Verfahren zur Herstellung von neuen Nikotinsäureestern
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Estern der Nikotinsäure, die infolge ihrer ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften von besonderer Bedeutung sind.
Es wurde gefunden, dass man zu diesen neuen Nikotinsäureestern gelangt, wenn man Nikotinsäure oder ihre funktionellen Derivate mit Hydroxylgruppen enthaltenden, von Carboxylgruppen freien Verbindungen, die an sich schon eine pharmakologische Wirkung aufweisen, wie z. B. 7-Oxyäthyl-theophyllin, Morphin oder dergleichen, verestert. Zur Herstellung der Ester werden zweckmässig funktionelle Derivate der Nikotinsäure, wie z. B. Nikotinsäureanhydrid oder Nikotinsäurehalogenide in Form ihrer halogenwasserstoffsauren Salze, mit den Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen kondensiert. Gegebenenfalls kann auch Nikotinsäure unmittelbar mit den Hydroxylverbindungen unter Zusatz von beispielsweise Phosphoroxychlorid umgesetzt werden.
Im Falle der Anwendung von Nikotinsäurehalogenidhydrohalogeniden, insbesondere Nikotinsäurechloridhydrochlorid, und im Falle der Verwendung der freien Nikotinsäure wird die Kondensation mit den Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen vorzugsweise in Gegenwart von tertiären Basen durch- geführt. Als solche tertiäre Basen kommen beispielsweise in Betracht Pyridin, Chinolin, Dimethylanilin oder dergleichen. Erforderlichenfalls kann die Umsetzung auch unter Zusatz inerter Lösungsmittel, wie z. B. Alkylbenzole, Chlorbenzole, durchgeführt werden. Durch die Veresterung der erfindungsgemäss als Ausgangsstoffe zur Anwendung gelangenden Hydroxylverbindungen werden die pharmakologischen Eigenschaften der verwendeten Komponenten in wertvoller Weise modifiziert.
Beispiel I
22,5 Teile 7-Oxyäthyl-theophyllin und 30 Teile Nikotinsäureanhydrid werden gut vermengt und ll/o Stunden in ein auf etwa 150 bis 1600 vorgewärmtes Heizbad gebracht. Die erhaltene Schmelze ist farblos und erstarrt beim Abkühlen. Sodann wird in 30 Vol.-Teilen Wasser gelöst und nach dem Abkühlen bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwickç lung Natriumbicarbonat zugesetzt; es beginnen sich reichlich Kristalle abzuscheiden, die abgesaugt und mit Wasser gewaschen werden. Das erhaltene Rohprodukt wird in der etwa 50fachen Menge heissen Wassers gelöst, noch heiss filtriert und kristallisieren gelassen.
Man erhält 32 Teile des Nikotinsäureesters des 7-Oxyäthyl-theophyllins in Form farbloser Kristalle vom F = 152 bis 153". Die Verbindung ist in kaltem Wasser schwer, in Alkohol leichter löslich.
Der Oxyäthyltheophyllinnikotinsäureester ist ein neuer, pharmakologisch sehr wirksamer Stoff, bei welchem die verlängerte und vertiefte Gefässwirkung bei verringerter Toxizität im Vordergrund steht.
Beispiel 2
67,2 Teile 7-Oxyäthyl-theophyllin werden mit 51,0 Teilen Nikotinsäurechlorid-hydrochlorid und 10,2 Vol.-Teilen Pyridin vermengt; die Mischung wird sodann 80 Minuten auf dem Dampfbade erwärmt und hierauf mit 600 Vol.-Teilen Wasser aufgenommen. Sodann werden 60 Teile Natriumbicarbonat und 15 Teile Natriumcarbonat eingerührt und die ausgeschiedenen Kristalle nach längerem Stehen abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält den Nikotinsäureester des 7-Oxyäthyltheophyllins in einer Ausbeute von 80 Teilen. Die Verbindung ist identisch mit der nach Beispiel 1 erhältlichen Verbindung.
Beispiel 3
225 Teile Oxyäthyltheophyllin und 180 Teile Nikotinsäure werden in 400 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert und in dieses Gemisch unter Kühlung sowie ständigem Rühren 120 bis 160 Teile Phosphoroxychlorid eingetropft. Gegen Ende der Phosphoroxychlorid-Zugabe unterbricht man die Kühlung, so dass die Temperatur des Ansatzes gegen 90" steigt. Man lässt dann noch etwa 1 Stunde in der Wärme stehen, versetzt nach dem Erkalten mit 2000 Vol.-Teilen Wasser und bis zum Aufhören der Koh- lendioxydentwicklung mit Natriumbicarbonat. Hierauf wird der Ansatz zweckmässig im Vakuum weitgehend eingedampft und das Pyridin auf diese Weise aus der Flüssigkeit grösstenteils entfernt. Hierauf versetzt man mit so viel Wasser, dass sich die anorganischen Salze wieder lösen. Der Rückstand wird am Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 292 Teile 7-Oxyäthyl-theophyllinnikotinsäureester.
