CH336822A - Process for the preparation of 17a-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroids - Google Patents

Process for the preparation of 17a-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroids

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CH336822A
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Paul Schneider William
Alexander Hogg John
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Upjohn Co
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    • C07J5/00Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description

  

      Verfahren    zur Herstellung von     17a-Oxy-20-keto-21-acyloxy-steroiden       Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein  Verfahren zur Herstellung von     17a-Oxy-20-keto-21-          acyloxy-steroiden    durch Sauerstoffeinführung in       J        i7        (ao)-21-acyloxy-steroide    mit     Osmiumtetroxyd    und  Wasserstoffperoxyd, das dadurch gekennzeichnet ist,  dass man in Gegenwart eines aromatischen tertiären       N-heterocyclischen    Amins arbeitet.  



  Mit Hilfe dieses Verfahrens können     Cortison,          Hydrocortison,        11-Epihydrocortison    und     17a-Oxy--          11-desoxy-corticosteron    und deren Ester leichter als  bisher hergestellt werden. Insbesondere lassen sich  auch     17a-Oxy-20-keto-21        acetoxy-steroide    nach dem  neuen Verfahren erhalten.  



  Ferner erhält man eine wesentliche höhere Aus  beute an     17u-Oxy-20-keto-21-acyloxy-steroid,    als  wenn man in Abwesenheit des Amins arbeitet. Diese  höheren Ausbeuten erscheinen als höhere Ausbeute  pro Einheit der Reaktionszeit und des     Osmium-          tetroxyds    sowie als höhere Ausbeute an isolierbarem  Produkt. Demzufolge bietet das Verfahren Wirtschaft  lichkeit hinsichtlich des Ausgangsmaterials, der  Reagenzien und der Zeit und liefert zudem noch     ein     Produkt, das weniger     Osmiumtetroxyd        enthält    oder  aus dem letzteres leichter     entfernbar    ist, sowie von  verbesserter Farbe.  



  Die Verwendung von     Osmiumtetroxyd    zur     I7ber-          führung    von Verbindungen mit Doppelbindung     in          Glycole    ist eine bekannte Reaktion. Dabei lagert sich  das     Osmiumtetroxyd    unter Bildung eines     cyclischen     Esters der     Osmiumsäure    an die Doppelbindung an,  der nach Hydrolyse, die gewöhnlich mit     wässrigem          Natriumsulfit    erfolgt, das     Glycol    liefert.

   Diese Reak  tion wurde in den USA-Patenten     Nrn.   <B>2265143,</B>  2275790, 2492194 und 2493780 beschrieben, wo        (z0)-21-Acyloxy-pregnansteroide        gewöhnlich    mit       äquimolekularen    Mengen     Osmiumtetroxyd    behandelt  und dann mit     wässrigem        Natriumsulfit        hydrolysiert       werden, um ein     17,20,21-Trioxy-pregnansteroid    her  zustellen.

   Das USA-Patent Nr. 2493780 beschreibt  auch, dass man Wasserstoffperoxyd zusammen mit  einer katalytischen Menge     Osmiumtetroxyd    verwen  den kann. Ähnliche     Hydroxylierungs(Glycolysie-          rungs)reaktionen    mit eine Doppelbindung enthalten  den Verbindungen,     H202    und katalytischen Mengen  Metalloxyd finden sich in den USA-Patenten  Nm. 2373942, 2402566, 2414385 und 2437648.  



       Prins    und     Reichstein,        Helv.        Chim.    Acta, 25, 300  (1942) teilen mit, dass die Oxydation des     cyclischen          Osmiumsäureesters    eines in der Seitenkette unge  sättigten     Steroids    mit Chlorsäure zum     Oxy-ketosteroid          führt,    statt nur zum     Glycolsteroid    bei der Hydrolyse  des     Osmiumsäureesters    mit     wässrigem        Natriumsulfit.          Miescher    und     Schmidlin,

          Helv.        Chim.    Acta, 33, 1840  (1950) ersetzten die Chlorsäure durch     H202    als Oxy  dationsmittel für den     Osmiumsäureester    des     Steroids     und sagen im USA-Patent Nr. 2668816,     dass    man  auch     Alkylperoxyde    und     Persäuren    verwenden- kann.  Diese Reaktion ergibt aber pro Zeiteinheit ausser  ordentlich schlechte Ausbeuten, da sie 48-96 Stun  den oder mehr zur Erreichung     einer    maximalen Aus  beute von etwa 4804 erfordert.

   Seither teilten       Miescher    und     Schmidlin    mit, dass die Reaktion durch  Licht katalysiert wird (USA-Patent Nr. 2662854),  doch ist die Zunahme der Reaktionsgeschwindigkeit  selbst dann nur gering. So zeigen ihre Beispiele Reak  tionszeiten von 20 Stunden oder mehr bis zu 80 Stun  den.  



  Es zeigte sich nun, dass gemäss vorliegender Er  findung die Reaktionsgeschwindigkeit stark erhöht  werden kann, wenn man in Anwesenheit eines aro  matischen     tert.        N-heterocyclischen    Amins arbeitet.  Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht eine     10-          bis    600fache oder noch höhere Steigerung der Reak  tionsgeschwindigkeit ohne Einbusse der Gesamtaus-      beute an     17a-Oxy-20-keto-21-acyloxy-steroid.    Ausser  dem ist diese Beschleunigung der Reaktion in der  Regel von einer merklichen Erhöhung der Gesamt  ausbeute an     17a-Oxy-20-keto-21-acyloxy-steroid    be  gleitet.

   Ausserdem werden diese Ergebnisse mit klei  neren Mengen     Osmiumtetroxyd    als beim     Verfahren     an     Miescher    und     Schmidlin    erhalten. So zeigt es  sich, dass man im erfindungsgemässen Verfahren nur  0,002     Moläquivalente        Osmiumtetroxyd,    bezogen auf  das     Ausgangssteroid,    zu verwenden braucht, um die  Reaktion wirksam, ohne Einbusse an der Ausbeute  des     17a-Oxy-20-keto-21-acyloxy-steroids    durchzufüh  ren.

   Mit nur 0,05     Moläquivalenten        Osmiumtetroxyd,     was etwa der Hälfte der von     Miescher    und     Schmidlin     verwendeten Menge entspricht, erhält man wesentlich       verbesserte    Ausbeuten des gewünschten     17a-Oxy-20-          keto-21-acyloxy-steroids.    Ausserdem braucht man  kein Licht wie beim Verfahren von     Miescher    und       Schmidlin,    wodurch der Prozess auf industrieller Basis  leichter durchzuführen ist.  



  Die im Verfahren verwendeten     tert.        N-hetero-          cyclischen    Amine der aromatischen Reihe sind da  durch gekennzeichnet, dass ihr     Aminstickstoff    ein  Glied einer     >C-N    =     C < -Gruppe    in einem aroma  tischen Ring darstellt, wie z.

   B. in den     Pyridinen,    wie       Pyridin,        Picolin,    a- und     f-Lutidin,   <I>a-,</I>     P-    und     y-          Collidin,        Propylpyridin,    die     Parvoline    und     Chinolin,          Isochinolin,        Pyridopyridin,        Naphtyridin    usw.

   Obschon  man irgendeines dieser aromatischen     tert.-N-hetero-          cyclischen    Amine im erfindungsgemässen Verfahren  verwenden kann, bevorzugt man die Anwendung der       Pyridine,    das heisst des     Pyridins    und seiner Homo  logen, z. B. der     Picoline,        fl-Lutidine,        a-Lutidine,          Collidine    usw., wobei     Pyridin    am meisten bevor  zugt ist.  



  Die Menge des verwendeten Amins ist nicht kri  tisch und kann in weiten Grenzen variieren, ohne die  Reaktionsgeschwindigkeit oder die Reaktionsprodukte  wesentlich zu schädigen, obschon übermässige Men  gen an Amin die Reaktionsgeschwindigkeit unter die  optimale herabsetzen können. Zur Erzielung bester  Ergebnisse     verwendet.man    vorzugsweise einen deut  lichen     molaren        überschuss,    bezogen auf das     Steroid.     



  Zur Durchführung des erfindungsgemässen Ver  fahrens wird das     Ausgangssteroid    vorzugsweise in       einem        inerten    organischen Lösungsmittel gelöst, wie  zum Beispiel in     tert.        Butylalkohol,        Diäthyläther,          Tetrahydrofuran    usw., und das     Osmiumtetroxyd,    das  aromatische     tert.        N-heterocyclische    Amin und das  Wasserstoffperoxyd zugemischt. Es ist vorteilhaft,  jedoch nicht notwendig, das     Osmiumtetroxyd    und das  Amin vor dem Wasserstoffperoxyd zuzugeben.

   Ferner  empfiehlt es sich, das     Osmiumtetroxyd    und das Was  serstoffperoxyd im gleichen Lösungsmittel, das als  Reaktionsmedium verwendet wird, gelöst zuzugeben.  Das aromatische     tert.        N-heterocyclische        Amin    kann  man als solches oder in der gleichen Lösung zu  setzen.  



