Procédé de préparation du sel potassique de pénicilline cristallisé. La présente invention se rapporte à un procédé de préparation du sel potassique de pénicilline cristallisé à partir d'un bouillon de culture contenant la pénicilline à l'état relativement impur.
On retire la pénicilline du bouillon de fer mentation en soumettant ce dernier, après l'avoir acidifié, à un certain nombre d'extrac tions et à. d'autres traitements de purifica tion, comme il est bien connu dans la pra tique, le dernier stade consistant à sécher à basse température une solution aqueuse du sel potassique de pénicilline, obtenue par ad jonction à l'extrait organique d'un composé alcalin du potassium en solution aqueuse, pour obtenir le sel potassique de pénicilline sous forme amorphe, coloré et d'une pureté relative, la pureté et la coloration dépendant du degré de purification atteint.
Le sel po tassique de pénicilline amorphe ainsi obtenu est moins pur et plus fortement coloré qu'il n'est désirable.
De nombreuses méthodes de cristallisation des sels de pénicilline ont été décrites. Ces méthodes consistent. à dissoudre un sel solide de pénicilline dans un solvant organique, puis à refroidir la solution jusqu'à ce que la cristallisation se produise. Les procédés de cristallisation des sels de pénicilline utilisés jusqu'ici se caractérisent par le fait que la dissolution du sel solide de pénicilline dans un solvant se fait. approximativement à la température ordinaire et que la cristallisa- tion à partir de la solution résultante se fait toujours à une température inférieure à la température de préparation de la solution, par exemple en laissant la solution pendant une nuit. dans un réfrigérateur.
On a trouvé maintenant que l'emploi de températures élevées pour la cristallisation du sel potassique de pénicilline augmente no tablement le rendement en sel cristallisé et, en outre, réduit le temps nécessaire à la cris tallisation.
Le procédé selon l'invention, pour la, pré paration du sel potassique de pénicilline cris tallisé, est caractérisé en ce qu'on extrait à. l'aide d'un solvant organique la, pénicilline libre contenue dans un bouillon de culture acidifié, en ce qu'on transforme la pénicil line libre en le sel potassique de pénicilline par adjonction d'un composé alcalin du po tassium, en ce qu'on recueille le sel potas sique de pénicilline impur sous forme solide et amorphe, en ce qu'on mélange ensuite, sous agitation, ce sel amorphe avec au moins un solvant organique, à. une température ne dépassant. pas R5 C.
en ce qu'on maintient le mélange à une température comprise entre 40 et 85 C, tout en poursuivant l'agitation pen dant la cristallisation du sel potassique de pé nicilline, et en ce qu'on sépare ledit sel cris tallisé formé.
Le solvant organique peut. être un alcool aliphatique monovalent ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou des mélanges d'un tel alcool avec un ou plusieurs esters carboxyliques aliphatiques. Le rapport des poids de sel po tassique solide amorphe et de solvant orga nique utilisés peut être compris entre 0,5:10 et 6:10; la température de mélange peut être comprise entre 20 et 80 C, le mélange pou vant être amené ensuite à, une température comprise de préférence entre 40 et 80 C, cette nouvelle température étant de préfé rence égale ou supérieure à la température précédente.
Parmi les solvants organiques qui peuvent être utilisés, on peut citer le pro panol normal et l'iso-propanol, le butanol normal, l'alcool amylique, l'hexanol normal et les mélanges butanol normal -acétated'éthyle, et butanol normal-acétate d'amyle.
Il est. préférable que le solvant utilisé soit pratiquement anhydre, la présence d'eau pen dant la cristallisation réduisant. le rendement en sel potassique de pénicilline cristallisé.
Le sel potassique amorphe de pénicilline peut. être recueilli par dessiccation à basse température ou par pulvérisation de sa solu tion aqueuse. Quand l'activité de ce sel est inférieure à 600 unités/mg, la cristallisation peut être inhibée par les impuretés présente et il est préférable que le sel ait une acti- v ité d'au moins 800 unités/mg.
