according to the methods customary for this reaction. It is advantageous to proceed in such a way that the crystals obtained in the first reaction stage are used in glacial acetic acid and concentrated mineral acid, preferably hydrochloric acid, and suspended an aqueous solution of sodium nitrite is added to the mixture. One takes care that the reaction mixture is well cooled and a temperature of + 15 "C does not exceed. It is advantageous to work at temperatures between + 10 and + 15ob. After finished The diazonium group is diazotized by adding a mixture of iodine and potassium iodide exchanged for an iodine atom in acetic acid. To that as a result of the diazotization To completely remove nitrous acid present in the reaction mixture, one sets It is advisable to add a small amount of urea beforehand. During the implementation it is advantageous to vigorously stirring the mixture mechanically.
Nach beendeter Umsetzung wird noch etwa 1 Stunde gerührt und dann das nicht umgesetzte Jod reduziert. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Natriumhydrogensulfit, schweflige Säure oder Natriumthiosulfat in Betracht.After the reaction has ended, stirring is continued for about 1 hour and then reduces the unreacted iodine. Sodium hydrogen sulfite, for example, can be used as reducing agents, Sulphurous acid or sodium thiosulphate into consideration.
Das gewünschte Endprodukt scheidet sich meist schon während der Umsetzung kristallin aus und wird nach dem Absaugen mit Wasser gewaschen oder gegebenenfalls umkristallisiert. The desired end product usually separates during the implementation crystalline and is washed with water or, if necessary, after suction recrystallized.
Das Verfahren gemäß der Erfindung vermittelt die Lehre, die als Ausgangsstoffe dienenden 4-Phenoxy-nitrozimtsäuren in einer einzigen Reaktionsstufe zu den entsprechenden SPhenoxy-amino-propionsäuren umzuwandeln, wobei die Ausbeute über 900/o der Theorie, bezogen auf eingesetztes Ausgangsmaterial, beträgt. Da auch die zweite Stufe der Reaktion, die Diazotierung der Aminopropionsäuren und der Austausch durch Jod, in vorzüglicher Ausbeute vonstatten geht, wird insgesamt gegenüber den bereits bekannten Arbeitsweisen eine Ausbeutesteigerung von mindestens-40°/0 erzielt. The method according to the invention provides the teaching that as starting materials Serving 4-phenoxy-nitrocinnamic acids in a single reaction stage to the corresponding To convert phenoxy-aminopropionic acids, the yield being over 900 / o of theory, based on the starting material used. Since the second stage of the Reaction, the diazotization of the aminopropionic acids and the exchange by iodine, in excellent yield takes place, is overall compared to the already known Working methods achieved a yield increase of at least -40%.
Gegenüber dem Stand der Technik bietet die Erfindung einen erheblichen Fortschritt, da einerseits mehrere Verfahrensstufen eingespart werden, andererseits eine erhebliche Steigerung der Ausbeute ereicht wird. Compared to the prior art, the invention offers a considerable Progress, because on the one hand several process steps are saved, on the other hand a considerable increase in the yield is achieved.
Die Verfahrenserzeugnisse besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sollen als Arzneinüttel Verwendung finden. Insbesondere wirken sie auf den Kohlenhydratstoffwechsel und beeinflussen den Cholesterinspiegel des Blutes. The products of the process have valuable pharmacological properties and should be used as medicament pouches. In particular, they have an effect on the metabolism of carbohydrates and affect the level of cholesterol in the blood.