  Die Menge des     Osmiumtetroxyds    kann in weiten       Grenzen    variieren, z. B. von 0,2     Moläquivalenten       bis zu 0,002     Moläquivalenten.    Vorzugsweise ver  wendet man jedoch nicht mehr als 0,05     Moläquiva-          lente.    Hält man die Menge des     Osmiumtetroxyds     zwischen 0,002 und 0,05     Moläquivalenten,    so ist es  möglich, hohe Ausbeuten des gewünschten Produktes  zu erzielen und das restliche     Osmiumtetroxyd    wirk  sam zu entfernen, indem man die Reaktionsmischung  mit einem     Fällungsmittel    für     Osmiumtetroxyd,

      wie       Natriumsulfit,    ohne Anwendung von Wärme oder  langen Kontaktzeiten behandelt. Man erhält so hohe  Ausbeuten an Produkten von verbesserter Farbe und  Zusammensetzung, ohne dass die     21-Acyloxygruppe     wesentlich     entacyliert    würde.  



  Theoretisch sind für jedes     Mol    in der Reaktion  sich bildenden     Osmiumsäureester    2     Mol    Wasserstoff  peroxyd erforderlich. Es wurde jedoch gefunden,  dass beim Verfahren der vorliegenden Erfindung  mehr als die theoretische Menge     H_0..,    benutzt wer  den     muss,    um eine vollständige Reaktion zu erzielen.  Zur Erreichung bester Resultate muss man deshalb  einen     überschuss    an Wasserstoffperoxyd anwenden.  Beste Ergebnisse erhält man in der Regel bei An  wendung von zwischen 2,2 und 2,7     Äquivalenten     Wasserstoffperoxyd.

   Verwendet man weniger     H20".     so wird die Ausbeute zufolge unvollständiger Reak  tion herabgesetzt. Man kann mehr als 2,75     Mol-          äquivalente        H20"    verwenden, doch sind diese un  erwünscht, speziell wenn man ein     3-Keto-d        4.i7        (zo)-          21-acyloxy-steroid    behandelt.

   Es wurde bei solchen  Steroiden beobachtet, dass übermässige     H20.-Kon-          zentrationen,    dazu neigen, den A-Ring abzubauen;  diese Nebenreaktion verschlechtert jedoch die Ge  samtausbeute an dem gewünschten d     4-3,20-Diketo-          17a-oxy-21-acyloxy-steroid.     



       Gewünschtenfalls    kann man das     H202    langsam  zur Mischung aus     Steroid,        Osmiumtetroxyd    und  Amin geben, z. B. während einer Periode von meh  reren Minuten bis einigen Stunden. Manchmal ver  läuft die Reaktion unter diesen Bedingungen vorteil  hafter, besonders wenn das     Ausgangssteroid    eine       "11-3-Ketogruppe    enthält, die intakt bleiben soll.  Normalerweise kann jedoch das     H.=0.,    praktisch     aui     einmal zugegeben werden, da die Reaktionsgeschwin  digkeit sehr hoch ist.

   In diesem Falle kann es er  wünscht     sein,    zu kühlen, da die Reaktion etwas     exo-          therm    verläuft.     Vorteilhafterweise    wird die Geschwin  digkeit des     H102    Zusatzes so bemessen, dass die  Reaktion beendet ist, wenn der letzte Anteil zuge  setzt wird. Dies kann leicht ermittelt werden, indem  man auf restliche     H.0.,        titriert.     



       Zweckmässigerweise    verwendet man das Wasser  stoffperoxyd in einem organischen Lösungsmittel ge  löst, z. B. in     tert.        Butylalkohol    oder dergleichen,  wobei man zu Beginn für gute Wasserfreiheit sorgt.  Da bei der Reaktion Wasser entsteht, bleibt die  Reaktionsmischung normalerweise nicht wasserfrei;  doch kann man manchmal mit Vorteil ein wirksames       inertes        Trocknungsmittel    oder andere Massnahmen  zur Entfernung des Reaktionswassers verwenden.

    Arbeitet man im Anfang unter wasserfreien Bedin-           gungen,    so erhöht sich die Ausbeute am erwünsch  ten     17-Oxy-20-keto-steroid,    während die Ausbeute  an unerwünschtem     17,20-Dioxy-steroid    entsprechend  zurückgeht.  



  Eine Reaktionstemperatur zwischen etwa 15 und  30  C wird bevorzugt; doch kann man auch bei  etwas höheren oder niedrigeren Temperaturen arbei  ten, z. B. zwischen etwa - 10  C und etwa     -I-    70  C.  Man arbeitet nicht nur aus Zweckmässigkeitsgründen,  sondern auch zwecks Erzielung optimaler Ausbeuten  an     17-Oxy-20-keto-steroid    vorzugsweise bei Zimmer  temperatur.  



  Anstelle der obenerwähnten Lösungsmittel kann  man irgendein Lösungsmittel verwenden, das die       Reaktionsteilnehmer    löst. Der Ausdruck      inertes     Lösungsmittel  entspricht hier der zweiten Definition  von  solvent  in     Hackh's        Chemical        Dictionary,     3. Auflage und bedeutet  Eine     Flüssigkeit,    welche  eine andere Substanz ohne     Änderung    der chemischen  Zusammensetzung auflöst  im Gegensatz     zu    den  Lösungsmitteln, die durch chemische Reaktion lösen.

    Geeignete andere     Lösungsmittel    sind     Cyclohexanon,          Dioxan,        tert:        Amylalkohol,    Äthanol und Methanol.  Vorzugsweise siedet das Lösungsmittel niedrig genug,  um durch Destillation unter vermindertem     Druck    bei  Zimmertemperatur ohne Erhitzen aus der Reaktions  mischung entfernt werden zu können.  



  Während die Reaktion des     417(20)-21-Acyloxy-          steroids        mit        Osmiumtetroxyd    und     H.,02    träge ist und  bis zur Beendigung mindestens 20 Stunden oder mehr  erfordert, ist die Reaktion eines     417(20)-21-Acyloxy-          steroids    mit     Osmiumtetroxyd    und     H,02    in Gegenwart  eines aromatischen, tertiären     N-heterocyclischen     Amins gewöhnlich in weniger als einer Stunde und  manchmal in weniger als 5 Minuten beendet.

   Manch  mal braucht man auch eine längere Zeit; doch selbst  dann wird die Gesamtdauer, wenn überhaupt, nur  selten 8 Stunden übersteigen. Die Ausbeute pro Zeit  einheit wird deshalb im untersten Bereich etwa       0,15         /u        pro        Minute        und        manchmal        bis        zu        10        %        pro     Minute betragen.

   Erwägt man, dass die früher be  kannten Verfahren im besten Falle Ausbeuten von       nicht        wesentlich        mehr        als        0,015%.        pro        Minute     ergaben, so sieht man, dass die Gegenwart eines  aromatischen     tertiären-N-heterocyclischen    Amins die  Reaktion stark beschleunigt. So entsteht nach dem  Verfahren der vorliegenden Erfindung das gewünschte       17-Oxy-20-keto-steroid    mit einer Geschwindigkeit,  die einige 10-600 Mal grösser ist als bei den be  kannten Verfahren.  



  Die Verwendung des aromatischen     tert.-N-hetero-          cyclischen    Amins bringt aber nicht nur die erwähnte  wesentliche Verkürzung der Reaktionszeit mit sich,  sondern bewirkt auch eine wesentliche Ausbeute  steigerung an     17-Oxy-20-keto-steroid.    So erforderte  die Reaktion von     11,;

  -Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-          pregnadien-3-on    mit     H20,    und     Osmiumtetroxyd    bis  zur Beendigung 48 Stunden bei einer Ausbeute von       nur        47        %        Hydrocortisonacetat,        während        beim        Arbei-          ten    gemäss vorliegendem Verfahren nach 2 bzw.    6 Stunden Reaktionszeit die Ausbeuten 53 bzw.

         60        %        betragen        (siehe        Beispiel        1).     



  Die ausgesprochene Erhöhung der Reaktionsge  schwindigkeit macht das     erfindungsgemässe    Verfah  ren technisch günstiger und wirtschaftlicher als das  bekannte Verfahren. Auch die überraschende und  merkliche Steigerung der Ausbeute an     Hydrocortison-          acetat    macht das Verfahren wirtschaftlich wertvoll.  Das Verfahren kann mit gleichem Erfolg auch auf  andere     A17(20)_21-Acyloxy-steroide    Anwendung fin  den.  



  Die aromatisch     heterocyclischen        tert.    Amine, die       erfindungsgemäss    verwendet werden, sind alle dadurch  gekennzeichnet, dass sie von     Wasserstoffperoxyd     unter den     Reaktionsbedingungen    praktisch nicht  angegriffen werden.     Primäre,    sekundäre und die  meisten nichtaromatischen tertiären Amine werden  durch     H202    leicht oxydiert und reagieren mit dem  selben, wodurch der Reaktionsverlauf gestört wird.

    Ausserdem scheint die Anwesenheit eines andern  primären, sekundären oder tertiären Amins als der  aromatischen     tertiären-N-heterocyclischen    Amine die  Reaktionsgeschwindigkeit     nachteilig    zu beeinflussen.  



  Die aromatischen     tertiären-N-heterocyclischen     Amine jedoch wirken in überraschender und vorteil  hafter Weise als Beschleuniger der Reaktion und zur  Erhöhung der Ausbeute. Diese Beschleunigung der  Reaktionsgeschwindigkeit ermöglicht es auch, prak  tisch mit katalytischen Mengen     Osmiumtetroxyd    zu  arbeiten, wodurch 1. der     Osmiumgehalt    des Produktes  ausgesprochen verringert, 2. eine grössere Wirt  schaftlichkeit erreicht und 3. die Reaktion sicherer  gesteuert werden kann.  