Le rapport du sel potassique amorphe de pénicilline au solvant organique utilisé est compris de préférence entre 5 et 60 g de sol pour 100 millilitres de solvant. Un obtient le rendement maximum en général avec une proportion d'environ 40 g de sel pour 100 millilitres de solvant. Quand on utilise une plus forte proportion de sel potassique amorphe par rapport au solvant, par exemple clé 4:10 et 6:10 en poids, il est préférable de diluer le mélange avec un solvant or-a- nique approprié frais pour que le rapport soit. inférieur à -1:
10, avant de séparer le sel cristallisé de la liqueur mère, pour éviter des difficultés lors de la filtration. Quand un rapport supérieur à. 6:10 est -utilisé, le mé lange tend à devenir trop visqueux pour per mettre un brassage efficace, et il est liéces- saine de diluer le mélange avec un solvant organique.
Les cristaux de sel potassique de pénicil line peuvent être séparés du solvant orga nique sans refroidissement, par toute méthode appropriée telle qu'une filtration ordinaire ou au vide, ou une centrifugation, bien que la. séparation des cristaux puisse se faire aussi après refroidissement. La masse cris talline séparée peut être débarrassée de la liqueur mère par lavage au moyen de petites quantités du solvant organique utilisé primi tivement. On peut effectuer un autre lava e en utilisant. de petites quantités d'un solvant inerte à bas point d'ébullition, par exemple l'acétate d'éthyle ou de l'éther de pétrole, et éliminer l'excès de solvant du sel potassique de pénicilline en chauffant doucement. dans une étuve à vide.
Le sel cristallisé obtenu peut être facile ment recristallisé pour donner, avec un haut rendement, un sel potassique de pénicilline cristallisé pur et blanc, bien que cette recris- tallisation ne soit pas indispensable si on effectue le procédé dans les meilleures eondi- tions. Cette recristallisation peut se faire le plus avantageusement. en dissolvant le sel po tassique cristallisé dans une solution aqueuse de butanol normal et en ajoutant à la solu tion du butanol normal sec,
de préférence par deux fois ou plus et à 0 C environ, pour amener le butaliol normal à une concentra- tion de 05 à 011% en volume approximative- ment, la cristallisation du sel potassique Oie pénicilline se produisant alors.
La reeristalli- sation peut se faire aussi par dissolution dans une solution aqueuse d'acétone et addi tion subséquente d'acétone sèche jusqu'à, ee que la. concentration en acétone atteigne 110 % en volume, ou s'approche clé cette valeur.
II faut noter que les solvants ort,-aliiqiics utilisés dans le présent procédé ne sont p < 5. strietenient parlant, des solvants du sel potas- sique de pénicilline, mais il est probable que le sel cristallisé est pratiquement insoluble dans lesdits solvants organiques tandis due le sel amorphe est soluble. C'est ainsi que si l'on brasse le sel potassique amorphe de pénicil line avec un de ces solvants organiques, il semble passer en solution, et le sel cristallisé est précipité de cette solution.
Dans certains cas, on obtient, une solution complète du sel amorphe de laquelle précipite le sel cristal lisé, tandis que dans d'autres cas, il n'v a pas de limite nette entre la dissolution da Sel amorphe et la précipitation du sel cristallisé, les deus processus s'effectuant apparcin- ment en même temps.
Quand le sel amorphe est brassé dans le solvant organique à une température inférieure à 40 C, on obtient ordinairement une solution complète et, en élevant la température à une valeur comprise entre -10 et 85 C, la cristallisation se produit. Si, par ailleurs, on brasse le sel amorphe dans le solvant à une température supérieure à 40 C, et si on continue le brassage à cette température, la dissolution du sel amorphe et la précipitation du sel cristallisé se produi sent, ensemble. Il n'est pas possible cependant.
de donner une règle générale pour tous les cas et il est. bien connu que le comportement de la matière première à base de pénicilline varie d'une charge à l'antre, selon la nature des impuretés présentes. Il faut noter cepen dant qu'il n'p a. aucune différence significa tive dans le rendement obtenu selon que le sel potassique de pénicilline amorphe a donné une solution complète ou non. Il est essentiel de continuer le brassage pendant les stades de dissolution et de cristallisation.
En général, la vitesse de cristallisation augmente avec la température, et on a observé qu'il est avantageux de brasser le mélange du sel po tassique de pénicilline et du solvant orga nique pendant un temps minimum de 30 mi nutes.
Les exemples suivants se réfèrent à des mises cri rnuvre du procédé selon L'invention.. L'activité de la pénicilline est, donnée en uni tés internationales, et les pourcentages sont donnés en poids, sauf indication contraire. Les expressions parties en poids et par ties en volume utilisées dans les exemples ont entre elles la même relation que les termes kilogramme et litre . Exemple <I>1:</I> On prépare le sel potassique de pénicilline amorphe, à. partir d'un bouillon 'de culture contenant la pénicilline, selon la technique habituelle.