Um ein rein weisses Produkt zu erhalten, wird vorteilhaft in n-Salzsäure gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, das Filtrat mit Soda neutralisiert, die ausgefallenen Kristalle am Filter gesammelt, gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene Verbindung ist identisch mit dem nach den Beispielen 1 und 2 erhältlichen Produkten.
Beispiel 4
11,1 Teile Morphinhydrochlorid 3 H20 werden einige Stunden zum Zwecke der Entwässerung auf 100" erhitzt und das getrocknete Morphinhydrochlorid unter Rühren in 60 Teile geschmolzenes Nikotinsäureanhydrid bei etwa 1200 eingetragen.
Unter öfterem Umrühren wird ungefähr 80 Minuten bei dieser Temperatur. gehalten; hierauf wird die Reaktionsmasse erkalten gelassen, mit 300 Vol. Teilen Wasser und 55 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat versetzt und gelinde erwärmt. Hierbei wird die überschüssige Nikotinsäure als Natriumsalz gelöst, während das Reaktionsprodukt als fein kristallines Pulver hinterbleibt. Nach dem Hinzufügen einer geringen Menge Soda und längerem Stehen wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es werden 13,4 Teile der rohen Verbindung erhalten. Durch Lösen derselben in 125 Vol.-Teilen 2,5 0/oiger Salzsäure, allenfalls Entfärben und Versetzen des Filtrates mit Natriumbicarbonatlösung wird das Dinikotinoylmorphin in Form schneeweisser Kristalle vom F = 176,0 bis 176,5" in einer Ausbeute von 11,4 Teilen erhalten. Die Verbindung enthält in feuchtem Zustande Kristallwasser, das aber schon beim Trocknen bei 100" abgegeben wird.
Sie ist in Wasser praktisch unlöslich und bildet ein in Wasser lösliches Hydrochlorid, welches im wasserfreien Zustand bei 2480 C schmilzt.
Die Kondensation kann auch mit der freien Morphinbase vorgenommen werden.
Beispiel 5
8 Teile trockenes Morphinhydrochlorid und 40 Teile Nikotinsäurechlorid-hydrochlorid werden in 60 Vol.-Teilen Pyridin bei Raumtemperatur so hintereinander eingetragen, dass die Temperatur des Ansatzes nicht über 25 bis 30 steigt. Sodann wird bei dieser Temperatur 6 bis 8 Stunden lang gerührt. Nach dieser Zeit ist die Reaktionsmasse breiig geworden und wird in der etwa 200fachen Menge Wasser (bezogen auf das eingesetzte Morphinhydrochlorid) in Lösung gebracht. Zu der allenfalls filtrierten Lösung wird Natriumbicarbonat bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung und hierauf Sodalösung so lange zugesetzt, bis auf weiteren Zusatz keine Fällung mehr entsteht. Die Verbindung fällt zunächst in Form feinster Tröpfchen aus, die sich aber alsbald in Kristalle verwandeln und leicht filtriert werden können.
Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen werden 10 Teile der neuen Verbindung, die mit der gemäss Beispiel 4 erhältlichen Verbindung identisch ist, erhalten.
Zum Zwecke der Reinigung wird in ungefähr 0,1 n-Salzsäure bei gelinder Wärme gelöst, entfärbt, filtriert, mit Natriumbicarbonat- Natriumcarbonat- lösung gefällt, die Fällung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Substanz schmilzt unter Abgabe des Kristallwassers bei 174,5 bis 175,00.
Beispiel 6
19 Teile Morphinhydrochlorid 3 H20 werden nach erfolgter Entwässerung mit 19 Teilen Nikotinsäure in 80 Vol.-Teilen Pyridin suspendiert; sodann werden unter entsprechender anfänglicher Kühlung und ständigem Rühren 15 Teile Phosphoroxychlorid in Anteilen zugefügt, wobei dafür Sorge zu tragen ist, dass die Temperatur nicht über 250 steigt. Der Ansatz wird hierauf noch 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen, anschliessend mit 1000 Vol.-Teilen Wasser aufgenommen und, sobald Lösung eingetreten ist, das Wasser und Pyridin vorteilhaft im Vakuum weitgehend abdestilliert. Dann wird die restliche Flüssigkeit mit Wasser wieder auf 400 Vol. Teile gebracht, Natriumbicarbonat bis zum Aufhören der Kohlendioxydentwicklung zugegeben und schliesslich mit etwas Natriumcarbonat versetzt.