  Die     d17(20)-21-Acyloxy-steroide,    vorzugsweise  der     Pregnenreihe,    die sich nach dem Verfahren  der Erfindung in die entsprechenden     17a-Oxy-20-          keto-21-acyloxy-steroide    überführen lassen,     können     durch folgende Formel  
EMI0003.0092     
    dargestellt werden, in der     Ac    den     Acylrest    einer  organischen     Carbonsäure,    der vorzugsweise 1 bis  8     Kohlenstoffatome    enthält, bedeutet, vorzugsweise  den Rest einer     niedrigaliphatischen        Carbonsäure,    ins  besondere der Essigsäure,

   während St einen Steroiden       Cyclopentanpolyhydrophenanthrenkern    bedeutet, der  durch eine Doppelbindung am     Kohlenstoffatom    17  an die oben dargestellte Seitenkette gebunden ist.       Vorteilhafterweise    ist sowohl der     Cyclopentanpoly-          hydrophenanthrenrest    als auch der     Acylrest    frei von       Substituenten    oder Gruppen, die unter den Reaktions  bedingungen von     Osmiumtetroxyd    angegriffen wer  den.

   Ein bevorzugter Typ des     Ausgangssteroids    ist  entweder     gesättigt    oder enthält nur eine     44-Doppel-          bindung,    die mit einer     3-Ketogruppe    gekuppelt ist.

    Es ist     ferner    von Vorteil, wenn die bevorzugten  Ausgangssteroide nur gesättigte     Acylgruppen    ent  halten, da Doppelbindungen, seien sie im Kern oder  im     Acylrest,    manchmal von     Osmiumtetroxyd    und       H202    ebenfalls     angegriffen        werden.    Ausserdem kann      der Kern des     Ausgangssteroids        vorteilhafterweise     eine     Hydroxyl-,        Keto-,        Acyloxy-,        Hydrocarbonoxy-,          Benzyloxygruppe,

      Halogen- oder     Oxydogruppe    oder  Gruppen in 3, 6, 11 und 12 sowie andern Stellungen  des Kernes aufweisen. Das erfindungsgemässe Ver  fahren ist jedoch als Verbesserung früherer Prozesse  zur Einführung von Sauerstoff in     d17(ao)_21-Acyloxy-          steroide    unter Bildung von     17-Oxy-20-keto-21-          acyloxy-steroiden    in seinem weitesten Umfang auf  die Erzeugung von     17-Oxy-20-keto-steroiden    aus  irgendwelchem     A17(20)-21-Acyloxy-steroid    anwendbar.

    Im speziellen jedoch eignet sich das erfindungs  gemässe Verfahren zur Oxydation von in     3-Stellung     Sauerstoff enthaltenden     A17(20)-21-Acyloxy-steroiden     der     Pregnan-    und     Allopregnanreihe,    wie z. B.

      3a- und     3ss-Oxy-21-acetoxy-17(20)-pregnen,     3a,21- und     3ss,21-diacetoxy-17(20)-pregnen,          3a,l        1ss-    und     3ss,11f-dioxy-21-acetoxy-17(20)-          pregnen;

            3a,llss-    und     3ss,llss        dioxy-21-acetoxy-17(20)-          allopregnen,          21-Acetoxy-17(20)-pregnen-3-on,          21-Acetoxy-17(20)-pregnen-3,11-dion,     l     lss-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on,     11     a-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on,          21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3,1        1-dion,          21-Acetoxy-4,9(11),          17(20)

  -pregnatrien-3-on       und andern     21-Acyloxyestern    der obengenannten       Verbindungen    und dergleichen, in welchen die     21-          Acyloxygruppe,    z. B.     Formyloxy,        Acetoxy,        Propionyl-          oxy,        Butyryloxy,        Dimethylacetoxy,        Trimethylacetoxy,          Isobutyryloxy,        Valeryloxy,        Hexanoyloxy,        ss-Cyclo-          pentylpropionyloxy,

          Dimethylacetoxy,        Benzoyloxy,          Phenylacetoxy,        Succinoyloxy,        Phthaloyloxy,    ist. Von  diesen Ausgangssteroiden werden besonders diejeni  gen bevorzugt, die folgender Formel entsprechen:  
EMI0004.0058     
    in der     Ac    der     Acylrest    einer organischen     Carbon-          säure,    vorzugsweise einer     niedrig-aliphatischen    Säure,  insbesondere Essigsäure, und R Wasserstoff, eine       a-Acyloxygruppe,    vorzugsweise eine niedrige, z. B.

         Acetoxygruppe,    eine     ss-Oxygruppe    oder ein     Keton-          sauerstoff    (= 0) ist, da sich diese Steroide unter  Verwendung des vorliegenden Verfahrens leicht in  die physiologisch aktiven     Nebennierenrindenhormone          Cortison        (Kendall's    Substanz E) und     Hydrocortison          (Kendall's    Substanz F)     überführen    lassen.

   Ebenfalls  bevorzugt sind die     di-Analoga    der in Formel     1I    dar-    gestellten Verbindungen, in denen R eine     ss-Oxy-          gruppe    ist. Diese Verbindungen lassen sich in dl  Hydrocortison bzw.     dl-Cortison    überführen.

   So ergibt  beispielsweise die Umsetzung von     21-Acetoxy-          4,17(20)-pregnadien-3,11-dion    mit     0s    04 und     H.20..,     in Gegenwart von     Pyridin    nach dem     Verfahren     der vorliegenden Erfindung     Cortisonacetat.    In glei  cher Weise entsteht aus l     lss-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-          pregnadien-3-on    das     llss,17a-Dioxy-21-acetoxy-4-          pregnen-3,20-dion        (Hydrocortisonacetat);

      aus     lla-          Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on    das     11a,17a-          Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion,    das mit  Chromsäure leicht zum     Cortisonacetat        oxydiert    wer  den kann (USA-Patent Nr. 2602769 von     Murray     und     Peterson,    veröffentlicht am B. Juli 1952).

   Da  die meisten physiologisch aktiven     Steroide    eine       17a-Oxy-20-keto-21-oxy-    oder     Acyloxygruppierung     besitzen, ermöglicht das erfindungsgemässe Verfah  ren die Umwandlung von     d17('o)-21-Acyloxy-steroiden     in Steroide, die mindestens einen Teil der zur Bil  dung eines physiologisch aktiven     Steroids    erforder  lichen Struktur aufweisen.

   Da man viele synthetische  Methoden zur Einführung einer     J4-3-Ketogruppe     und eines     11-Sauerstoffatoms    in den Steroidkern  kennt, ferner solche zur Entfernung inaktivierender  Gruppen aus demselben, sind auch andere Steroide  als die durch Formel     1I    dargestellten über das erfin  dungsgemässe Verfahren leicht in physiologisch aktive       Rindenhormone        überführbar.     



  Die im Verfahren verwendeten     J17(2 -21-Acyl-          oxysteroide    können auf verschiedene Weise erhalten  werden, z. B. nach der Reaktion von     Dimroth        [Dim-          roth,    Berichte, 71B, 1343 (1938)], die auf     17ss-Oxy-          20-pregnen-steroide    angewendet     21-Oxy-,        21-Acet-          oxy-    oder     21-Brom-17,20-pregnen-steroide    liefert,

    die nach bekannten Verfahren in andere     21-Acyl-          oxy-steroide    übergeführt werden können [siehe     Serini,          Brit.        Pat.    Nr. 213630, Berichte<B>7111,</B> 1313, 1362  (1938), USA-Patente     Nrn.    2267258, 2305727,       Brit.        Pat.    Nr. 467790,     Miescher    und     Mitarb.        Helv.          Chim.    Acta 22, 120, 894 (1939,     Ruzicka    und Müller,       ibid.,    22, 416 755 (1939)].

       Gewünschtenfalls    können  diese Verbindungen auch nach der nachfolgend  beschriebenen     #Methode    oder nach der     USA-Patent-          schrift    Nr. 2 774 776 erhalten werden.  



  Da es gewöhnlich vorteilhaft ist, das Osmium  vom Reaktionsprodukt zu trennen, wird das Reak  tionsgemisch meist mit einem Mittel behandelt, das,  wie beispielsweise     Natriumsulfit,    Schwefelwasserstoff  oder dergleichen, befähigt ist, das Osmium entweder  als freies Osmium oder als Kation eines unlöslichen  Salzes     auszufällen.    Die übliche Arbeitsweise bestand  bisher darin, das Reaktionsgemisch mit     wässrigem          Natriumsulfit    auf höhere Temperaturen, z. B. auf die       Rückflusstemperatur    der Mischung, zu erhitzen.

    Unter diesen Bedingungen wird eine im Reaktions  produkt vorhandene     Acetatgruppe    mindestens teil  weise     hydrolysiert,    und man muss wieder     acetylieren,     um ein vollkommen     acetyliertes    Reaktionsprodukt  zu erhalten.      Nach einer besonderen Ausführungsform der vor  liegenden Erfindung vermischt man das Reaktions  produkt bei etwa Zimmertemperatur oder niedriger  mit     wässrigem        Natriumsulfit,    um das Osmium aus  der Mischung zu entfernen.

   Unter diesen Bedin  gungen bleibt die Acetat- oder eine andere leicht       hydrolysierbare        Estergruppe    im Molekül intakt, und  die beim Arbeiten nach den früheren Verfahren erfor  derliche     Wiederveresterung    kann wegfallen, wodurch  man eine verbesserte Ausbeute an Steroidprodukt  erhält.  