On ajoute lentement et en bras sant 10 parties en poids de ce sel potassique de pénicilline amorphe brunâtre, séché à basse température et d'une pureté de 69 %, à. 50 parties en volume de butanol normal sec, à. 60 C. La cristallisation du sel potassique de pénicilline est complète après une courte période à cette température. On filtre le mé lange à chaud et on lave les cristaux de sel potassique de pénicilline séparés avec de pe tites quantités d'acétone sèche.
On obtient, avec un rendement. de 88 %, des cristaux de sel potassique de pénicilline d'une pureté de 98,30/(,.
<I>Exemple</I> N: On ajoute lentement et en brassant 5 par ties en poids d'un sel potassique amorphe, obtenu comme dans l'exemple 1, d'une pureté de 90 %, à. 100 parties en volume de butanol normal sec, à 50 C. Après addition du sel, on continue à brasser le mélange pendant 1 heure à cette température, et après ce temps la cristallisation du sel potassique est complète.
Les cristaux sont séparés par fil tration et lavés avec de petites quantités de butanol normal sec purs d'acétone, et séchés ensuite. On obtient, avec un rendement de 92 %, un sel potassique de pénicilline très légèrement coloré et d'une pureté de 98 /o.
Le sel potassique de pénicilline cristallisé est recristallisé par dissolution, à raison d'une partie en poids pour ? parties en volume, dans une solution aqueuse de butanol normal contenant. 12 % d'eau en volume, et par addi- tion à cette solution de butanol normal sec, lentement. et en agitant, jusqu'à.
une coucen- tra.t.ion finale de butanol normal dans le mé- lange de 97 % en. volume. On sépare par fil- tration le sel potassique de pénicilline blanc et pur obtenu.
On répète exactement le même procédé, sauf que dans un premier cas on utilise ?0 parties en poids, et dans un second cas 40 parties en poids (le sel amorphe pour 100 parties en volume de butanol normal sec.
On obtient dans le premier cas, avec un ren- dement de 95 %, un sel potassique de p6nieil- Iine très faiblement coloré et d'une pureté de 99 0/0, et dans le second cas, avec un rende ment de 96 0/0, un sel potassique de pénicil line d'une pureté de 100 0/0.
Exelii.ple <I>3:</I> On ajoute lentement et en brassant 60 par ties en poids d'un sel potassique de p6nieil- line âmorphe, obtenu comme dans l'exemple 1, d'une pureté de 90 1/o, .à, 100 parties en vo lume de butanol normal sec, à 50 C.
On con tinue à brasser le mélange à cette tempéra- ture pendant une heure, après quoi la eris- tallisation est complète, et on ajoute encore \_'00 parties en volume de butanol normal sec pour réduire la viscosité du mélange. Ce der- nier est. ensuite filtré, et les cristaux de sel potassique de pénicilline séparés sont lavés avec de petites quantités clé butanol noriî:al sec, puis d'acétate d'éthyle ou d'acétone.
On obtient, avec un rendement de 95 %, un sel potassique de pénicilline cristallisé, de cou leur pale et d'une pureté de 99 0/0.
Le tel cristallisé, est recristallisé par dissolution dune partie en poids dans ? parties en vo- 1-Lime d'une solution aqueuse de butanol nor- mal contenant 1? /o d'eau en volume, et par addition lente, avec brassage,
clé butanol ilor- inal sec jusqu'à une concentration dans le niélan#e de 99 % en volume. On sépare par filtration le sel potassique de pénicilline eri-#- talli.sé, pur et blanc.
Exemple -: ()n ajoute lentement et en brassant -0 parties en poids d'un sel potassique de péni- ^illine amorphe, obtenu comme dans l'exem ple 1, et. d'une pureté de 90 0/0, à 100 parties en. volume de butanol normal sec, à 80 C. On continue à brasser le mélange à. cette tenipé- rature pendant une heure, et la cristallisation est, complète après cette période.
On sépare par filtration le sel potassique cristallisé, et on le lave avec de petites quantités du butanol normal sec, puis d'acétate d'éthyle. On ob- tient, avec un rendement de 93 %, le sel po- tassique de pénicilline d'une pureté de 100 I#!o. ï:xemple <I>5:
</I> On ajoute lentement et en brassant 40 par ties en poids d'un sel potassique de pénicil line amorphe, obtenu selon la technique usuelle et d'une pureté clé 90 %, à. 100 paf - ties en volume de butanol normal sec, à 35 C.
