CA2710797A1 - Derives d'imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
Composés de formule (I) dans laquelle: X et Y forment avec l'atome d'azote qui les porte une aminé cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons comportant éventuellement 1 à 2 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, S, N, éventuellement substituée par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, cyano, NRaRb, COOR8, les groupes (C1-C6)alkyle et (C1-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène; R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)alkyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué; un groupe (C1-C6)alcoxy éventuellement substitué; un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle, un groupe -CO-R5, un groupe -CO-NR6R7, un groupe -CO-O-R8, un groupe -NR9-CO-R10, un groupe -N=CH-NRaRb, un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, un groupe (C1-C6)alkylthio, un groupe (C1-C6)alkylsulfinyle, un groupe (C1-C6)alkylsulfonyle, un groupe (((C1-C6)alkyl)3)silyléthynyle, un groupe -SO2-NR9R10, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe hétérocyclique éventuellement substituée; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy ou un atome d'halogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un atome de fluor, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique.
Description
DÉRIVÉS D'IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION
ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1, aussi appelés NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1, et HZF3.
La présente invention a pour objet les composés de formule (I) :
R~N>/ - ~
X
Y
R
1 (I) dans laquelle :
X et Y forment, avec l'atome d'azote qui les porte, une amine cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons comportant éventuellement 1 à 4 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, S, N, éventuellement substituée par un atome d'halogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, un groupe (Cl-C6)alcoxy, cyano, NRaRb, COOR8, lesdits groupes (Cl-C6)alkyle et (Cl-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
RI représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (Cl-C6)alcoxy, un groupe (Cl-C6)alkyle, NRcRd, les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydroxy, amino ou (Cl-C6)alcoxy ;
R2 représente l'un des groupes suivants :
un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, un groupe NRaRb, un groupe (Cl-C6)alcoxy, un groupe phényle, . un groupe (Cl-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, groupe NRaRb, . un groupe (C2-C6)alcényle, . un groupe (C2-C6)alcynyle,
ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1, aussi appelés NR4A2, NOT, TINUR, RNR-1, et HZF3.
La présente invention a pour objet les composés de formule (I) :
R~N>/ - ~
X
Y
R
1 (I) dans laquelle :
X et Y forment, avec l'atome d'azote qui les porte, une amine cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons comportant éventuellement 1 à 4 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, S, N, éventuellement substituée par un atome d'halogène, un groupe (Cl-C6)alkyle, un groupe (Cl-C6)alcoxy, cyano, NRaRb, COOR8, lesdits groupes (Cl-C6)alkyle et (Cl-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
RI représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (Cl-C6)alcoxy, un groupe (Cl-C6)alkyle, NRcRd, les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydroxy, amino ou (Cl-C6)alcoxy ;
R2 représente l'un des groupes suivants :
un atome d'hydrogène, un groupe (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, un groupe NRaRb, un groupe (Cl-C6)alcoxy, un groupe phényle, . un groupe (Cl-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, groupe NRaRb, . un groupe (C2-C6)alcényle, . un groupe (C2-C6)alcynyle,
2 un groupe -CO-R5, un groupe -CO-NR6R7, un groupe -CO-O-R8, un groupe -NR9-CO-RIO, un groupe N=CH-NRaRb, un groupe NR11R12, un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoalkyle, un groupe (C1-C6)alkylthio, . un groupe (CI-C6)alkylsulfinyle, un groupe (CI-C6)alkylsulfonyle, un groupe (((CI-C6)alkyl)3)silyléthynyle, un groupe -S02 NR9RIO, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants :
halogène, (CI-C6)alcoxy, cyano, NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-Rg, un groupe (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ou NRaRb, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (CI-C6)alkyle, un groupe (CI-C6)alcoxy, cyano, NRaRb, COORg, lesdits groupes (Cl-C6)alkyle et (CI-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou hydroxy ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle, un groupe (CI-C6)alcoxy ou un atome d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C4)alkyle, un groupe (CI-C4)alcoxy ou un atome de fluor ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S ;
R8 représente un groupe (CI-C6)alkyle ;
R9 et RIO, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
halogène, (CI-C6)alcoxy, cyano, NRaRb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-Rg, un groupe (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ou NRaRb, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (CI-C6)alkyle, un groupe (CI-C6)alcoxy, cyano, NRaRb, COORg, lesdits groupes (Cl-C6)alkyle et (CI-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou hydroxy ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle, un groupe (CI-C6)alcoxy ou un atome d'halogène ;
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CI-C4)alkyle, un groupe (CI-C4)alcoxy ou un atome de fluor ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S ;
R8 représente un groupe (CI-C6)alkyle ;
R9 et RIO, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
3 Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (Cu-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons ;
Rc est hydrogène et Rd est (Cl-C6)alkyle ;
à l'exception du 2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine, et du 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés 2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine et 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, sont respectivement cités dans des librairies sous les numéros RN = 878113-13-4 et RN = 951974-53-1.