  Die Anwendung geringer Os 04 Konzentrationen  im Reaktionsgemisch, z. B. weniger als etwa 0,05  und vorzugsweise so wenig wie 0,002     Moläquiva-          lente,    berechnet auf das     Ausgangssteroid,    ergibt einen  unbedeutenden Verlust an Reaktionsprodukt, der am  Ende der Reaktion     als    Ester der     Osmiumsäure    auf  gefunden werden kann, wenn die Reaktionsmischung  nicht     hydrolysiert    wird.

   Falls Spuren von     Osmium-          tetroxyd    nicht     unerwünscht    sind, kann man die  Hydrolyse weglassen, wenn man die bevorzugten  niedrigen Konzentrationen anwendet, wodurch das  Verfahren weiter vereinfacht wird. Die ausserordent  lich langsame Reaktion bei den früher angewendeten  Prozessen verbietet bei diesen in der Regel die An  wendung so geringer     Osmiumtetroxydkonzentratio-          nen.    Da die Liefermöglichkeiten für     Osmiumtetroxyd     etwas beschränkt sind und das Produkt toxisch und  gefährlich ist, erleichtert die Anwendung dieser sehr  schwachen Konzentrationen die Anpassung des Ver  fahrens an grosstechnische Anforderungen.  



       Präparation          11ss3        Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on          Eine    Lösung von 0,518 g     11ss',21-Dioxy-4,17(20)-          pregnadien-3-on,    hergestellt gemäss USA-Patent  Nr. 2705621, in 5     cm3        Pyridin    wird mit 2     cm-          Essigsäureanhydrid    vermischt und das Ganze  17 Stunden bei Zimmertemperatur     aufbewahrt    und  dann mit zerstossenem Eis versetzt.

   Das ausgefällte       llss-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on    wird       abfiltriert,    in     Benzol    gelöst und dann über einer  Säule von 75 g synthetischem     Magnesiumsüikat           < Florisil         chromatographiert.    Die Säule wird     mit          75-cm?-Portionen    Lösungsmittel folgender Zusam  mensetzung und Reihenfolge     eluiert:

      Benzol, drei  mal     Hexankohlenwasserstoffe         Skellysolve        B     plus       1%        Aceton,        Skellysolve        B        plus    5     %        Aceton,        Skelly-          solve        B        plus        10        %        Aceton,

          Skellysolve        B        plus        15        0/0          Aceton,        Skellysolve        B        plus        20        %        Aceton        und        schliess-          lich    zweimal mit Aceton.

   Die Fraktionen mit 10 0/0       und        15        %        Aceton        werden        vereinigt,        das        Lösungs-          mittel        enfernt    und der feste Rückstand aus einer  Mischung von     Äthylacetat    und     Skellysolve    B um  kristallisiert, wobei man als erste Fraktion 0,253 g       (45%        Ausbeute)        11f3-Oxy-21-acetoxy-4,17(20)

  -          pregnadien-3-on    vom     Smp.    183-186  C erhält.  



  Analyse:     Ber.    für     C23H3204:    C 74,16; H 8,66       Gef.    : C 74,18; H 8,45  C 73,95; H 8,74    In gleicher Weise erhält man durch     Veresterung     von     21-Oxy-4,17(20)-pregnadien-3-on        in    der oben  beschriebenen Weise     mit        Essigsäureanhydrid        21-          Acetoxy-4,17(20)        -pregnadien-3    -     on.    11     a-Oxy-21-          acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on    und     lla,

  21-Di-          acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on    erhält man in  gleicher Weise, indem man auf ein     Moläquivalent     einen grossen     molaren        überschuss        Essigsäureanhydrid     einwirken lässt.  



  Andere Ester des     lla,21-Dioxy-4,17(20)-          pregnadien-3-ons,        11ss,21-Dioxy-4,17(20)-pregnadien-          3-ons    und     21-Oxy-4,17(20)-pregnadien-3-ons    wer  den erhalten, wenn man in der oben beschriebenen  Reaktion andere     Säureanhydride    oder     Säurehaloge-          nide    einsetzt, wie     Propionsäureanhydrid,        Benzoyl-          chlorid,        Phthalsäureanhydrid,        Bernsteinsäureanhydrid,          Oxalylchlorid,

          Trimethylacetylchlorid,        Cyclopentano-          propionylchlorid,        Diäthylacetylchlorid,        Phenylpro-          pionylchlorid    und dergleichen. Die     Ameisensäureester     erhält man in der Regel durch     Verwendung    von     etwa     98     o/o.iger    Ameisensäure und eines     Veresterungskata-          lysators.     



  Die Oxydation von     11-Oxy-21-acyloxy-4,17(20)-          pregnadien-3-on    mit Chromsäure     liefert    das entspre  chende     21-Acyloxy-4,17(20)-pregnadien,3,11-dion.       <I>Beispiel 1</I>    a) Zu einer Lösung von 744 mg (2,0     Millimol)     1     lss-Oxy-21-acetoxy-4,17    (20) -     pregnadien    - 3 - an in  30     cm3        tert.        Butylalkohol    gibt man 1     cm3        Pyridin     und 25 mg (0,1     Millimol)

          0s    04 in 8     cm3        tert.          Butylalkohol.    Zu dieser Lösung gibt man 8,36     cm3     (5,0     Millimol)    einer 0,6     molaren    Lösung von 11,02  in     tert.        Butylalkohol.    Der Zusatz dauert eine Stunde,  und die Mischung wird dann eine weitere Stunde ge  rührt.

   Der verwendete     tert.        Butylalkohol    war mit  Natrium getrocknet und wies einen     Feuchtigkeits-          gehalt        von        etwa        0,04,%        auf.     



  Das so erhaltene Reaktionsgemisch wurde sofort  wie folgt aufgearbeitet: Man gibt 600 mg Natrium  sulfit     in    25     cm3    Wasser gelöst zu, rührt 5     Minuten     und konzentriert durch     Destillation    bei etwa 50 mm       Hg        (abs.)    auf etwa 15     cm3.    Das Konzentrat wird       mit        Methylenchlorid    extrahiert.

   Der Extrakt wird  getrocknet und über 80 g synthetischem     Magne-          siumsilikat        ( Florisü )        chromatographiert.    Die Säule  wird mit     Äthylenchlorid,    das zunehmende Mengen  Aceton     enthält,    entwickelt.

   Das     Ausgangssteroid        be-          findet        sich        in        der        Fraktion,        die        2,5%,        Aceton        ent-          hält.    Ihre Menge ist 1600     cm3    mit einem Gehalt von       140        mg        Ausgangssteroid        (20%).        Das        gewünschte     Produkt,

       Hydrocortisonacetat,    befindet sich in den       711/o    Aceton enthaltenden Fraktionen, mit einem       Gesamtvolumen    von 2000     cm3    und einem Gehalt       von        428        mg        (53%,)        Hydrocortisonacetat.        Die        Aus-          beute,    bezogen auf das in Reaktion getretene     Aus-          gangssteroid    beträgt 67     o/oa    der Theorie.

   Das     Glycol-          Nebenprodukt,        11ss,17a,20    -     Trioxy    - 21-     acetoxy-4-     RTI ID="0005.0217" WI="20" HE="4" LX="1128" LY="2629">  pregnen-3-on        befindet        sich        in        den        15        %        Aceton    ent-      haltenden Fraktionen, deren Gesamtvolumen 800     cm3     mit einem Gehalt an 101 mg (12,5 0/0) des Neben  produktes beträgt.  



  b) Zu     Vergleichszwecken    wird     11ss-Oxy-21-          acetoxy-4,17(20)-pregnadien-3-on    nach dem Verfah  ren von     Miescher    und     Schmidlin    unter Anwendung  von im wesentlichen gleichen Mengen wie unter a)  in     Hydrocortisonacetat        übergeführt.     



  Zu einer Lösung von 744 mg (2,0     Millimol)     1     lss-Oxy-21-acetoxy-4,17    (20) -     pregnadien    - 3 - an in  30     cm3        tert.        Butylalkohol    gibt man bei Zimmer  temperatur 6,18     cm3    (4,0     Millimol)    einer 0,684     mola-          ren    Lösung von     H20,    in     mit    Natrium getrocknetem       tert.        Butylalkohol    und dann tropfenweise eine Lö-         sung    von 52 mg (0,2     Millimol)

          Os    04 in 8     cm3    über  Natrium getrocknetem     tert.        Butylalkohol.    Die Zu  gabe erfolgt im Verlauf von 8 Stunden und die  Mischung wird dann weitere 48 Stunden bei Zim  mertemperatur gehalten. Der getrocknete     tert.        Butyl-          alkohol    hatte einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,04 0/0.  



  Die Reaktionsmischung wird dann genau wie       unter        a)        aufgearbeitet.        Man        erhält        53        mg        (7        %)        Aus-          gangsmaterial,        397        mg        (47        %)        Hydrocortisonacetat     und 162 mg     (20")/o)    des     Glycol-Nebenproduktes     11     ss,17a,

  20-Trioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3-on.     