Beispiel 1 4- (4'-Hydroxy-phenoxy) -3, 5-dij od-phenyl-propionsäure a) 60 g 4- (4'-Methoxy-phenoxy) -3-j od-5-nitro-zimtsäure werden mit 50 g rotem Phosphor und 150 cm3 Jodwasserstoffsäure (Dichte 2,0) unter Zusatz von 400 cm3 Eisessig in einer Apparatur zum Sieden erhitzt, die es gestattet, während der Reaktion gebildetes Methyljodid abzudestillieren. Nach 11 Stunden wird von rotem Phosphor abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit gesättigter Natriumacetatlösung auf PH 6 eingestellt. Dabei scheidet sich die gebildete 4-(4'-Hydroxy-phenoxy)-3-jod-5-aminophenyl-propionsäure kristallin aus. Die Kristalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute beträgt 47 g, der Schmelzpunkt liegt bei 182"C. b) 40 g der so erhaltenen 4-(4'-Hydroxy-phenoxy)-3-jod-5-amino-phenyl-propionsäure werden unter Rühren und Kühlen in einem Gemisch aus 200 cm3 Eisessig und 50 cm3 konzentrierter Salzsäure suspendiert und mit einer Lösung von 10 g Natriumnitrit in 30 cm3 Wasser bei +10 bis +15°C diazotiert. Nach 15 Minuten wird die anfallende dunkelrote Diazoniumsalzlösung mit 10 g Harnstoff versetzt. 30 Minuten später gibt man die Lösung unter gutem Schütteln zu einer Lösung aus 25 g Jod, 25 g Kaliumjodid, 50 cm3 Wasser und 50 cm3 Eisessig.Example 1 4- (4'-Hydroxyphenoxy) -3, 5-dijod-phenyl-propionic acid a) 60 g of 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-iod-5-nitro-cinnamic acid are mixed with 50 g of red phosphorus and 150 cm3 of hydriodic acid (density 2.0) with the addition of 400 cm3 of glacial acetic acid in an apparatus heated to boiling, which allows methyl iodide formed during the reaction to be distilled off. After 11 hours, the red phosphorus is filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is adjusted to pH 6 with saturated sodium acetate solution. The 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3-iodo-5-aminophenyl-propionic acid formed separates out in crystalline form. The crystals are filtered off with suction and washed with water. The yield is 47 g, the melting point is 182 ° C. b) 40 g of the 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3-iodo-5-aminophenyl propionic acid obtained in this way are combined with stirring and cooling in one Suspended mixture of 200 cm3 of glacial acetic acid and 50 cm3 of concentrated hydrochloric acid and diazotized with a solution of 10 g of sodium nitrite in 30 cm3 of water at +10 to + 15 ° C. After 15 minutes, 10 g of urea are added to the resulting dark red diazonium salt solution the solution is added to a solution of 25 g of iodine, 25 g of potassium iodide, 50 cm3 of water and 50 cm3 of glacial acetic acid, with good shaking.
Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 300 cm3 Wasser verdünnt, wobei sich die gebildete 4- (4' -Hydroxy-phenoxy) -3,5-dijod-phenyl-propionsäure ausscheidet. Nach dem Absaugen und Waschen mit Wasser wird das Rohprodukt aus Eisessig umkristallisiert.After one hour, the reaction mixture is diluted with 300 cm3 of water, whereby the 4- (4'-hydroxy-phenoxy) -3,5-diiodo-phenyl-propionic acid formed ruled out. After suctioning off and washing with water, the crude product becomes glacial acetic acid recrystallized.
Die Ausbeute beträgt 42 g. Die Verbindung schmilzt bei 250"C.The yield is 42 g. The compound melts at 250 "C.