Aus der Flüssigkeit beginnen sich alsbald Kristalle abzuscheiden, worauf nach mehrstündigem Stehen das entstandene Dinikotinoylmorphin abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 19 Teile. Durch Lösen in n-Salzsäure und Entfärben mit Aktivkohle, Versetzen des Filtrates mit Natriumbicarbonat-Natriumcarbonat-Lösung wird ein völlig weisses Produkt erhalten, das bei 176,0 bis 176,5" schmilzt und mit dem gemäss Beispielen 4 und 5 erhaltenen Produkt identisch ist.
Der Morphin-nikotinsäureester hat sich in pharmakologischen wie klinischen Untersuchungen als neues, sehr wirksames Analgeticum erwiesen, welches im Vergleich zu anderen Alkaloiden, etwa zum Hydrochlorid des Morphins, sich durch wesent lich intensivere analgetische Wirkung bei schnellerem Eintritt und nahezu doppelt so langem Anhalten des analgetischen Effektes auszeichnet. Die Verträglichkeit ist sehr gross, klinische Beobachtungen ergaben keine Nebenerscheinungen.
Process for the production of new nicotinic acid esters
The present invention relates to a process for the preparation of new esters of nicotinic acid, which are of particular importance due to their excellent pharmacological properties.
It has been found that these new nicotinic acid esters are obtained if nicotinic acid or its functional derivatives are used with hydroxyl-containing, carboxyl-free compounds which in themselves already have a pharmacological effect, such as. B. 7-Oxyäthyl-theophylline, morphine or the like, esterified. To prepare the esters, functional derivatives of nicotinic acid, such as. B. nicotinic anhydride or nicotinic acid halides in the form of their hydrohalic acid salts, condensed with the compounds containing hydroxyl groups. If necessary, nicotinic acid can also be reacted directly with the hydroxyl compounds with the addition of, for example, phosphorus oxychloride.
If nicotinic acid halide hydrohalides, in particular nicotinic acid chloride hydrochloride, are used, and if free nicotinic acid is used, the condensation with the compounds containing hydroxyl groups is preferably carried out in the presence of tertiary bases. Such tertiary bases are, for example, pyridine, quinoline, dimethylaniline or the like. If necessary, the reaction can also be carried out with the addition of inert solvents, such as. B. alkylbenzenes, chlorobenzenes, are carried out. As a result of the esterification of the hydroxyl compounds used as starting materials according to the invention, the pharmacological properties of the components used are valuablely modified.
Example I.
22.5 parts of 7-oxyethyl-theophylline and 30 parts of nicotinic anhydride are mixed well and placed in a heating bath preheated to about 150 to 1600 hours for 11 / o hours. The melt obtained is colorless and solidifies on cooling. It is then dissolved in 30 parts by volume of water and, after cooling, sodium bicarbonate is added until the evolution of carbon dioxide has ceased; Abundant crystals begin to separate out, which are sucked off and washed with water. The crude product obtained is dissolved in about 50 times the amount of hot water, filtered while still hot and left to crystallize.
32 parts of the nicotinic acid ester of 7-oxyethyl-theophylline are obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 152 to 153 ". The compound is sparingly soluble in cold water and more readily soluble in alcohol.
The oxyäthyltheophylline nicotinic acid ester is a new, pharmacologically very effective substance, in which the prolonged and deepened vascular effect with reduced toxicity is in the foreground.
Example 2
67.2 parts of 7-oxyethyl-theophylline are mixed with 51.0 parts of nicotinic acid chloride hydrochloride and 10.2 parts by volume of pyridine; the mixture is then heated on the steam bath for 80 minutes and then taken up with 600 parts by volume of water. 60 parts of sodium bicarbonate and 15 parts of sodium carbonate are then stirred in and, after prolonged standing, the crystals which have separated out are filtered off with suction, washed with water and dried.
The nicotinic acid ester of 7-oxyethyltheophylline is obtained in a yield of 80 parts. The compound is identical to the compound obtainable according to Example 1.