  Folgende Tabelle gibt einen Vergleich der Ergeb  nisse nach dem erfindungsgemässen Verfahren a)  mit denjenigen nach dem bekannten Verfahren b);  
EMI0006.0051     
  
    <I>Tabelle</I>
<tb>  Verfahren <SEP> bekanntes <SEP> Verbesserung
<tb>  gemäss <SEP> Erfindung <SEP> Verfahren <SEP> durch <SEP> Erfindung
<tb>  Zurückgewonnenes <SEP> Ausgangssteroid <SEP> 140 <SEP> mg <SEP> 53 <SEP> mg
<tb>  (20104) <SEP> <B>(7%,) <SEP> 1861/9</B>
<tb>  Ausbeute <SEP> an <SEP> Hydrocortisonacetat <SEP> 428 <SEP> mg <SEP> 379 <SEP> mg
<tb>  (53 <SEP> 0/0) <SEP> (471/o) <SEP> 12,7%
<tb>  Ausbeute <SEP> an <SEP> Nebenprodukt
<tb>  (17,20-Dioxy-steroid) <SEP> 101 <SEP> mg <SEP> <B>162</B> <SEP> mg <SEP> <B>37,51/0</B>
<tb>  (12,5%) <SEP> (200/0)

   <SEP> Abnahme <SEP> an
<tb>  Gesamtrückgewinnung <SEP> an <SEP> Ausgangssteroid <SEP> Nebenprodukt
<tb>  und <SEP> Hydrocortisonacetat <SEP> und <SEP> Verhältnis
<tb>  derselben <SEP> zum <SEP> Nebenprodukt <SEP> 568 <SEP> mg <SEP> 432 <SEP> mg <SEP> . <SEP> <B>1131)/[)</B>
<tb>  (5,7:1) <SEP> 2,7:

  1)
<tb>  Zeit <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 56 <SEP> h <SEP> 96 <SEP> % <SEP> Zeit  ersparnis       Aus dem in der Tabelle gegebenen Vergleich  sieht man, dass das Verfahren der Erfindung in  allen Beziehungen,     nämlich    Rückgewinnung des       Ausgangssteroids,    Ausbeute an gewünschtem Produkt,  Ausbeute an unerwünschtem Nebenprodukt, Gesamt  gewinnung am     Ausgangssteroid    und gewünschtem  Produkt, Verhältnis derselben zu unerwünschtem  Nebenprodukt und Reaktionszeit, Verbesserungen       mit    sich bringt.  



  Weitere Reaktionen wurden     durchgeführt,    bei  denen die unter a) beschriebenen Bedingungen abge  ändert wurden. Zum Beispiel zeigte es sich, dass unter  optimalen Bedingungen Reaktionszeiten von nur  5 Minuten genügen, um die Reaktion zu Ende zu  führen. Weiter ergab sich, dass nur 0,002     Moläqui-          valente    Os 04, berechnet auf das     Ausgangssteroid    er  forderlich sind, um beste Ausbeuten an gewünschtem  Produkt zu erhalten. Obschon bei diesen niedrigen  Konzentrationen an Os 04 die Reaktionsgeschwindig  keit etwas     abfällt,    kann man sie durch Erhöhung der  Reaktionstemperatur leicht wieder erhöhen.

   Es  zeigte sich auch, dass manchmal der Zusatz von     0s    04  und Amin vor der Zugabe des     H202    die Ausbeute  an gewünschtem Produkt erhöht. Obschon die Reak-         tion    selbst in Anwesenheit von merklichen Mengen  Wasser in einer Weise verläuft, die derjenigen der  bekannten Verfahren überlegen ist, wurde gefunden,  dass beim Arbeiten unter möglichst wasserfreien Be  dingungen die Ausbeute an     17-Oxy-20-ketoprodukt     verbessert wird.  



  <I>Beispiel 2</I>  Verwendet man im Verfahren des Beispiels la als  Ausgangsmaterial     21-Acetoxy-4,17(20)-pregnadien-          3,11-dion,    so     erhält    man     17a-Oxy-21-acetoxy-4-          pregnen-3,11,20-trion        (Cortisonacetat)    in gleicher  Ausbeute wie das     Hydrocortison    im Beispiel la.

      <I>Beispiel 3</I>  In gleicher Weise wie im Beispiel la erhält man       17a-Oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion    (Acetat der  Substanz S) bei Verwendung von     21-Acetoxy-          4,17(20)-pregnadien-3-on    als     Ausgangssteroid    in der       dort    beschriebenen Reaktion.  



  <I>Beispiel 4</I>  11     a,17a-Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen    - 3,20 -     dion     erhält man nach der im Beispiel la angegebenen  Arbeitsweise, wenn man l la-Oxy-21-acetoxy-           4,17(20)-pregnadien-3-on    als     Ausgangssteroid    ver  wendet.  



  In analoger Weise kann man andere     Acyloxyester     von     Cortison,    Substanz S und 1 l     a,17a,21-Trioxy-4-          pregnen-3,20-dion    erhalten, indem man die in den  Beispielen 1-4 verwendeten     21-Acetoxy-4,17(20)-          pregnadienone    durch die geeigneten     21-Acyloxy-          4,17(20)-pregnadienone    ersetzt, in denen die       Acyloxygruppe        Formyloxy,        Propionyloxy,        Butyryl-          oxy,        Dimethylacetoxy,

          Valeryloxy,        Trimethyl-          acetoxy,        Phenylacetoxy,        Benzoyloxy,        Heptanoyloxy,          Hexanoyloxy,        Cyclopentanopropionyloxy,        Phenyl-          propionyloxy    oder dergleichen ist.

       llf=Oxy-21-acet-          oxy-1,4,17(20)-pregnatrien-3-on    und     21-Acetoxy-          1,4,17(20)-pregnatrien-3,11-dion    werden in analoger  Weise in     11fl',17a-Dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadien-          3,20-dion    bzw. in     17a-Oxy-21-acetoxy-1,4-preg-          nadien-3,11,20-trion    übergeführt.



      Process for the preparation of 17a-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroids The present invention relates to a process for the preparation of 17a-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroids by introducing oxygen into J i7 (ao) -21 -acyloxy-steroids with osmium tetroxide and hydrogen peroxide, which is characterized in that one works in the presence of an aromatic tertiary N-heterocyclic amine.



  With the help of this process, cortisone, hydrocortisone, 11-epihydrocortisone and 17a-oxy-11-deoxy-corticosterone and their esters can be produced more easily than before. In particular, 17a-oxy-20-keto-21 acetoxy steroids can also be obtained by the new process.



  Furthermore, you get a much higher yield of 17u-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroid than if you work in the absence of the amine. These higher yields appear as a higher yield per unit of reaction time and of osmium tetroxide and as a higher yield of isolable product. Accordingly, the process offers economy in terms of starting material, reagents and time and also provides a product that contains less osmium tetroxide or is easier to remove from the latter, and of improved color.



  The use of osmium tetroxide to convert compounds with double bonds into glycols is a well-known reaction. The osmium tetroxide is attached to the double bond to form a cyclic ester of osmic acid which, after hydrolysis, which usually takes place with aqueous sodium sulfite, supplies the glycol.

   This reaction has been described in U.S. Patent Nos. 2265143, 2275790, 2492194 and 2493780, where (z0) -21-acyloxy-pregnancy steroids are usually treated with equimolecular amounts of osmium tetroxide and then hydrolyzed with aqueous sodium sulfite to produce a 17,20,21-trioxy-pregnan steroid.

   U.S. Patent No. 2493780 also describes that hydrogen peroxide can be used in conjunction with a catalytic amount of osmium tetroxide. Similar hydroxylation (glycolysis) reactions with a double bond contain the compounds H2O2 and catalytic amounts of metal oxide can be found in the USA patents Nm. 2373942, 2402566, 2414385 and 2437648.



       Prins and Reichstein, Helv. Chim. Acta, 25, 300 (1942) report that the oxidation of the cyclic osmic acid ester of a steroid unsaturated in the side chain with chloric acid leads to the oxy-ketosteroid, instead of only to the glycol steroid during hydrolysis of the osmic acid ester with aqueous sodium sulfite. Miescher and Schmidlin,

          Helv. Chim. Acta, 33, 1840 (1950) replaced the chloric acid with H 2 O 2 as an oxidizing agent for the osmic acid ester of the steroid and say in US Pat. No. 2668816 that alkyl peroxides and peracids can also be used. However, this reaction gives exceptionally poor yields per unit of time, since it requires 48-96 hours or more to achieve a maximum yield of about 4804.

   Since then, Miescher and Schmidlin have reported that the reaction is catalyzed by light (U.S. Patent No. 2662854), but even then the rate of increase is only slight. Their examples show reaction times of 20 hours or more up to 80 hours.



  It has now been found that according to the present invention, the reaction rate can be greatly increased if you tert in the presence of an aromatic. N-heterocyclic amine works. The process according to the invention enables a 10- to 600-fold or even higher increase in the reaction rate without loss of the overall yield of 17α-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroid. In addition, this acceleration of the reaction is usually accompanied by a noticeable increase in the overall yield of 17a-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroid.

   In addition, these results are obtained with smaller amounts of osmium tetroxide than in the Miescher and Schmidlin method. It turns out that in the process according to the invention only 0.002 molar equivalents of osmium tetroxide, based on the starting steroid, need to be used in order to carry out the reaction effectively without loss of the yield of the 17a-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroid .

   With only 0.05 molar equivalents of osmium tetroxide, which corresponds to about half the amount used by Miescher and Schmidlin, one obtains significantly improved yields of the desired 17a-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroid. In addition, there is no need for light as in the Miescher and Schmidlin process, which makes the process easier to carry out on an industrial basis.