Aucune activité
pharmacologique ou thérapeutique n'est démontrée pour ces composés. Ils ont été spécifiquement exclus de la formule (I) selon la présente invention.
On connaît par ailleurs du document US 2006/0211747 une méthode pour identifier des composés inhibiteurs de Cdc34, l'un des composés identifiés étant un dérivé imidazo[1,2-a]pyridine non inclus dans la formule (I) selon la présente invention.
Les nomenclatures suivantes sont considérées comme équivalentes :
- 2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine et (2,3-dihydro-lH-indol- 1-yl)-(5-méthylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)méthanone, et - 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, et (6-chloro-imidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)-4-thiomorpholinylméthanone.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à
des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Rc est hydrogène et Rd est (Cl-C6)alkyle ;
à l'exception du 2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine, et du 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés 2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine et 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, sont respectivement cités dans des librairies sous les numéros RN = 878113-13-4 et RN = 951974-53-1.
Aucune activité
pharmacologique ou thérapeutique n'est démontrée pour ces composés. Ils ont été spécifiquement exclus de la formule (I) selon la présente invention.
On connaît par ailleurs du document US 2006/0211747 une méthode pour identifier des composés inhibiteurs de Cdc34, l'un des composés identifiés étant un dérivé imidazo[1,2-a]pyridine non inclus dans la formule (I) selon la présente invention.
Les nomenclatures suivantes sont considérées comme équivalentes :
- 2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine et (2,3-dihydro-lH-indol- 1-yl)-(5-méthylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)méthanone, et - 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, et (6-chloro-imidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)-4-thiomorpholinylméthanone.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à
des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
4 Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyl, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclopropyl etc ;
un groupe alcényle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques ;
- un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un groupe alcynyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthylyniques ;
- une amine cyclique : un groupe mono ou bicyclique comportant de 5 à 10 chainons et comportant au moins un atome d'azote, pouvant comprendre en outre 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, ce groupe pouvant être saturé ou partiellement saturé. A titre d'exemples d'amines cycliques, on peut citer benzoxazine, indoline, isoindoline, tétrahydroisoquinoléine, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, dihydroxybenzoxazine, tétrahydrothiénopyridine ;
- un groupe hétérocyclique : groupe mono ou bicyclique comportant de 5 à 10 atomes dont de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, aromatique, insaturé, saturé ou partiellement saturé.
A titre d'exemples de groupes hétérocycliques, on peut citer : pyrrole, furanne, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, furofuranne, thienothiophène, pyrrolopyrrole, pyrroloimidazole, pyrrolopyrazole, pyrrolotriazole, imidazoimidazole, imidazopyrazole, furopyrrole, furoimidazole, furopyrazole, furotriazole, pyrrolo-oxazole, imidazo-oxazole, pyrazolo-oxazole, furo-oxazole, oxazolo-oxazole, oxazoloisoxazole, pyrrolo-isoxazole, imidazo-isoxazole, pyrazolo-isoxazole, isoxazolo-isoxazole, furo-isoxazole, isoxazolo-oxadiazole, pyrrolo-oxadiazole, furo-oxadiazole, isoxazolo-oxadiazole, thiénopyrrole, thiénoimidazole, thiénopyrazole, thiénotriazole, pyrrolo-thiazole, imidazo-thiazole, pyrazolo-thiazole, triazolo, thiazole, furo-thiazole, oxazolo-thiazole, oxazoloisothiazole, pyrrolo-isothiazole, imidazo-isothiazole, pyrazolo-isothiazole, isoxazolo-isothiazole, furo-isothiazole, pyrrolo-thiadiazole, imidazo-thiadiazole, furo-thiadiazole, isoxazolo-thiadiazole, oxazolo-thiadiazole, isothiazolo-thiadiazole, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuranne, isobenzofuranne, benzothiophene, benzo[c]thiophène, pyrrolopyridine,, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tétrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, pyrrolotriazine, furopyridine, furopyrimidine,
un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyl, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclopropyl etc ;
un groupe alcényle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques ;
- un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ;
- un groupe alcynyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthylyniques ;
- une amine cyclique : un groupe mono ou bicyclique comportant de 5 à 10 chainons et comportant au moins un atome d'azote, pouvant comprendre en outre 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, ce groupe pouvant être saturé ou partiellement saturé. A titre d'exemples d'amines cycliques, on peut citer benzoxazine, indoline, isoindoline, tétrahydroisoquinoléine, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, dihydroxybenzoxazine, tétrahydrothiénopyridine ;
- un groupe hétérocyclique : groupe mono ou bicyclique comportant de 5 à 10 atomes dont de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, aromatique, insaturé, saturé ou partiellement saturé.
