<B>Procédé de</B> préparation <B>du</B> thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation du thréo-1-p-ni- trophényl -2-dichloracétamido- propanediol -1, 3 par une synthèse avantageuse.
Ce composé est un agent thérapeutique im portant, et son isomère optiqaement actif ayant un pouvoir rotatoire négatif dans l'acétate d'éthyle et -un pouvoir rotatoire positif dans l'éthanol est ttu. antibiotique efficace désigné couramment par chloramphénicol . L'isomère énantiomorphe (antipode) et surtout le racé- mate possèdent également des propriétés thé rapeutiques et antibiotiques, ce dernier étant souvent dénommé chloramphénicol racé mique .
Le thréo -1 - p - nitrophényl - 2 - dichlor o- acétamido-propanediol-1,3 est une substance connue. Son racémate et ses deux isomères optiquement actifs ont déjà été décrits dans la littérature. Un procédé de préparation microbiologique du chloramphénicol a déjà été décrit par la brevetée dans le brevet suisse N 267223.
Des procédés purement synthéti ques pour l'obtention du chloramphénicol, de son racémate et de sa forme énantiomorphe sont exposés dans les brevets suisses Nos 278776, 283918 et 285357. Toutefois, ce dernier brevet ne mentionne qu'un procédé pour la prépara tion du chloramphénicol racémique. Dans ces brevets, le chloramphénicol est décrit comme étant la forme lévogyre (I), à -cause de son pouvoir rotatoire négatif dans l'acétate d'éthyle: [a]"' = -25 5. C.
Le 1-p-nitro- phényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3 de formule
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peut exister sous forme d'isomères de structure aussi bien que sous forme d'iso mères optiques dus à la présence de deux atomes de carbone asymétriques. Par isomères de structure , on entend les dérivés cis et trans, c'est-à-dire les déri vés qui se distinguent par la position sté- rique relativement à un même plan, des grou pes polaires fixés sur les deux atomes de car bone asymétriques.
Les produits ayant la con figuration trans sont aussi désignés comme ayant la forme pseudo (<B>!F</B>) ou thréo, pour les .différencier des produits ayant la confi guration cis ou forme de structure régulière (rég.), ou forme érythro.
Chacune des deux formes érythro et thréo peut elle-même exister sous forme de racé- mate (dl) ou sous forme de deux isomères optiquement actifs (d et 1).
Une seule for mule structurale du 1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétamido-propanediol-1,3 peut donc repré senter six isomères différents, c'est-à-dire les racémates des séries érythro et thréo et les quatre isomères optiques individuels 1 érythro, d-érythro, 1-thréo et d-thréo.
Dans les brevets suisses mentionnés ci-des- sus, le chloramphénicol naturel, obtenu par fermentation du streptomyces venezuelae, a été dénommé: 1-Yf-1- p - nitrophényl -12 - dichlor- acétamido-propanediol-1,3, en raison de son pouvoir rotatoire négatif dans l'acétate d'éthyle. Il est toutefois à signaler que la re présentation configurationnelle des isomères d et 1 n'a aucune relation avec le sens réel de rotation, puisque ce dernier .dépend du sol vant utilisé.
Par analogie avec la nomencla ture adoptée par Rebstock [Am. Soc. 71, 2458-2473 (1949) ], on désignera ci-après le chloramphénicol naturel par: D-thréo-1-p nitrophényl-2-dichloractétamido:-propanediol- 1,3, étant sous-entendu que ce corps est iden tique au 1- îf -1-p - nitrophényl - 2 - dichloro- acétamido-propanediol-1,3 décrit dans le bre vet suisse N 267223, dans l'exemple 1 du brevet N 278776 et dans l'exemple 2 du bre vet N 283918.
Le procédé selon l'invention, pour la pré paration du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétamido-propanediol-1,3 est caractérisé en ce qu'on traite par un acide dilué une thréo- 2-dichlorométhyloxazoline de 1-p-nitrophényl- 2-aminopropanediol-1,3, puis en ce qu'on neu tralise le mélange réactionnel par une base et à une température ne dépassant pas 30 C.
De préférence, on utilise comme oxazoline de départ l'isomère D-thréo où le racémate (DL), pour obtenir le chloramphénicol ou le chloramphénicol racémique qui tous deux ont une grande valeur thérapeutique comme anti biotiques. La forme énantiomorphe L-thréo possède également une certaine valeur théra peutique.
Lors de l'exécution pratique du procédé selon la présente invention, on traite donc par un acide dilué, de préférence l'acide chlor hydrique dilué, l'isomère thréo d'une oxazo- line de formule
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dans laquelle R représente un groupe para- nitrophényle et R1 un groupe hydroxymé- thyle, ou dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et Ri un groupe para-nitrophé- ny1hydroxyméthyl, puis on neutralise le mélange réactionnel par une base,
telle que l'ammoniaque -aqueuse et à une température ne dépassant pas 30 C.