  The tert used in the process. N-heterocyclic amines of the aromatic series are characterized in that their amine nitrogen is a member of a> C-N = C <group in an aromatic ring, such as.

   B. in the pyridines, such as pyridine, picoline, a- and f-lutidine, <I> a-, </I> P- and y- collidine, propylpyridine, the parvoline and quinoline, isoquinoline, pyridopyridine, naphtyridine, etc.

   Although any of these aromatic tert-N-heterocyclic amines can be used in the process according to the invention, preference is given to using the pyridines, that is to say the pyridine and its homologues, e.g. B. the picolines, fl-lutidines, a-lutidines, collidines, etc., with pyridine being given most before.



  The amount of amine used is not critical and can vary within wide limits without significantly damaging the reaction rate or the reaction products, although excessive amounts of amine can reduce the reaction rate below the optimum. To achieve the best results, it is preferable to use a significant molar excess, based on the steroid.



  To carry out the inventive method, the starting steroid is preferably dissolved in an inert organic solvent, such as in tert. Butyl alcohol, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc., and the osmium tetroxide, the aromatic tert. N-heterocyclic amine and the hydrogen peroxide mixed in. It is advantageous, but not necessary, to add the osmium tetroxide and the amine before the hydrogen peroxide.

   It is also advisable to add the osmium tetroxide and the hydrogen peroxide dissolved in the same solvent that is used as the reaction medium. The aromatic tert. N-heterocyclic amine can be put as such or in the same solution.



  The amount of osmium tetroxide can vary within wide limits, e.g. B. from 0.2 molar equivalents to 0.002 molar equivalents. Preferably, however, no more than 0.05 molar equivalents are used. If the amount of osmium tetroxide is kept between 0.002 and 0.05 molar equivalents, it is possible to achieve high yields of the desired product and effectively remove the remaining osmium tetroxide by treating the reaction mixture with a precipitant for osmium tetroxide,

      treated like sodium sulfite, without the application of heat or long contact times. This gives high yields of products of improved color and composition without the 21-acyloxy group being substantially deacylated.



  Theoretically, 2 moles of hydrogen peroxide are required for each mole of osmic acid ester formed in the reaction. However, it has been found that in the process of the present invention, more than the theoretical amount H_0 .. must be used in order to achieve a complete reaction. Therefore, to achieve the best results, you have to use an excess of hydrogen peroxide. The best results are usually obtained when using between 2.2 and 2.7 equivalents of hydrogen peroxide.

   If less H2O "is used, the yield is reduced as a result of incomplete reaction. More than 2.75 molar equivalents of H2O" can be used, but these are undesirable, especially if one uses a 3-keto-d 4.i7 (zo ) - 21-acyloxy-steroid treated.

   It has been observed with such steroids that excessive H2O concentrations tend to degrade the A-ring; However, this side reaction worsens the overall yield of the desired d 4-3,20-diketo-17a-oxy-21-acyloxy-steroid.



       If desired, the H202 can be added slowly to the mixture of steroid, osmium tetroxide and amine, e.g. B. during a period of several minutes to a few hours. Sometimes the reaction proceeds more favorably under these conditions, especially if the starting steroid contains a 11-3-keto group which is supposed to remain intact. Normally, however, the H. = 0. can be added practically all at once, since the reaction rate is very rapid is high.

   In this case he may want to cool, since the reaction is somewhat exothermic. The speed of the H102 addition is advantageously such that the reaction is ended when the last portion is added. This can easily be determined by titrating for the remaining H.0.



       Conveniently, the water is used stoffperoxyd dissolved in an organic solvent ge, z. B. in tert. Butyl alcohol or the like, ensuring good freedom from water at the beginning. Since the reaction produces water, the reaction mixture does not normally remain anhydrous; however, an effective inert drying agent or other means of removing the water of reaction can sometimes be used to advantage.

    If you work under anhydrous conditions at the beginning, the yield of the desired 17-oxy-20-keto-steroid increases, while the yield of undesired 17,20-dioxy-steroid decreases accordingly.



  A reaction temperature between about 15 and 30 C is preferred; but you can also work at slightly higher or lower temperatures, z. B. between about -10 C and about -I- 70 C. You work not only for reasons of expediency, but also to achieve optimal yields of 17-oxy-20-keto-steroid preferably at room temperature.



  Any solvent which dissolves the reactants can be used in place of the solvents mentioned above. The term inert solvent corresponds to the second definition of solvent in Hackh's Chemical Dictionary, 3rd Edition and means a liquid that dissolves another substance without changing its chemical composition, in contrast to solvents that dissolve through chemical reaction.

    Suitable other solvents are cyclohexanone, dioxane, tert: amyl alcohol, ethanol and methanol. Preferably, the solvent boils low enough to be removed from the reaction mixture by distillation under reduced pressure at room temperature without heating.



  While the reaction of the 417 (20) -21-acyloxstereroids with osmium tetroxide and H., 02 is sluggish and requires at least 20 hours or more to complete, the reaction of a 417 (20) -21-acyloxysteroids with osmium tetroxide is and H, 02 in the presence of an aromatic tertiary N-heterocyclic amine usually terminated in less than an hour and sometimes in less than 5 minutes.

   Sometimes you need a longer time; but even then, the total time will rarely, if at all, exceed 8 hours. The yield per unit time will therefore be in the lowest range about 0.15 / u per minute and sometimes up to 10% per minute.

   If one considers that the previously known processes, at best, yields not significantly more than 0.015%. per minute, it can be seen that the presence of an aromatic tertiary-N-heterocyclic amine greatly accelerates the reaction. Thus, according to the process of the present invention, the desired 17-oxy-20-keto-steroid is produced at a rate that is some 10-600 times greater than with the known processes.



  The use of the aromatic tert-N-heterocyclic amine not only brings about the abovementioned substantial shortening of the reaction time, but also brings about a substantial increase in the yield of 17-oxy-20-keto-steroid. So 11's response required;

  -Oxy-21-acetoxy-4,17 (20) - pregnadien-3-one with H2O, and osmium tetroxide until the end of 48 hours with a yield of only 47% hydrocortisone acetate, while when working according to the present process after 2 or 6 hours reaction time the yields 53 resp.

         60% (see example 1).



  The pronounced increase in the reaction rate makes the process according to the invention technically more favorable and more economical than the known process. The surprising and noticeable increase in the yield of hydrocortisone acetate also makes the process economically valuable. The method can also be applied to other A17 (20) _21-acyloxy steroids with the same success.



  The aromatic heterocyclic tert. Amines which are used according to the invention are all characterized in that they are practically not attacked by hydrogen peroxide under the reaction conditions. Primary, secondary and most of the non-aromatic tertiary amines are easily oxidized by H2O2 and react with the same, whereby the course of the reaction is disturbed.

    In addition, the presence of a primary, secondary or tertiary amine other than the aromatic tertiary-N-heterocyclic amines appears to adversely affect the rate of the reaction.



  The aromatic tertiary-N-heterocyclic amines, however, act in a surprising and advantageous manner as accelerators of the reaction and to increase the yield. This acceleration of the reaction rate also makes it possible to work practically table with catalytic amounts of osmium tetroxide, whereby 1. the osmium content of the product is significantly reduced, 2. greater economic efficiency is achieved and 3. the reaction can be controlled more reliably.



  The d17 (20) -21-acyloxy-steroids, preferably of the Pregnen series, which can be converted into the corresponding 17a-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroids by the process of the invention, can have the following formula
EMI0003.0092
    are represented in which Ac is the acyl radical of an organic carboxylic acid, which preferably contains 1 to 8 carbon atoms, preferably the radical of a lower aliphatic carboxylic acid, in particular acetic acid,

   while St means a steroid cyclopentane polyhydrophenanthrene nucleus which is bonded to the side chain shown above by a double bond at carbon atom 17. Both the cyclopentane polyhydrophenanthrene radical and the acyl radical are advantageously free of substituents or groups which are attacked by osmium tetroxide under the reaction conditions.

   A preferred type of parent steroid is either saturated or contains only one 44 double bond which is coupled to a 3-keto group.

    It is also advantageous if the preferred starting steroids only contain saturated acyl groups, since double bonds, whether they are in the nucleus or in the acyl radical, are sometimes also attacked by osmium tetroxide and H 2 O 2. In addition, the core of the starting steroid can advantageously have a hydroxyl, keto, acyloxy, hydrocarbonoxy, benzyloxy group,

      Have halogen or oxide groups or groups in 3, 6, 11 and 12 and other positions of the nucleus. The inventive method is, however, as an improvement of earlier processes for introducing oxygen into d17 (ao) _21-acyloxy steroids with the formation of 17-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroids in its broadest scope on the production of 17- Oxy-20-keto-steroids from any A17 (20) -21-acyloxy-steroid applicable.

    In particular, however, the process according to the invention is suitable for the oxidation of A17 (20) -21-acyloxy-steroids of the Pregnan and Allopregnan series containing oxygen in the 3-position, such as. B.