A titre d'exemples de groupes hétérocycliques, on peut citer : pyrrole, furanne, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, furofuranne, thienothiophène, pyrrolopyrrole, pyrroloimidazole, pyrrolopyrazole, pyrrolotriazole, imidazoimidazole, imidazopyrazole, furopyrrole, furoimidazole, furopyrazole, furotriazole, pyrrolo-oxazole, imidazo-oxazole, pyrazolo-oxazole, furo-oxazole, oxazolo-oxazole, oxazoloisoxazole, pyrrolo-isoxazole, imidazo-isoxazole, pyrazolo-isoxazole, isoxazolo-isoxazole, furo-isoxazole, isoxazolo-oxadiazole, pyrrolo-oxadiazole, furo-oxadiazole, isoxazolo-oxadiazole, thiénopyrrole, thiénoimidazole, thiénopyrazole, thiénotriazole, pyrrolo-thiazole, imidazo-thiazole, pyrazolo-thiazole, triazolo, thiazole, furo-thiazole, oxazolo-thiazole, oxazoloisothiazole, pyrrolo-isothiazole, imidazo-isothiazole, pyrazolo-isothiazole, isoxazolo-isothiazole, furo-isothiazole, pyrrolo-thiadiazole, imidazo-thiadiazole, furo-thiadiazole, isoxazolo-thiadiazole, oxazolo-thiadiazole, isothiazolo-thiadiazole, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuranne, isobenzofuranne, benzothiophene, benzo[c]thiophène, pyrrolopyridine,, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tétrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, pyrrolotriazine, furopyridine, furopyrimidine,
5 furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, oxadiazolopyridine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thiénopyridine, thiénopyrimidine, thiénopyrazine, thiénopyridazine, thiénotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine. Ces groupes peuvent exister sous forme saturée ou partiellement saturée.
Différents sous-ensembles de composés sont définis ci-après faisant également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 est différent d'un atome d'hydrogène et de chlore et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à
l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente l'un des groupes suivants :
un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe NR11R12, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe -CO-R5, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
. un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe NRaRb, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
R5 représente un groupe (Cl-C6)alkyle, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-
Différents sous-ensembles de composés sont définis ci-après faisant également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 est différent d'un atome d'hydrogène et de chlore et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à
l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente l'un des groupes suivants :
un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe NR11R12, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe -CO-R5, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
. un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe NRaRb, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
R5 représente un groupe (Cl-C6)alkyle, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-
6 C6)alkyle;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ;
et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente l'un des groupes suivants :
un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe NR11R12, . un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe -CO-R5, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
. un groupe pyridyle, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle, éventuellement substitué
par un groupe NRaRb, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ;
et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente l'un des groupes suivants :
un groupe (Cl-C6)alcoxy, . un groupe NR11R12, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe -CO-R5, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
. un groupe pyridyle éventuellement substitué par un groupe amino, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyméthyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle ;
R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle, R11 et R12a identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C6)alkyle ;
et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ;
et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente l'un des groupes suivants :
un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe NR11R12, . un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe -CO-R5, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
. un groupe pyridyle, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle, éventuellement substitué
par un groupe NRaRb, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ;
et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente l'un des groupes suivants :
un groupe (Cl-C6)alcoxy, . un groupe NR11R12, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe -CO-R5, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
. un groupe pyridyle éventuellement substitué par un groupe amino, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyméthyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle ;
R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle, R11 et R12a identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C6)alkyle ;
et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à
7 un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X et Y forment avec l'atome d'azote qui les porte, une amine cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons, comportant éventuellement un hétéroatome supplémentaire choisi parmi O ou S, éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène, et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un sixième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels -NXY
représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline, isoindoline, , morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un septième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
-NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline isoindoline, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine, éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
R2 représente l'un des groupes suivants :
un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe NR11R12, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un halogène, un groupe (Cl-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou un groupe C(O)R5, . un groupe pyridyle, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle, éventuellement substitué
par un groupe NRaRb, (Ci-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ;
R1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels X et Y forment avec l'atome d'azote qui les porte, une amine cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons, comportant éventuellement un hétéroatome supplémentaire choisi parmi O ou S, éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène, et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un sixième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels -NXY
représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline, isoindoline, , morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
et les autres substituants sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à
un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un septième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
-NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline isoindoline, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine, éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
R2 représente l'un des groupes suivants :
un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe NR11R12, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un halogène, un groupe (Cl-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou un groupe C(O)R5, . un groupe pyridyle, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle, éventuellement substitué
par un groupe NRaRb, (Ci-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle, R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ;
R1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
8 Parmi les composés de formule générale (I) telle que défraie précédemment, un huitième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
-NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline éventuellement substituée par un atome de fluor, isoindoline, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine ;
R2 représente un groupe méthoxy, un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, hydroxy-éthyle, hydroxy-méthyl-éthyl, acétyle, N-diméthyle, un groupe pyridyle éventuellement substitué par un groupe amino, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyméthyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle ;
R,, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un neuvième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels NXY
représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline, isoindoline, tétrahydroisoquinoléine, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoline, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine, ces groupes étant éventuellement substitués par un atome de fluor ;
R1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène;
R2 représente un groupe méthoxy ou un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, ou N-diméthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
= {3 -[2-(Pipéridin- 1 -ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl] phényl}
méthanol = {3-[2-(2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol = {3-[2-(Morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényll méthanol =2-(1,2,5,6-Tétrahydropyridin-lyl)carbonyl-N,N-diméthylimidazo[1,2-a]pyridin-6-amine = {3 -[2-(2,3 -Dihydro- 1H-indol- 1 -ylcarbonyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol =(3 - {2-[(6-Fluoro-2,3 -dihydro-1 H-indol-1-yl)carbonyl] imidazo [ 1,2-a]
pyridin-6-yl}phényl)méthanol = {3 -[2-(2,5-Dihydro- 1H-pyrrol- 1 -ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol = { 3-[2-[(1,2,5,6-Tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl] imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol = {3 - [2-(Pyrrol idin-1-ylcarb onyl) imidazo [ 1 , 2-a] pyridin-6-yl] phényl } méthanol = {3-[2-(4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[3,2-c]pyridin-5-ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-
-NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline éventuellement substituée par un atome de fluor, isoindoline, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine ;
R2 représente un groupe méthoxy, un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, hydroxy-éthyle, hydroxy-méthyl-éthyl, acétyle, N-diméthyle, un groupe pyridyle éventuellement substitué par un groupe amino, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyméthyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle ;
R,, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment, un neuvième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels NXY
représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline, isoindoline, tétrahydroisoquinoléine, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoline, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine, ces groupes étant éventuellement substitués par un atome de fluor ;
R1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène;
R2 représente un groupe méthoxy ou un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, ou N-diméthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
= {3 -[2-(Pipéridin- 1 -ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl] phényl}