Après addition du sel, on porte la teni- péra.ture du mélange à. 50 C et l'on maintient cette température pendant 1 heure, en bras sant. On sépare par filtration le sel cristal lisé, on le lave avec de petites quantités du butanol normal sec et on le sèche. On obtient, avec un rendement de 97 %, le sel potassique de pénicilline d'une pureté de 100 0/0.
Exemple <I>6:</I> On effectue quatre opérations en utilisant. respectivement comme solvant l'alcool lique normal, l'hexanol normal, un mélan e clé volumes égaux de butanol normal et d'acétate d'éthyle, et un mélange clé volumes égaux. de butanol normal et d'acétate d'am-#-le. Dans chaque cas, on ajoute lentement. et en brassant \?0 parties en poids d'un sel.
pota- sique de pénicilline amorphe, obtenu selon la technique usuelle et d'une pureté de 90 0/0, à 7.00 parties en volume du solvant organique sec correspondant, à 50 C. On continue à brasser le mélange à cette température pen dant une heure, après quoi la cristallisation du sel potassique est- complète. Le sel cristal lisé est séparé par filtration, lavé avec (le pe tites quantités du solvant organique eniplové et séché.
Les rendements et la pureté du Pro duit obtenu sont donnés dans le tableau sui vant.: Solvant organique employé Alcool amylique normal IIexaliol normal Mélange en volumes égaux de butanol normal et d'acétate d'éthy le Mélange en volumes égaux de butanol normal et d'acétate d'aniyle
Process for the preparation of crystallized penicillin potassium salt. The present invention relates to a process for preparing the potassium salt of penicillin crystallized from a culture broth containing penicillin in a relatively impure state.
Penicillin is removed from the fermentation broth by subjecting the latter, after having acidified it, to a number of extractions and to. other purification treatments, as is well known in the practice, the last stage consisting in drying at low temperature an aqueous solution of the potassium salt of penicillin, obtained by adding to the organic extract of an alkaline compound potassium in aqueous solution, to obtain the potassium salt of penicillin in amorphous form, colored and of relative purity, the purity and the coloring depending on the degree of purification achieved.
The amorphous penicillin potassium salt thus obtained is less pure and more strongly colored than is desirable.
Numerous methods of crystallizing penicillin salts have been described. These methods consist. dissolving a solid salt of penicillin in an organic solvent, then cooling the solution until crystallization occurs. The methods of crystallization of the penicillin salts used up to now are characterized by the fact that the solid salt of penicillin is dissolved in a solvent. at approximately room temperature and crystallization from the resulting solution always takes place at a temperature below the solution preparation temperature, for example by leaving the solution overnight. in a refrigerator.
It has now been found that the use of elevated temperatures for crystallization of penicillin potassium salt significantly increases the yield of crystallized salt and, moreover, reduces the time required for crystallization.
The process according to the invention, for the preparation of the potassium salt of cris tallized penicillin, is characterized in that one extracts. with the aid of an organic solvent la, free penicillin contained in an acidified culture broth, in that the free penicillin is converted into the potassium salt of penicillin by adding an alkaline potassium compound, in that 'the potassium salt of impure penicillin is collected in solid and amorphous form, in that this amorphous salt is then mixed, with stirring, with at least one organic solvent. a temperature not exceeding. not R5 C.
in that the mixture is maintained at a temperature between 40 and 85 ° C., while continuing the stirring during crystallization of the potassium salt of penicillin, and in that said crystallized salt formed is separated.
The organic solvent can. be a monovalent aliphatic alcohol having 3 to 6 carbon atoms, or mixtures of such an alcohol with one or more aliphatic carboxylic esters. The weight ratio of solid amorphous potassium salt and organic solvent used can be between 0.5: 10 and 6:10; the mixing temperature may be between 20 and 80 ° C., the mixture then being brought to a temperature preferably between 40 and 80 ° C., this new temperature preferably being equal to or greater than the previous temperature.
Among the organic solvents which can be used, mention may be made of normal pro panol and iso-propanol, normal butanol, amyl alcohol, normal hexanol and mixtures of normal butanol-ethyl acetate and normal butanol. amyl acetate.
It is. it is preferable that the solvent used be substantially anhydrous, the presence of water during crystallization reducing. the yield of crystallized penicillin potassium salt.