      3a- and 3ss-Oxy-21-acetoxy-17 (20) -pregnen, 3a, 21- and 3ss, 21-diacetoxy-17 (20) -pregnen, 3a, l 1ss- and 3ss, 11f-dioxy-21- acetoxy-17 (20) - pregnen;

            3a, llss- and 3ss, llss dioxy-21-acetoxy-17 (20) -allopregnen, 21-acetoxy-17 (20) -pregnen-3-one, 21-acetoxy-17 (20) -pregnen-3,11 -dione, lss-Oxy-21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one, 11α-Oxy-21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one, 21-acetoxy -4.17 (20) -pregnadiene-3,1 1-dione, 21-acetoxy-4,9 (11), 17 (20)

  -pregnatrien-3-one and other 21-acyloxy esters of the above compounds and the like in which the 21-acyloxy group, e.g. B. Formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, dimethylacetoxy, trimethylacetoxy, isobutyryloxy, valeryloxy, hexanoyloxy, ss-cyclopentylpropionyloxy,

          Dimethylacetoxy, benzoyloxy, phenylacetoxy, succinoyloxy, phthaloyloxy. Of these starting steroids, those that correspond to the following formula are particularly preferred:
EMI0004.0058
    in Ac the acyl radical of an organic carboxylic acid, preferably a low-aliphatic acid, in particular acetic acid, and R is hydrogen, an α-acyloxy group, preferably a lower one, e.g. B.

         Acetoxy group, an β-oxy group or a ketone oxygen (= 0), since these steroids can easily be converted into the physiologically active adrenal cortex hormones cortisone (Kendall's substance E) and hydrocortisone (Kendall's substance F) using the present method.

   Likewise preferred are the di-analogs of the compounds shown in formula 1I in which R is an β-oxy group. These compounds can be converted into dl hydrocortisone or dl cortisone.

   For example, the reaction of 21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadiene-3,11-dione with 0s 04 and H.20 .., in the presence of pyridine by the process of the present invention gives cortisone acetate. In the same way, lss-oxy-21-acetoxy-4,17 (20)-pregnadien-3-one results in llss, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione (hydrocortisone acetate) ;

      from 11a-oxy-21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one the 11a, 17a-Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione, which is easily oxidized with chromic acid to cortisone acetate (U.S. Patent No. 2602769 to Murray and Peterson, published July 8, 1952).

   Since most physiologically active steroids have a 17a-oxy-20-keto-21-oxy or acyloxy grouping, the process according to the invention enables the conversion of d17 ('o) -21-acyloxy steroids into steroids which contain at least part of the have the structure required for the formation of a physiologically active steroid.

   Since there are many synthetic methods for introducing a J4-3 keto group and an 11-oxygen atom into the steroid nucleus, as well as those for removing inactivating groups therefrom, steroids other than those represented by Formula 1I are also easily physiological via the method according to the invention active bark hormones can be transferred.



  The J17 (2-21-acyl oxysteroids used in the process can be obtained in various ways, e.g. according to the reaction of Dimroth [Dimroth, reports, 71B, 1343 (1938)], who based on 17ss-oxy- 20-pregnen-steroids applied 21-oxy-, 21-acetoxy- or 21-bromo-17,20-pregnen-steroids delivers,

    which can be converted into other 21-acyl oxy steroids by known processes [see Serini, Brit. Pat. No. 213630, Reports <B> 7111, </B> 1313, 1362 (1938), U.S. Pat. Nos. 2267258, 2305727, Brit. Pat. No. 467790, Miescher et al. Helv. Chim. Acta 22, 120, 894 (1939, Ruzicka and Müller, ibid., 22, 416 755 (1939)].

       If desired, these compounds can also be obtained by the #method described below or by US Pat. No. 2,774,776.



  Since it is usually advantageous to separate the osmium from the reaction product, the reaction mixture is usually treated with an agent which, such as sodium sulfite, hydrogen sulfide or the like, is capable of precipitating the osmium either as free osmium or as a cation of an insoluble salt. The usual procedure so far has been to increase the reaction mixture with aqueous sodium sulfite to higher temperatures, e.g. B. to the reflux temperature of the mixture to heat.

    Under these conditions, an acetate group present in the reaction product is at least partially hydrolyzed, and you have to acetylate again in order to obtain a completely acetylated reaction product. According to a particular embodiment of the present invention, the reaction product is mixed with aqueous sodium sulfite at about room temperature or lower in order to remove the osmium from the mixture.

   Under these conditions, the acetate or other readily hydrolyzable ester group in the molecule remains intact and the re-esterification required when working according to the earlier methods can be omitted, resulting in an improved yield of steroid product.



  The use of low Os 04 concentrations in the reaction mixture, e.g. B. less than about 0.05 and preferably as little as 0.002 molar equivalents, calculated on the starting steroid, results in an insignificant loss of reaction product which can be found as an ester of osmic acid at the end of the reaction if the reaction mixture is not hydrolyzed .

   If traces of osmium tetroxide are not undesirable, hydrolysis can be omitted using the preferred low concentrations, which further simplifies the process. The extraordinarily slow reaction in the processes used earlier generally prohibits the use of such low osmium tetroxide concentrations. Since the supply options for osmium tetroxide are somewhat limited and the product is toxic and dangerous, the use of these very weak concentrations makes it easier to adapt the process to industrial-scale requirements.



       Preparation 11ss3 Oxy-21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one A solution of 0.518 g of 11ss', 21-dioxy-4,17 (20)-pregnadien-3-one, manufactured according to the USA patent No. 2705621, in 5 cm3 pyridine is mixed with 2 cm acetic anhydride and the whole thing is stored for 17 hours at room temperature and then crushed ice is added.

   The precipitated 11ss-oxy-21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one is filtered off, dissolved in benzene and then chromatographed over a column of 75 g of synthetic magnesium sulfate (Florisil). The column is eluted with 75 cm? Portions of solvent of the following composition and sequence:

      Benzene, three times hexane hydrocarbons Skellysolve B plus 1% acetone, Skellysolve B plus 5% acetone, Skellysolve B plus 10% acetone,

          Skellysolve B plus 15% acetone, Skellysolve B plus 20% acetone and finally twice with acetone.

   The fractions with 10 0/0 and 15% acetone are combined, the solvent is removed and the solid residue is crystallized from a mixture of ethyl acetate and Skellysolve B, the first fraction being 0.253 g (45% yield) of 11f3-Oxy- 21-acetoxy-4.17 (20)

  - Receives pregnadien-3-one of m.p. 183-186C.



  Analysis: Ber. for C23H3204: C, 74.16; H 8.66 Found: C 74.18; H 8.45 C 73.95; H 8.74 In the same way, by esterifying 21-oxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one in the manner described above with acetic anhydride, 21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3 - on. 11 a-Oxy-21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one and lla,

  21-Di-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one is obtained in the same way by allowing a large molar excess of acetic anhydride to act on one molar equivalent.



  Other esters of lla, 21-dioxy-4,17 (20)-pregnadien-3-one, 11ss, 21-dioxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one and 21-oxy-4,17 (20 ) -pregnadien-3-ones are obtained if other acid anhydrides or acid halides are used in the reaction described above, such as propionic anhydride, benzoyl chloride, phthalic anhydride, succinic anhydride, oxalyl chloride,

          Trimethylacetyl chloride, cyclopentanopropionyl chloride, diethylacetyl chloride, phenylpropionyl chloride and the like. The formic acid esters are generally obtained by using about 98% formic acid and an esterification catalyst.



  The oxidation of 11-oxy-21-acyloxy-4,17 (20) - pregnadien-3-one with chromic acid provides the corresponding 21-acyloxy-4,17 (20) -pregnadiene, 3,11-dione. <I> Example 1 </I> a) To a solution of 744 mg (2.0 millimoles) of 1 lss-Oxy-21-acetoxy-4.17 (20) - pregnadiene - 3 - an in 30 cm3 of tert. Butyl alcohol is added 1 cm3 of pyridine and 25 mg (0.1 millimole)

          0s 04 in 8 cm3 tert. Butyl alcohol. 8.36 cm3 (5.0 millimoles) of a 0.6 molar solution of 11.02 in tert. Butyl alcohol. The addition takes one hour and the mixture is then stirred for an additional hour.

   The used tert. Butyl alcohol was dried with sodium and had a moisture content of about 0.04%.



  The reaction mixture thus obtained was worked up immediately as follows: 600 mg of sodium sulfite dissolved in 25 cm3 of water are added, the mixture is stirred for 5 minutes and concentrated by distillation at about 50 mm Hg (absolute) to about 15 cm3. The concentrate is extracted with methylene chloride.

   The extract is dried and chromatographed over 80 g of synthetic magnesium silicate (Florisu). The column is developed with ethylene chloride containing increasing amounts of acetone.

   The starting steroid is found in the fraction that contains 2.5% acetone. Their amount is 1600 cm3 with a content of 140 mg of starting steroid (20%). The desired product,

       Hydrocortisone acetate is in the fractions containing 711 / o acetone, with a total volume of 2000 cm3 and a content of 428 mg (53%) of hydrocortisone acetate. The yield, based on the starting steroid which has reacted, is 67% of theory.

   The glycol by-product, 11ss, 17a, 20 - Trioxy - 21- acetoxy-4- RTI ID = "0005.0217" WI = "20" HE = "4" LX = "1128" LY = "2629"> pregnen-3- One is in the fractions containing 15% acetone, the total volume of which is 800 cm3 with a content of 101 mg (12.5%) of the by-product.



  b) For comparison purposes, 11ss-oxy-21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one is converted into hydrocortisone acetate by the method of Miescher and Schmidlin using essentially the same amounts as under a).