méthanol = {3-[2-(2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol = {3-[2-(Morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényll méthanol =2-(1,2,5,6-Tétrahydropyridin-lyl)carbonyl-N,N-diméthylimidazo[1,2-a]pyridin-6-amine = {3 -[2-(2,3 -Dihydro- 1H-indol- 1 -ylcarbonyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol =(3 - {2-[(6-Fluoro-2,3 -dihydro-1 H-indol-1-yl)carbonyl] imidazo [ 1,2-a]
pyridin-6-yl}phényl)méthanol = {3 -[2-(2,5-Dihydro- 1H-pyrrol- 1 -ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol = { 3-[2-[(1,2,5,6-Tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl] imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényl} méthanol = {3 - [2-(Pyrrol idin-1-ylcarb onyl) imidazo [ 1 , 2-a] pyridin-6-yl] phényl } méthanol = {3-[2-(4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[3,2-c]pyridin-5-ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-
9 yl]phényl}méthanol =2-(2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo [1,2-a]pyridin-6-amine = {3-[2-(1,2,3,4-Tétrahydroquinoléin-1-ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényl}méthanol = {3-[2-(1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-yl]phényl}méthanol =2-(2,3-Dihydro- lH-indol-1-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-amine =2-(1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-amine N,N-diméthyl-2-(pipéridin-1-ylcarbonyl)imidazo [ 1,2-a] pyridin-6-amine =2-[(6-Fluoro-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)carbonyl]-N,N-diméthylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-amine =N,N-diméthyl-2-(morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-6-amine =2-(2, 5-Dihydro-1 H-pyrrol-1-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo [ 1,2-a] pyridin-6-amine = {3-[2-(Thiomorpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl}méthanol =N,N-diméthyl-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)imidazo [ 1,2-a]pyridin-6-amine =2-(4,5,6,7-tétrahydro-thiéno [3,2-c]pyridine-5-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo[ 1,2-a]pyridin-6-amine =N,N-diméthyl-2-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[ 1,2-a]pyridin-6-amine =2-(1,2,5,6-Tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl-6-méthoxy-5-méthyliinidazo[ 1,2-a]pyridine, = 6-(Pyridin-2-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-a]pyridine = 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine = 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine = 6-(Furan-2-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-a]pyridine = 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine = 6-(Oxazol-2-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-a]pyridine = 6-(Furan-3-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-a]pyridine = 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-6-(furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine = 6-[5-(Hydroxyméthyl)furan-2-yl]-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl) carb onyl] imidazo [ 1,2-a] pyridin = [(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine = 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine = 6-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-a]pyridine et son dichlorhydrate = 6-(6-Aminopyridin-2-yl)-2-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-ylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridine et son dichlorhydrate = 6-(1H-Pyrrol-3-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-a]pyridine = 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-6-(1H-pyrrol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine = 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine et son trifluoroécétate (1,1) = 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridine et son trifluoroécétate (1,1) = 6-(1H-Imidazol-4-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-a]pyridine = 2-(2,3-Dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-6-(1H-imidazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine = 2-[(1,2,5,6-Tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]-6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine 2-(2,3-Dihydro- IH-indol-1-ylcarbonyl)-6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine 6-(3-Acétylphényl)-2-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl-imidazo[ 1,2-a]pyridine 6-[3-(1-Hydroxy-éthyl)-phényl]-2-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)-carbonyl-imidazo[1,2-a]pyridine (RS) = 6-[3-(1-Hydroxy-1-méthyléthyl)phényl]-2-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-l-yl)-carbonyl-imidazo [ 1,2-a]pyridine et leurs sels d'addition à un acide.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1.
RD: N-~ W
R1 (VI) ;Hal O Bz w X H-Y
O (VIII) (VII) O
:4NH2 3 HaI N--X R3 ~N O
III N-/ N_X
2 ( ) _ R1 (II) A2 R1 (I) Y
A 1 ~ R2-Z' (V) R2 Z-' (V) i C2 R3 NH2 Hal N R3 e N O
I
ZN O Y (III) _ Z N_X
R Y
R1 (IV) c1 1 (IX) O
X-N-Y
Hal W H
O (VIII) (VII) Dl /<2 R2 Z' (V) R3 ~N O
E1 Z N~W
R1 (X) Schéma 1 La première voie de synthèse (transformation A2) consiste à préparer, selon les méthodes connues de l'homme du métier, une 2-amino-pyridine de formule (II), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, puis à former le cycle imidazo [1,2-a]pyridine par condensation d'un dérivé halogéné de 2-oxo-propionamide (III) dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X et Y sont définis comme précédemment par analogie avec les méthodes décrites par J-J. Bourguignon et coll. dans Aust. J. Chem., 50, 719 (1997) et par J.G. Lombardino dans J. Org. Chem., 30, 2403 (1965) par exemple.
Les dérivés halogénés de 2-oxo-propionamide (III) peuvent être obtenus par exemple selon la méthode décrite par R. Kluger et coll. dans J. Am. Chem. Soc., 106, 4017 (1984).