Beispiel 2 4-(4'-Hydroxy-phenoxy) -3-j od-5-brom-phenyl-propionsäure a) 85 g zu (4'-Methoxy-phenoxy)-3-brnm-5-nitro-benz aldehyd und 50 g Malonsäure werden in 300 cm3 Pyridin 3 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird überschüssiges Pyndin unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene 4-(4'-Methoxy-phenoxy)-3-brom-5-nitro-zimtsäure wird - abgesaugt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus konzentrierter Essigsäure bei 222 bis 223"C. Die Ausbeute beträgt 50 g. b) 27 g +(4'-Methoxy-phenoxy)-3-brom-5-nitro-zimtsäure werden mit 25 g rotem Phosphor und 75 cm3 Jodwasserstoffsäure der Dichte 2,0 unter Zusatz von 200 cm3 Eisessig unter Rückfinß zum Sieden erhitzt. Dabei wird gleichzeitig bei der Reaktion entstehendes Methyljodid abdestilliert. Nach 1112 Stunden wird vom roten Phosphor abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Wasser gelöst und mit Natriumacetat auf p,, 6 eingestellt. Die ausgeschiedene 4 (4' -Hydroxy-phenoxy) -3-brom-5-aminophenyl-propionsäure wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 23 g; Schmelzpunkt 193 bis 1940 C. c) 20 g 4-(4'-Hydroxy-phenoxy)-3-brom-5-amino-phenyl-propionsäure werden unter Rühren und Kühlen in einem Gemisch von 115 cm3 Eisessig und 28 cm3 konzentrierter Salzsäure gelöst und bei + C mit einer Lösung von 5,7 g Natriumnitrit in 17 cm3 Wasser diazotiert.Example 2 4- (4'-Hydroxyphenoxy) -3-j od-5-bromo-phenyl-propionic acid a) 85 g of (4'-methoxyphenoxy) -3-brnm-5-nitro-benzaldehyde and 50 g of malonic acid are refluxed for 3 hours in 300 cm3 of pyridine. Excess pyndine is then distilled off under reduced pressure and the residue is acidified with dilute hydrochloric acid. The 4- (4'-methoxyphenoxy) -3-bromo-5-nitro-cinnamic acid obtained is filtered off with suction and, after recrystallization from concentrated acetic acid, melts at 222 to 223 ° C. The yield is 50 g. B) 27 g + (4'-Methoxyphenoxy) -3-bromo-5-nitro-cinnamic acid are refluxed with 25 g of red phosphorus and 75 cm3 of hydriodic acid with the addition of 200 cm3 of glacial acetic acid methyl iodide formed from the reaction is distilled off. After 1112 hours, the red phosphorus is filtered off with suction and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in hot water and adjusted to p ,, 6 with sodium acetate. -3-bromo-5-aminophenyl-propionic acid is filtered off with suction and washed with water. Yield 23 g; melting point 193 to 1940 ° C. c) 20 g of 4- (4'-hydroxyphenoxy) -3-bromo-5-amino- phenyl-propionic acid are mixed with 115 cm3 of glacial acetic acid and 28 cm3 of concentrated salt while stirring and cooling acid and diazotized at + C with a solution of 5.7 g of sodium nitrite in 17 cm3 of water.
Nach 15 Minuten wird die so erhaltene Lösung unter Zusatz von 6 g Harnstoff zu einem gut gerührten Gemisch von 14g Jod, 14g Kaliumjodid, 30cm3 Eisessig und 30 cm3 Wasser gegeben. Nach lstündigem Nachrühren wird mit 170 cm3 Wasser verdünnt und überschüssiges Jod mit Natriumhydrogensulfitlösung reduziert. Die bei der Reaktion gebildete 4-(4'-Hydroxy-phenoxy)-3jod-5-brom-phenyl-propionsäure wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 25 g; Schmelzpunkt 231 bis 232"C.After 15 minutes, the solution thus obtained, with the addition of 6 g Urea to a well-stirred mixture of 14g iodine, 14g potassium iodide, 30cm3 glacial acetic acid and 30 cm3 of water. After stirring for a further 1 hour, it is diluted with 170 cm3 of water and excess iodine reduced with sodium hydrogen sulfite solution. The one in the reaction 4- (4'-Hydroxyphenoxy) -3iodo-5-bromophenyl-propionic acid formed is filtered off with suction and washed with water. Yield 25 g; Melting point 231 to 232 "C.
Beispiel 3 4- (4'-Hydroxy-3 -methyl-phenoxy) -3, 5-dij odphenyl-propionsäure a) Ein Gemisch von 41 g 4-(4'-Methoxy-3'-methylphenoxy)-3-jod-5-nitro-benzaldehyd mit 20 g Malonsäure und 100 cm3 Pyridin wird am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 1.1/2 Stunden wird überschüssiges Pyridin unter vermindertem Druck durch Abdestillieren entfernt.Example 3 4- (4'-Hydroxy-3-methyl-phenoxy) -3, 5-diiodophenyl-propionic acid a) A mixture of 41 g of 4- (4'-methoxy-3'-methylphenoxy) -3-iodo-5-nitro-benzaldehyde with 20 g of malonic acid and 100 cm3 of pyridine is heated to boiling under reflux. After 1.1 / 2 hours, excess pyridine is removed by distillation under reduced pressure.
