Procédé de préparation de l'amino-2-hydrogy-4-(chloro-4'-phényl)-5-éthyl-6-pyrimidine. Il est connu que la diamino-2,4-(chloro-4'- phényl)-5-éthyl-6-pyrimidine présente une activité antimalarique intéressante.
Un procédé connu de préparation de cette substance comporte la réaction entre la. guani- dine et le P-alcoxy-a-aryl-acrylonitrile. Un tel procédé présente certains désavantages, en particulier du fait. qu'il conduit uniquement à des composés pyrimidiniques contenant un 'groupement amino en 4, ce groupement prove nant du groupement nitrile qui se trouve dans l'une des matières premières, de sorte que le procédé ne peut pas servir à la production de dérivés mono- ou dialeoyl-aminés en position 4.
En vue de pouvoir synthétiser de tels com posés, la titulaire a envisagé la. possibilité de préparer un intermédiaire convenable conte nant le radical chlorophényl-pyrimidine et comportant en position 4 du noyau pyrimidi- nique un substituant réactif.
Il a été trouvé qu'en condensant la guani- dine avec du (chloro-4'-phényl)-2-pentanone- 3-oate d'éthyle, au sein d'oléum contenant. 16 à 40 % et, de préférence 20 % de S03, on obtenait l'amino - 2 - hydroxy-4- (ehloro-4'-phé- nyl)-5-éthyl-6-pyrimidine,
qui constitue un tel intermédiaire et qui est un nouveau composé.
La réaction. qui s'effectue peut être sché matisée comme suit:
EMI0001.0035
L'exemple suivant illustre l'invention. Les points de fusion donnés ont été déterminés au bloc XBfler.
On ajoute lentement 10,8 g de sulfate de guanidine, cristallisé avec une demi-molécule d'eau, à 43 cm3 d'oléum à 201/o refroidi à 0 . A la solution obtenue, on ajoute peu à peu, en refroidissant, 24 g de (chloro-4'-phényl)-2- pentanone-3-oate d'éthyle.
On laisse la masse se réchauffer à température ordinaire, puis chauffe 1 heure au bain-marie à 80 . On verse la solution foncée obtenue sur de la glace pilée, on décante le produit solide qui préci pite et le reprend par 200 cm3 d'eau et 30 cm-3 de soude à 36 Bé. Par acidification de cette solution avec de l'acide acétique, on précipite l'amino-2-hydroxy-4-(chloro-4'-phényl)-5-éthyl- 6-pyrimidine brute de PF : 210 . Par recristal- lisation dans l'éthanol bouillant, on obtient le produit pur de PF = 250 .
Le (chloro-4'-phényl)-2-pentanone - 3 - oate d'éthyle de départ (Eb.o.15 = 126-1300) est obtenu par hydrolyse ménagée de l'iminoester éthylique de l'acide (chloro-4'-phényl)-2-penta- none-3-oïqize, ce dernier est obtenu lui-même à partir du nitrile de ce même acide, lequel nitrile (PF. 52 ) provient de la condensation du propionate d'éthyle sur le cyanure de ehlaro-4-benzyle (Eb.14 = 138-139 ).
A process for preparing amino-2-hydrogy-4- (chloro-4'-phenyl) -5-ethyl-6-pyrimidine. It is known that diamino-2,4- (chloro-4'-phenyl) -5-ethyl-6-pyrimidine exhibits interesting antimalarial activity.
A known process for the preparation of this substance involves the reaction between. guanidine and P-alkoxy-a-aryl-acrylonitrile. Such a method has certain disadvantages, in particular due to the fact. that it only results in pyrimidine compounds containing an amino group in 4, this group coming from the nitrile group which is found in one of the raw materials, so that the process cannot be used for the production of mono derivatives - or dialeoyl-amines in position 4.
In order to be able to synthesize such compounds, the licensee has considered the. possibility of preparing a suitable intermediate containing the chlorophenyl-pyrimidine radical and comprising in position 4 of the pyrimidine ring a reactive substituent.
It has been found that by condensing guanidine with ethyl (chloro-4'-phenyl) -2-pentanone-3-oate, in oleum containing. 16 to 40% and preferably 20% of SO 3, the amino - 2 - hydroxy-4- (ehloro-4'-phenyl) -5-ethyl-6-pyrimidine was obtained,
which constitutes such an intermediate and which is a new compound.
The reaction. which is carried out can be dried matized as follows:
EMI0001.0035
The following example illustrates the invention. The given melting points were determined at the XBfler block.
Slowly added 10.8 g of guanidine sulfate, crystallized with half a molecule of water, to 43 cm3 of oleum at 201 / o cooled to 0. To the solution obtained, 24 g of ethyl (chloro-4'-phenyl) -2-pentanone-3-oate are gradually added with cooling.
The mass is allowed to warm to ordinary temperature, then heat for 1 hour in a water bath at 80. The dark solution obtained is poured onto crushed ice, the solid product which precipitates is decanted and taken up in 200 cm 3 of water and 30 cm 3 of sodium hydroxide at 36 Bé. By acidifying this solution with acetic acid, the crude amino-2-hydroxy-4- (chloro-4'-phenyl) -5-ethyl-6-pyrimidine is precipitated from mp: 210. By recrystallization from boiling ethanol, the pure product of mp = 250 is obtained.
The starting (Chloro-4'-phenyl) -2-pentanone - 3 - ethyl oate (Eb.o.15 = 126-1300) is obtained by controlled hydrolysis of the ethyl imino ester of the acid (chloro- 4'-phenyl) -2-pentanone-3-oïqize, the latter is itself obtained from the nitrile of the same acid, which nitrile (PF. 52) comes from the condensation of ethyl propionate on the 4-ehlaro-benzyl cyanide (Eb.14 = 138-139).