Les 2-amino-pyridines de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment peuvent être préparées par exemple par la transformation Al, c'est à dire:
- par réaction de couplage d'un dérivé de 2-aminopyridine de formule (IV) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle et un dérivé R2-Z' (V) dans lequel R2 est défini comme précédemment et Z' représente un atome d'halogène tel que brome ou iode ou un groupe sulfonyloxy, - par réaction de couplage d'un dérivé de 2-aminopyridine de formule (IV) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un atome d'halogène tel que brome ou iode avec un dérivé R2-Z' (V) dans lequel R2 est défini comme précédemment et Z' représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène, ou par toute autre méthode connue de l'homme du métier.
La seconde voie de synthèse (transformation B2) consiste à coupler un acide imidazopyridine-2-carboxylique ou l'un de ses dérivés de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W représente un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe (Cl-C6)alcoxy avec une amine cyclique X-NH-Y de formule (VII), dans laquelle X et Y
sont définis comme précédemment, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Ainsi l'acide peut être préalablement converti en l'un de ses dérivés réactifs tel que halogénure d'acide, anhydride, anhydride mixte ou ester activé puis mis en réaction avec l'amine (VII) en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant inerte tel que le THF, le DMF ou le dichlorométhane. Le couplage peut également être réalisé en présence d'un agent de couplage tel que CDI, EDCI, HATU ou HBTU dans les mêmes conditions sans isoler d'intermédiaire réactif. Alternativement, on peut faire réagir l'amine (VII) avec un ester de l'acide de formule (VI) en présence d'un catalyseur tel que le triméthylaluminium selon la méthode de Weinreb, S. et coll (Tet. Lett. (1977), 18, 4171) ou le terbutylate de zirconium.
Les dérivés des acides imidazopyridine-2-carboxyliques de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et W est (Cl-C6)alcoxy, hydroxy ou halogène sont préparés par condensation d'une 2-aminopyridine de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment sur un ester d'acide 3-halogèno 2-oxo-propionique de formule (VIII) dans laquelle Hal représente un halogène et W est (Cl-C6)alcoxy, dans les conditions similaires à celles utilisées pour la condensation d'un dérivé de formule (II) sur un dérivé de formule (III), suivie le cas échéant de la conversion de l'ester en acide puis en chlorure d'acide ou autre dérivé réactif (transformation BI).
La troisième voie de synthèse (transformation C2) consiste à coupler un dérivé
de formule générale (IX) dans laquelle RI, R3, R4, X et Y sont définis comme précédemment et Z
représente un atome d'halogène tel que brome ou iode, un groupe sulfonyloxy ou un groupe réactif tel que boryle, stannyle ou silyle sur un dérivé de formule R2-Z' (V) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et - Z' représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène lorsque Z représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy, ou - Zreprésente un atome d'halogène tel que brome ou iode lorsque Z représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène.
Les dérivés de formule générale (IX) dans laquelle RI, R3, R4, X, Y et Z sont définis comme précédemment peuvent être préparés :
- par condensation d'une 2-amino-pyridine de formule (IV) dans laquelle RI, R3, R4 et Z sont définis comme précédemment, sur un dérivé de 2-oxo-propionamide (III) dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X et Y sont définis comme précédemment (transformation CI) selon des méthodes citées pour la conversion d'un composé
de formule (II) en composé de formule (I) ou - par amidification d'un acide imidazopyridine-2-carboxylique ou l'un de ses dérivés de formule (X) dans laquelle RI, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W
représente un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe (CI-C6)alcoxy avec une amine X-NH-Y
(VII), dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment (transformation D2) selon des méthodes citées pour la conversion d'un composé de formule (VI) en composé de formule (I).
Les acides imidazopyridine-2-carboxyliques ou leurs dérivés de formule (X) dans laquelle RI, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W est (CI-C6)alcoxy, hydroxy ou halogène et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'halogène peuvent être préparés (transformation DI) par condensation d'une 2-aminopyridine de formule (IV), dans laquelle RI, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'halogène, avec un ester d'acide 3-halogèno 2-oxo-propionique de formule (VIII), dans laquelle Hal représente un halogène et W est un groupe (CI-C6)alcoxy, dans les conditions similaires à celles citées précédemment pour la condensation des 2-aminopyridines de formule (II) sur un dérivé de formule (VIII), pour obtenir les acides imidazopyridine-2-carboxyliques ou leurs dérivés de formule (VI) selon la transformation BI, suivie le cas échéant de la conversion de l'ester en acide puis en chlorure d'acide ou autre dérivé
réactif.