Der Rückstand wird mit 100 cm3 2 n-Salzsäure behandelt und dann abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus 80 cm3 Eisessig und 40 cm3 Dimethylformamid werden 32 g 4- (4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3-jod- 5 -nitrozimtsäure vom Schmelzpunkt 2270C erhalten. b) 30 g 4- (4'-Methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3-jod-5-nitro-zimtsäure werden mit 25 g rotem Phosphor, 75 cm3 Jodwasserstoffsäure der Dichte 2,0 und 200 cm3 Eisessig unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und bei der Reaktion gebildetes Methyljodid dabei gleichzeitig abdestilliert. Nach ll/a Stunden wird vom roten Phosphor abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Wasser gelöst und mit Natriumacetat auf pH 5 bis 6 eingestellt.The residue is treated with 100 cm3 of 2N hydrochloric acid and then filtered off with suction. After recrystallization from 80 cm3 of glacial acetic acid and 40 cm3 of dimethylformamide 32 g of 4- (4'-methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3-iodo-5-nitrocinnamic acid, melting point 2270C received. b) 30 g of 4- (4'-methoxy-3'-methyl-phenoxy) -3-iodo-5-nitro-cinnamic acid are mixed with 25 g of red phosphorus, 75 cm3 of hydriodic acid with a density of 2.0 and 200 cm3 of glacial acetic acid heated to boiling under reflux and methyl iodide formed during the reaction distilled off at the same time. After 11 / a hours, the red phosphorus is suctioned off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue is in hot Dissolved water and adjusted to pH 5 to 6 with sodium acetate.
Die ausgeschiedene 4-(4'-Hydroxy-3'-methyl-phenoxy)- 3-j od-5-amino-phenyl-propionsäure wird abgesaugt. Man erhält 19 g des Verfahrensproduktes vom Schmelzpunkt 181"C. c) 10 g 4- (4' -Hydroxy-3' -methyl-phenoxy) -3-jod-5-amino-phenyl-propionsäure werden unter Kühlen und Rühren in einem Gemisch von 50 cm3 Eisessig und 12,5 cm3 konzentrierter Salzsäure gelöst und mit einer Lösung von 2,5 g Natriumnitrit in 7,5 cm3 Wasser bei +10"C diazotiert. Nach 10 Minuten wird das Gemisch mit 2,5 g Harnstoff versetzt und die so erhaltene Lösung zu einem gut gerührten Gemisch von 6,2 g Jod, 6,2 g Kaliumjodid in 12,5 cm3 Eisessig und 12,5 cm3 Wasser gegeben. Nach lstündigem Rühren wird überschüssiges Jod mit Natriumhydrogensulfitlösung reduziert und das Reaktionsgemisch mit 75 cm3 Wasser verdünnt. Die ausgeschiedene 4-(4'-Hydroxy-3'-methyl-phenoxy)-3,5-dijodphenyl-propionsäure wird abgesaugt. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäure liegt der Schmelzpunkt bei 199 bis 200"C. Die Ausbeute beträgt 8,5 g.The excreted 4- (4'-hydroxy-3'-methyl-phenoxy) - 3-iod-5-aminophenyl-propionic acid is sucked off. 19 g of the process product with a melting point of 181 ° C. are obtained. c) 10 g of 4- (4'-hydroxy-3 '-methyl-phenoxy) -3-iodo-5-aminophenyl-propionic acid become with cooling and stirring in a mixture of 50 cm3 glacial acetic acid and 12.5 cm3 more concentrated Dissolved hydrochloric acid and with a solution of 2.5 g of sodium nitrite in 7.5 cm3 of water diazotized at +10 "C. After 10 minutes, 2.5 g of urea are added to the mixture and the resulting solution to a well-stirred mixture of 6.2 g of iodine, 6.2 g Potassium iodide in 12.5 cm3 glacial acetic acid and 12.5 cm3 water. After stirring for 1 hour excess iodine is reduced with sodium hydrogen sulfite solution and the reaction mixture diluted with 75 cm3 of water. The precipitated 4- (4'-hydroxy-3'-methyl-phenoxy) -3,5-diiodophenyl-propionic acid is sucked off. The melting point is after recrystallization from acetic acid at 199 to 200 "C. The yield is 8.5 g.
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1958
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