Les oxazolines utilisées comme corps de départ ont soit la structure:
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(2- dichlorométhyl- 4=p -nitrophénylhydroxy- méthyl-d2-oxazoline), soit la structure ana logue
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(2-dichlorométhyl 4-p-nitrophényl-4-hydroxy- méthyl-d2-oxazoline).
Ces deux oxazolines, comme le produit final auquel elles conduisent, contiennent deux atomes de carbone asymétriques et peu vent exister aussi bien sous forme d'isomères de structure que sous forme d'isomères optiques.
De préférence, pour l'exécution du procédé selon l'invention, on chauffe la thréo-oxazo- line de départ avec un acide minéral dilué (acide chlorhydrique dilué donnant des ré sultats très satisfaisants), jusqu'à dissolution complète; on refroidit ensuite- le mélange réactionnel et on le neutralise à l'aide d'am moniaque. Bien que l'ammoniaque donne des résultats particulièrement bons, d'autres ba ses peuvent également être utilisées, par exemple les hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux et des bases organiques fortes telles que la tri-éthylamine. On effectue, de préférence, l'opération de neutralisation à une température voisine de la température ambiante.
On ne doit pas opé rer à une température supérieure à 30 C, parce qu'on risquerait d'hydrolyser le groupe ment dichloracétamide. ' Lorsqu'on part d'une oxazoline ayant la forme DL-thréo, on obtient le DL-thréo-1-p nitrophény@-2-dichloracétamido-propanediol- 1,3, lequel peut être dédoublé en ses isomères optiquement actifs, si on le désire, pour en séparer la forme D-thréo qui est identique au chloramphénicol naturel.
On peut préparer les oxazolines de départ en faisant réagir le thréo-1-p-nitrophényl-2- aminopropanediol-1,3 avec un imino-éther du type
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ou avec un sel d'un éther. Le mélange réac tionnel obtenu contient les thréo-oxazolines des deux types II et III que l'on peut séparer par exemple par cristallisation fractionnée ou par chromatographie. Dans la série thréo, les quantités formées des oxazolines des types II et III sont sensiblement égales.
Le procédé selon la présente invention est illustré par les exemples suivants: <I>Exemple 1:</I> On traite 0,5 g de D-thréo-2-dichloro- méthylj - 5t-p-nitrophényl -4-hydroxyméthyl-d2- oxazoline (formule III) du point de fusion 132-133 C, par de l'acide chlorhydrique di lué, à température suffisamment élevée pour qu'il y ait dissolution complète.
Par refroi dissement rapide, puis adjonction d'ammo niaque aqueuse concentrée jusqu'à neutralité, on obtient le D-thréo-1-p-nitrophényl-2-di- chloracétamido-propanediol-1,3 (chloramphé- nicol). Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on obtient le composé pur; point de fusion 151 C. [w]" = -25 C dans l'acétate d'éthyle.
Exemple <I>2:</I> On traite 0,6 g de D-thréo-2-dichloro- méthyl - 4 - p;-nitrophényl - hydroxyméthyl-d2- oxazoline (formule II) du point de fusion 143-144 C avec 3 cms d'acide chlorhydrique dilué, on chauffe légèrement jusqu'à obten tion d'une solution claire.
Après refroidisse ment et neutralisation à l'aide d'ammoniaque aqueuse, on obtient un précipité constitué par le D - thréo -1- p - nitrophényl - 2 - dichloro- acétaniid-o-propanediol-1,3 (chloramphénicol) du point de fusion 152-153 C.
Exemple <I>3:</I> On traite 0,6 g de DL-thréo-2-dichloro- méthyl - 4 4 pi - nitrophényl -hydroxyméthyl - d 2- oxazoline (formule II) du point de fusion 163-164 C avec 3 cm3 d'acide chlorhydrique dilué et on chauffe légèrement pour obtenir une solution limpide.
Par refroidissement, puis neutralisation à l'aide d'ammoniaque aqueuse, on précipite le DL-thréo-1-p-nitro- phényl - 2 a dichloracétamido .. propanedioT -1, 3 (chloramphénicol racémique) ; après cristalli= sation dans un mélange acétate d'éthyle - éther de pétrole, ou dans de l'eau contenant un peu de méthanol, on obtient le composé pur d'un point de fusion de 153-1541, C.
Exemple <I>4:</I> On traite 0,75 g de DL-thréo-2-dichloro- méthyl - 5 - p-nitrophényl-4-hydroxyméthyl -d2- oxazoline (formule III) du point de fusion <B>128-1290</B> C avec 12 cm3 d'acide chlorhydri que dilué et on chauffe le mélange légèrement jusqu'à obtention d'une solution limpide.
Après traitement de la solution avec de l'ammonia que aqueuse jusqu'à neutralité, on obtient un rendement presque théorique de DL-thréo-1-p- iiitrophényl - 2 - dichlorac6tamido-propanediol- 1,3 (chloramphénicol racémique) ; après recris- tallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, ce produit a un point de fusion de 150 C.