Les acides imidazopyridine-2-carboxyliques ou leurs dérivés de formule (VI), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W est (Cl-C6)alcoxy, hydroxy ou halogène peuvent également être préparés (transformation El) par couplage d'un dérivé de formule générale (X), dans laquelle R1, R3, et R4 sont définis comme précédemment, W
est (Cl-C6)alcoxy et Z représente un atome d'halogène tel que brome ou iode, un groupe sulfonyloxy ou un groupe réactif tel que boryle, stannyle ou silyle sur un dérivé de formule R2-Z' (V) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et - Z' représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène lorsque Z représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy, ou - Z' représente un atome d'halogène tel que brome ou iode lorsque Z représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène, suivi le cas échéant de la conversion de l'ester en acide puis en chlorure d'acide ou autre dérivé
réactif.
Les couplages des dérivés de formule (IV), (IX) ou (X) avec les produits de formule (V) peuvent être effectués par toute méthode connue de l'homme de métier, en particulier en opérant en présence de catalyseurs à base de cuivre ou de palladium, de ligands tels que des phosphines, selon ou par analogie avec les méthodes décrites par exemple dans les références suivantes et références citées :
- pour les réactions de type Suzuki : N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457, (1995), - pour les réactions de type Stille : V. Farina et coll., Org. React., 50, 1 (1997), - pour les réactions de type Hiyama : T. Hiyama et coll., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 61 (2002), - pour les réactions de type Negishi : E. Negishi et coll., Chem. Rev., 103, 1979 (2003), - pour les réactions de type Bellina : M. Miura et coll., Chem. Lett., 200 (2007).
Il est également possible pour effectuer le couplage de former intermédiairement mais sans les isoler des dérivés organométalliques tels que des dérivés zinciques.
Conformément à l'invention, on peut également préparer les composés de formule générale (I), (VI) et (II) dans lesquelles R2 est un hétérocycle selon les procédés décrits dans le schéma 2.
R4 construction R4 R3 N/~--~0 du cycle R2 R3 ~NO
Ri (XI) Ri y (I) Y
B2 N-X (VII) R4 construction R4 R3 NO du cycle R2 N,v% W NW
Gi R2 Ri (XII) Ri (VI) O
B1 Hal W (VIII) R3 NH2 construction RNH2 V N du cycle R2 RD: N
Ri (XIII) Hi Ri (II) Schéma 2 Cette voie de synthèse consiste en la conversion d'un composé de formule générale (XI), (XII) ou (XIII), dans laquelle R1, R3, R4, X, Y et W sont définis comme précédemment et V
5 représente un groupement précurseur permettant la construction de l'hétérocycle de formule R2 selon les méthodes connues de l'homme du métier.
A titre d'exemple V peut représenter :
- un groupement 2-halogéno-acyle tel que bromoacétyle, ou 1 -halo-2-oxo-alkyle tel que 1 -bromo-2-oxo-éthyle qui peut être converti, par exemple, en groupe thiazolyle, imidazolyle, oxazolyle par
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1.
RD: N-~ W
R1 (VI) ;Hal O Bz w X H-Y
O (VIII) (VII) O
:4NH2 3 HaI N--X R3 ~N O
III N-/ N_X
2 ( ) _ R1 (II) A2 R1 (I) Y
A 1 ~ R2-Z' (V) R2 Z-' (V) i C2 R3 NH2 Hal N R3 e N O
I
ZN O Y (III) _ Z N_X
R Y
R1 (IV) c1 1 (IX) O
X-N-Y
Hal W H
O (VIII) (VII) Dl /<2 R2 Z' (V) R3 ~N O
E1 Z N~W
R1 (X) Schéma 1 La première voie de synthèse (transformation A2) consiste à préparer, selon les méthodes connues de l'homme du métier, une 2-amino-pyridine de formule (II), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, puis à former le cycle imidazo [1,2-a]pyridine par condensation d'un dérivé halogéné de 2-oxo-propionamide (III) dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X et Y sont définis comme précédemment par analogie avec les méthodes décrites par J-J. Bourguignon et coll. dans Aust. J. Chem., 50, 719 (1997) et par J.G. Lombardino dans J. Org. Chem., 30, 2403 (1965) par exemple.
Les dérivés halogénés de 2-oxo-propionamide (III) peuvent être obtenus par exemple selon la méthode décrite par R. Kluger et coll. dans J. Am. Chem. Soc., 106, 4017 (1984).