Penicillin amorphous potassium salt can. be collected by low temperature desiccation or by spraying its aqueous solution. When the activity of this salt is less than 600 units / mg, crystallization can be inhibited by the impurities present and it is preferable that the salt has an activity of at least 800 units / mg.
The ratio of the amorphous potassium salt of penicillin to the organic solvent used is preferably between 5 and 60 g of sol per 100 milliliters of solvent. One obtains the maximum yield in general with a proportion of about 40 g of salt per 100 milliliters of solvent. When using a higher proportion of amorphous potassium salt relative to the solvent, for example key 4:10 and 6:10 by weight, it is preferable to dilute the mixture with a suitable fresh gold-an- nic solvent so that the ratio is. less than -1:
10, before separating the crystallized salt from the mother liquor, to avoid difficulties in filtration. When a ratio greater than. 6:10 is used, the mixture tends to become too viscous for efficient mixing, and it is safe to dilute the mixture with an organic solvent.
The crystals of penicillin potassium salt can be separated from the organic solvent without cooling, by any suitable method such as ordinary or vacuum filtration, or centrifugation, although the. separation of the crystals can also take place after cooling. The separated crystalline mass can be freed from the mother liquor by washing with small amounts of the organic solvent originally used. You can perform another wash using. small amounts of an inert low boiling solvent, for example ethyl acetate or petroleum ether, and remove excess solvent from the potassium salt of penicillin by gently heating. in a vacuum oven.
The crystallized salt obtained can be easily recrystallized to give, in high yield, a pure and white crystallized penicillin potassium salt, although this recrystallization is not essential if the process is carried out under the best conditions. This recrystallization can be done most advantageously. by dissolving the crystallized potassium salt in an aqueous solution of normal butanol and adding dry normal butanol to the solution,
preferably twice or more and at about 0 ° C, to bring the normal butaliol to a concentration of approximately 05-011% by volume, crystallization of the potassium salt of goose penicillin then occurring.
Reeristallization can also be carried out by dissolving in an aqueous solution of acetone and subsequently adding dry acetone to as much as 1a. acetone concentration reaches 110% by volume, or approaches this value.
It should be noted that the ortaliic solvents used in the present process are not, speaking, solvents of the potassium salt of penicillin, but it is probable that the crystallized salt is practically insoluble in said organic solvents while. due to the amorphous salt is soluble. Thus, if the amorphous potassium salt of penicillin is stirred with one of these organic solvents, it appears to go into solution, and the crystallized salt is precipitated from this solution.
In some cases a complete solution of the amorphous salt is obtained from which the crystallized salt precipitates, while in other cases there is no clear limit between the dissolution of the amorphous salt and the precipitation of the crystallized salt. , the two processes apparently taking place at the same time.
When the amorphous salt is stirred into the organic solvent at a temperature below 40 ° C, usually a complete solution is obtained, and by raising the temperature to a value of -10 to 85 ° C, crystallization occurs. If, on the other hand, the amorphous salt is stirred in the solvent at a temperature above 40 ° C., and if the stirring is continued at this temperature, the dissolution of the amorphous salt and the precipitation of the crystallized salt together take place. It is not possible however.
to give a general rule for all cases and it is. It is well known that the behavior of the penicillin-based raw material varies from load to load, depending on the nature of the impurities present. It should be noted, however, that it does not have. no significant difference in the yield obtained depending on whether the amorphous penicillin potassium salt gave a complete solution or not. It is essential to continue stirring during the dissolution and crystallization stages.
In general, the rate of crystallization increases with temperature, and it has been observed that it is advantageous to stir the mixture of the potassium salt of penicillin and the organic solvent for a minimum time of 30 minutes.
The following examples refer to implementations of the process according to the invention. The activity of penicillin is given in international units and the percentages are given by weight, unless otherwise indicated. The expressions parts by weight and parts by volume used in the examples have the same relationship to each other as the terms kilogram and liter. Example <I> 1: </I> Amorphous penicillin potassium salt is prepared at. from a culture broth containing penicillin, according to the usual technique.
10 parts by weight of this brownish amorphous penicillin potassium salt, dried at low temperature and of a purity of 69%, are added slowly and by sant. 50 parts by volume of dry normal butanol, to. 60 C. Crystallization of penicillin potassium salt is complete after a short time at this temperature. The mixture is filtered hot and the separated penicillin potassium salt crystals are washed with small amounts of dry acetone.