  To a solution of 744 mg (2.0 millimoles) 1 lss-Oxy-21-acetoxy-4,17 (20) - pregnadiene - 3 - an in 30 cm3 tert. Butyl alcohol is added at room temperature 6.18 cm3 (4.0 millimoles) of a 0.684 molar solution of H20, in sodium-dried tert. Butyl alcohol and then a solution of 52 mg (0.2 millimoles) dropwise

          Os 04 in 8 cm3 dried over sodium tert. Butyl alcohol. The addition takes place over the course of 8 hours and the mixture is then kept at room temperature for a further 48 hours. The dried tert. Butyl alcohol had a moisture content of 0.04%.



  The reaction mixture is then worked up exactly as under a). 53 mg (7%) of starting material, 397 mg (47%) of hydrocortisone acetate and 162 mg (20 ") / o) of the glycol by-product 11 ss, 17a, are obtained

  20-Trioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3-one.



  The following table gives a comparison of the results according to the inventive method a) with those according to the known method b);
EMI0006.0051
  
    <I> table </I>
<tb> method <SEP> known <SEP> improvement
<tb> according to <SEP> invention <SEP> method <SEP> by <SEP> invention
<tb> Recovered <SEP> starting steroid <SEP> 140 <SEP> mg <SEP> 53 <SEP> mg
<tb> (20104) <SEP> <B> (7%,) <SEP> 1861/9 </B>
<tb> Yield <SEP> of <SEP> hydrocortisone acetate <SEP> 428 <SEP> mg <SEP> 379 <SEP> mg
<tb> (53 <SEP> 0/0) <SEP> (471 / o) <SEP> 12.7%
<tb> Yield <SEP> of <SEP> by-product
<tb> (17,20-dioxy-steroid) <SEP> 101 <SEP> mg <SEP> <B> 162 </B> <SEP> mg <SEP> <B> 37.51 / 0 </B>
<tb> (12.5%) <SEP> (200/0)

   <SEP> acceptance <SEP> on
<tb> Total recovery <SEP> of <SEP> starting steroid <SEP> by-product
<tb> and <SEP> hydrocortisone acetate <SEP> and <SEP> ratio
<tb> the same <SEP> to the <SEP> by-product <SEP> 568 <SEP> mg <SEP> 432 <SEP> mg <SEP>. <SEP> <B> 1131) / [) </B>
<tb> (5.7: 1) <SEP> 2.7:

  1)
<tb> Time <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 56 <SEP> h <SEP> 96 <SEP>% <SEP> Time saving From the comparison given in the table, it can be seen that the method of the invention in all Relationships, namely recovery of the starting steroid, yield of desired product, yield of undesired by-product, total recovery of the starting steroid and desired product, ratio of the same to undesired by-product and reaction time, brings improvements.



  Further reactions were carried out in which the conditions described under a) were changed abge. For example, it was found that, under optimal conditions, reaction times of just 5 minutes are sufficient to complete the reaction. It was also found that only 0.002 molar equivalents of Os 04, calculated on the starting steroid, are required in order to obtain the best yields of the desired product. Although the reaction speed drops somewhat at these low concentrations of Os 04, it can easily be increased again by increasing the reaction temperature.

   It was also found that the addition of 0s 04 and amine before the addition of the H 2 O 2 sometimes increases the yield of the desired product. Although the reaction proceeds in a manner which is superior to that of the known processes even in the presence of significant amounts of water, it has been found that the yield of 17-oxy-20-keto product is improved when working under as anhydrous conditions as possible.



  <I> Example 2 </I> If 21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadiene-3,11-dione is used as starting material in the process of Example 1a, 17a-oxy-21-acetoxy-4- pregnen-3,11,20-trione (cortisone acetate) in the same yield as the hydrocortisone in example la.

      <I> Example 3 </I> In the same way as in Example la, 17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione (acetate of substance S) is obtained when using 21-acetoxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one as the starting steroid in the reaction described there.



  <I> Example 4 </I> 11a, 17a-Dioxy-21-acetoxy-4-pregnen - 3.20 - dione is obtained according to the procedure given in Example la, if one la-Oxy-21-acetoxy- 4,17 (20) -pregnadien-3-one was used as the starting steroid.



  In an analogous manner, other acyloxy esters of cortisone, substance S and 11a, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione can be obtained by using the 21-acetoxy-4,17 used in Examples 1-4 (20) - pregnadienone replaced by the appropriate 21-acyloxy-4,17 (20) -pregnadienone, in which the acyloxy group is formyloxy, propionyloxy, butyryloxy, dimethylacetoxy,

          Is valeryloxy, trimethyl acetoxy, phenylacetoxy, benzoyloxy, heptanoyloxy, hexanoyloxy, cyclopentanopropionyloxy, phenyl propionyloxy or the like.

       llf = oxy-21-acetoxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3-one and 21-acetoxy-1,4,17 (20) -pregnatrien-3,11-dione are described in an analogous manner in 11fl ', 17a-dioxy-21-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione or converted into 17a-oxy-21-acetoxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 17a-Oxy-20-keto- 21-acyloxy-steroiden durch Behandlung von d17(2o)- 21-Acyloxy-steroiden mit Osmiumtetroxyd und Was serstoffperoxyd, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines aromatischen tertiären N-hetero- cyclischen Amins arbeitet. UNTERANSPRüCHE 1. PATENT CLAIM Process for the preparation of 17a-oxy-20-keto-21-acyloxy-steroids by treating d17 (2o) - 21-acyloxy-steroids with osmium tetroxide and hydrogen peroxide, characterized in that in the presence of an aromatic tertiary N-hetero - cyclic amine works. SUBCLAIMS 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass die Menge des Osmiumtetroxyds pro Mol des A17(20)_21-Acyloxy-steroids kleiner ist als 0,2 Moläquivalente. 2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass das A17(20)_21-Acyloxy-steroid ein eine d4-3-Ketogruppe enthaltendes Steroid der Pregnanreihe ist. 3. Method according to claim, characterized in that the amount of osmium tetroxide per mole of A17 (20) _21-acyloxy steroid is less than 0.2 molar equivalents. 2. The method according to dependent claim 1, characterized in that the A17 (20) _21-acyloxy steroid is a steroid of the pregnane series containing a d4-3 keto group. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol des Ausgangs- steroids zwischen 2,2 und 2,75 Moläquivalente Wasserstoffperoxyd verwendet. 4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zwischen 0,05 und 0,002 Moläquivalenten Osmiumtetroxyd verwendet. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsprodukt vor der Entfernung des Lösungsmittels bei Zimmertem- peratur mit einer wässrigen Natriumsulfitlösung be handelt. 6. Process according to dependent claim 2, characterized in that between 2.2 and 2.75 molar equivalents of hydrogen peroxide are used per mole of the starting steroid. 4. The method according to dependent claim 3, characterized in that between 0.05 and 0.002 molar equivalents of osmium tetroxide is used. 5. The method according to dependent claim 4, characterized in that the reaction product is treated with an aqueous sodium sulfite solution at room temperature before the solvent is removed. 6th Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein A17(20)-21-Acyloxy-steroid in einem niedrig siedenden inerten Lösungsmittel löst, dieser Lösung Osmiumtetroxyd und ein aromatisches tertiär-N-heterocyclisches Amin zusetzt und dann mit Wasserstoffperoxyd versetzt. 7. Verfahren nach Unteranspruch 6, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 21-Acyloxy-4,17(20)- pregnadienon verwendet. B. Process according to patent claim, characterized in that an A17 (20) -21-acyloxy-steroid is dissolved in a low-boiling inert solvent, osmium tetroxide and an aromatic tertiary-N-heterocyclic amine are added to this solution and then hydrogen peroxide is added. 7. The method according to dependent claim 6, characterized in that a 21-acyloxy-4,17 (20) - pregnadienone is used. B. Verfahren nach Patentanspruch zur Herstel lung von 17a-Oxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 21-Acyloxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on der Formel EMI0007.0071 in der Ac den Acylrest einer organischen Carbon- säure und R Wasserstoff, a-Acyloxy-, a-Hydroxyl, ss-Hydroxyl oder Ketonsauerstoff ist, mit weniger. Process according to claim for the production of 17a-oxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione, characterized in that a 21-acyloxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one of the formula EMI0007.0071 in which Ac is the acyl radical of an organic carboxylic acid and R is hydrogen, α-acyloxy, α-hydroxyl, β-hydroxyl or ketone oxygen, with less. als 0,02 Moläquivalenten Osmiumtetroxyd und mit 2-3 Moläquivalenten Wasserstoffperoxyd in tertiä ren Butylalkohol enthaltendem Pyridin mischt. 9. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von llss-Oxy-21-acetoxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on ausgeht. 10. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von lla-Oxy-21-acetoxy- 4,17(20)-pregnadien-3-on ausgeht. 11. as 0.02 molar equivalents of osmium tetroxide and mixed with 2-3 molar equivalents of hydrogen peroxide in pyridine containing tertiary butyl alcohol. 9. The method according to dependent claim 8, characterized in that one starts out from llss-oxy-21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one. 10. The method according to dependent claim 8, characterized in that one starts out from IIIa-oxy-21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one. 11. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von 21-Acetoxy-4,17(20)- pregnadien-3,11-dion ausgeht. 12. Verfahren nach Unteranspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man von 21-Acetoxy-4,17(20)- pregnadien-3-on ausgeht. Process according to dependent claim 8, characterized in that one starts from 21-acetoxy-4,17 (20) pregnadiene-3,11-dione. 12. The method according to dependent claim 8, characterized in that one starts from 21-acetoxy-4,17 (20) - pregnadien-3-one.
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