Example 3
225 parts of oxyethyltheophylline and 180 parts of nicotinic acid are suspended in 400 parts by volume of pyridine and 120 to 160 parts of phosphorus oxychloride are added dropwise to this mixture, while cooling and stirring continuously. Towards the end of the phosphorus oxychloride addition, the cooling is interrupted so that the temperature of the batch rises to about 90 ". The mixture is then left to stand in the heat for about 1 hour, after which 2000 parts by volume of water are added until the Carbon dioxide evolution with sodium bicarbonate. The batch is then expediently largely evaporated in vacuo and the pyridine is largely removed from the liquid in this way. Then enough water is added to dissolve the inorganic salts again. The residue is collected on the filter, washed with water and dried.
Yield: 292 parts of 7-oxyethyl-theophylline nicotinic acid ester.
To obtain a pure white product, it is advantageous to dissolve in n-hydrochloric acid, decolor the solution with activated charcoal, neutralize the filtrate with soda, collect the precipitated crystals on the filter, wash and dry. The compound obtained in this way is identical to the products obtainable according to Examples 1 and 2.
Example 4
11.1 parts of morphine hydrochloride 3 H20 are heated to 100 "for a few hours for the purpose of dehydration and the dried morphine hydrochloride is introduced into 60 parts of molten nicotinic anhydride at about 1200 with stirring.
Stir frequently for about 80 minutes at this temperature. held; the reaction mass is then allowed to cool, 300 parts by volume of water and 55 parts by weight of sodium bicarbonate are added and the mixture is heated gently. In this case, the excess nicotinic acid is dissolved as the sodium salt, while the reaction product remains as a finely crystalline powder. After adding a small amount of soda and standing for a long time, it is suctioned off, washed with water and dried.
13.4 parts of the crude compound are obtained. By dissolving the same in 125 parts by volume of 2.5% hydrochloric acid, if necessary decolorizing and adding sodium bicarbonate solution to the filtrate, the dinicotinoylmorphine is in the form of snow-white crystals with an F = 176.0 to 176.5 "in a yield of 11.4 The compound contains water of crystallization in a moist state, but this is given off as soon as it dries at 100 ".
It is practically insoluble in water and forms a hydrochloride which is soluble in water and which melts at 2480 C in the anhydrous state.
The condensation can also be carried out with the free morphine base.
Example 5
8 parts of dry morphine hydrochloride and 40 parts of nicotinic acid chloride hydrochloride are added one after the other to 60 parts by volume of pyridine at room temperature in such a way that the temperature of the batch does not rise above 25-30. The mixture is then stirred at this temperature for 6 to 8 hours. After this time, the reaction mass has become mushy and is brought into solution in about 200 times the amount of water (based on the morphine hydrochloride used). Sodium bicarbonate is added to the possibly filtered solution until the evolution of carbon dioxide has ceased, and then soda solution is added until no further precipitation occurs. The compound initially precipitates in the form of the finest droplets, which, however, soon turn into crystals and can be easily filtered.
After washing with water and drying, 10 parts of the new compound, which is identical to the compound obtainable according to Example 4, are obtained.
For purification purposes, it is dissolved in about 0.1 N hydrochloric acid at gentle heat, decolorized, filtered, precipitated with sodium bicarbonate-sodium carbonate solution, the precipitate is filtered off, washed with water and dried. The substance melts at 174.5 to 175.00 with the release of the water of crystallization.
Example 6
After dehydration, 19 parts of morphine hydrochloride 3 H20 are suspended with 19 parts of nicotinic acid in 80 parts by volume of pyridine; then, with appropriate initial cooling and constant stirring, 15 parts of phosphorus oxychloride are added in portions, care being taken that the temperature does not rise above 250. The batch is then left to stand for a further 18 hours at room temperature, then taken up in 1000 parts by volume of water and, as soon as solution has occurred, the water and pyridine are advantageously largely distilled off in vacuo. Then the remaining liquid is brought back to 400 parts by volume with water, sodium bicarbonate is added until the evolution of carbon dioxide has ceased and finally a little sodium carbonate is added.
Crystals soon begin to separate out of the liquid, whereupon, after standing for several hours, the dinicotinoylmorphine formed is suctioned off, washed with water and dried. Yield: 19 parts. By dissolving in n-hydrochloric acid and decolorizing with activated charcoal, adding sodium bicarbonate-sodium carbonate solution to the filtrate, a completely white product is obtained which melts at 176.0 to 176.5 "and is identical to the product obtained according to Examples 4 and 5 .
The morphine-nicotinic acid ester has proven itself in pharmacological and clinical studies as a new, very effective analgesic, which, compared to other alkaloids, such as the hydrochloride of morphine, has a significantly more intense analgesic effect with a faster onset and almost twice as long the analgesic effect Effect. The tolerance is very high, clinical observations did not reveal any side effects.