We obtain, with a yield. 88%, crystals of penicillin potassium salt with a purity of 98.30 / (,.
<I> Example </I> N: 5 parts by weight of an amorphous potassium salt, obtained as in Example 1, with a purity of 90%, are added slowly and with stirring. 100 parts by volume of dry normal butanol at 50 ° C. After addition of the salt, the mixture is continued to be stirred for 1 hour at this temperature, and after this time the crystallization of the potassium salt is complete.
The crystals are filtered off and washed with small amounts of pure dry normal butanol from acetone, and then dried. A very lightly colored potassium salt of penicillin and a purity of 98% is obtained with a yield of 92%.
The crystallized penicillin potassium salt is recrystallized by dissolution, in an amount of one part by weight for? parts by volume, in an aqueous solution of normal butanol containing. 12% water by volume, and by adding to this solution of normal dry butanol slowly. and waving, up.
a final concentration of normal butanol in the mixture of 97% in. volume. The resulting pure white penicillin potassium salt is filtered off.
Exactly the same process is repeated, except that in a first case we use 0 parts by weight, and in a second case 40 parts by weight (the amorphous salt per 100 parts by volume of dry normal butanol.
In the first case, with a yield of 95%, a very weakly colored peneillin potassium salt of 99% purity is obtained, and in the second case, with a yield of 96 0. / 0, a potassium salt of penicillin with a purity of 100%.
Exelii.ple <I> 3: </I> 60 parts by weight are added slowly and with stirring of an amorphous p6nieilline potassium salt, obtained as in Example 1, with a purity of 90 l / o,. to, 100 parts by volume of normal dry butanol at 50 C.
The mixture is continued to be stirred at this temperature for one hour, after which the crystallization is complete, and another 100 parts by volume of dry normal butanol is added to reduce the viscosity of the mixture. This last one is. then filtered, and the separated penicillin potassium salt crystals are washed with small amounts of dry butanol nori: al, followed by ethyl acetate or acetone.
A crystallized penicillin potassium salt is obtained with a yield of 95%, of pale color and of a purity of 99%.
Such crystallized, is recrystallized by dissolving a part by weight in? 1-Lime parts of an aqueous solution of normal butanol containing 1? / o water by volume, and by slow addition, with stirring,
key dry ilorinal butanol to a nielan concentration of 99% by volume. The potassium salt of penicillin eri - # - talli.sé, pure and white, is separated by filtration.
Example -: () n adds slowly and with stirring -0 parts by weight of an amorphous penillin potassium salt, obtained as in Example 1, and. of a purity of 90%, to 100 parts in. volume of dry normal butanol, at 80 C. The mixture is continued to stir at. this teniperature for one hour, and crystallization is complete after this period.
The crystallized potassium salt is filtered off, and washed with small amounts of dry normal butanol, followed by ethyl acetate. In a yield of 93%, the potassium salt of penicillin with a purity of 100% is obtained. ï: xample <I> 5:
</I> 40 parts by weight of an amorphous penicillin potassium salt, obtained according to the usual technique and with a key purity of 90%, are added slowly and with stirring. 100 paf - ties by volume of normal dry butanol at 35 C.
After addition of the salt, the temperature of the mixture is brought to. 50 ° C. and this temperature is maintained for 1 hour, with a healthy arm. The crystallized salt is filtered off, washed with small amounts of dry normal butanol and dried. The potassium salt of penicillin with a purity of 100% is obtained with a yield of 97%.
Example <I> 6: </I> We perform four operations using. as the solvent, respectively, normal liquor, normal hexanol, a mixture of equal volumes of normal butanol and ethyl acetate, and a mixture of equal volumes. normal butanol and am - # - le acetate. In each case, add slowly. and stirring up to 0 parts by weight of a salt.
Amorphous penicillin potassium, obtained according to the usual technique and of a purity of 90%, at 7.00 parts by volume of the corresponding dry organic solvent, at 50 ° C. The mixture is continued to stir at this temperature for a period of time. hour, after which the crystallization of the potassium salt is complete. The crystallized salt is separated by filtration, washed with (the small amounts of the organic solvent eniplové and dried.
The yields and the purity of the product obtained are given in the following table: Organic solvent used Normal amyl alcohol Normal IIexaliol Mixture in equal volumes of normal butanol and ethyl acetate Mixture in equal volumes of normal butanol and 'aniyl acetate