Les 2-amino-pyridines de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment peuvent être préparées par exemple par la transformation Al, c'est à dire:
- par réaction de couplage d'un dérivé de 2-aminopyridine de formule (IV) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle et un dérivé R2-Z' (V) dans lequel R2 est défini comme précédemment et Z' représente un atome d'halogène tel que brome ou iode ou un groupe sulfonyloxy, - par réaction de couplage d'un dérivé de 2-aminopyridine de formule (IV) dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un atome d'halogène tel que brome ou iode avec un dérivé R2-Z' (V) dans lequel R2 est défini comme précédemment et Z' représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène, ou par toute autre méthode connue de l'homme du métier.
La seconde voie de synthèse (transformation B2) consiste à coupler un acide imidazopyridine-2-carboxylique ou l'un de ses dérivés de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W représente un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe (Cl-C6)alcoxy avec une amine cyclique X-NH-Y de formule (VII), dans laquelle X et Y
sont définis comme précédemment, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Ainsi l'acide peut être préalablement converti en l'un de ses dérivés réactifs tel que halogénure d'acide, anhydride, anhydride mixte ou ester activé puis mis en réaction avec l'amine (VII) en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant inerte tel que le THF, le DMF ou le dichlorométhane. Le couplage peut également être réalisé en présence d'un agent de couplage tel que CDI, EDCI, HATU ou HBTU dans les mêmes conditions sans isoler d'intermédiaire réactif. Alternativement, on peut faire réagir l'amine (VII) avec un ester de l'acide de formule (VI) en présence d'un catalyseur tel que le triméthylaluminium selon la méthode de Weinreb, S. et coll (Tet. Lett. (1977), 18, 4171) ou le terbutylate de zirconium.
Les dérivés des acides imidazopyridine-2-carboxyliques de formule (VI) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et W est (Cl-C6)alcoxy, hydroxy ou halogène sont préparés par condensation d'une 2-aminopyridine de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment sur un ester d'acide 3-halogèno 2-oxo-propionique de formule (VIII) dans laquelle Hal représente un halogène et W est (Cl-C6)alcoxy, dans les conditions similaires à celles utilisées pour la condensation d'un dérivé de formule (II) sur un dérivé de formule (III), suivie le cas échéant de la conversion de l'ester en acide puis en chlorure d'acide ou autre dérivé réactif (transformation BI).
La troisième voie de synthèse (transformation C2) consiste à coupler un dérivé
de formule générale (IX) dans laquelle RI, R3, R4, X et Y sont définis comme précédemment et Z
représente un atome d'halogène tel que brome ou iode, un groupe sulfonyloxy ou un groupe réactif tel que boryle, stannyle ou silyle sur un dérivé de formule R2-Z' (V) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et - Z' représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène lorsque Z représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy, ou - Zreprésente un atome d'halogène tel que brome ou iode lorsque Z représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène.
Les dérivés de formule générale (IX) dans laquelle RI, R3, R4, X, Y et Z sont définis comme précédemment peuvent être préparés :
- par condensation d'une 2-amino-pyridine de formule (IV) dans laquelle RI, R3, R4 et Z sont définis comme précédemment, sur un dérivé de 2-oxo-propionamide (III) dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X et Y sont définis comme précédemment (transformation CI) selon des méthodes citées pour la conversion d'un composé
de formule (II) en composé de formule (I) ou - par amidification d'un acide imidazopyridine-2-carboxylique ou l'un de ses dérivés de formule (X) dans laquelle RI, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W
représente un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou un groupe (CI-C6)alcoxy avec une amine X-NH-Y
(VII), dans laquelle X et Y sont définis comme précédemment (transformation D2) selon des méthodes citées pour la conversion d'un composé de formule (VI) en composé de formule (I).
Les acides imidazopyridine-2-carboxyliques ou leurs dérivés de formule (X) dans laquelle RI, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W est (CI-C6)alcoxy, hydroxy ou halogène et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'halogène peuvent être préparés (transformation DI) par condensation d'une 2-aminopyridine de formule (IV), dans laquelle RI, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'halogène, avec un ester d'acide 3-halogèno 2-oxo-propionique de formule (VIII), dans laquelle Hal représente un halogène et W est un groupe (CI-C6)alcoxy, dans les conditions similaires à celles citées précédemment pour la condensation des 2-aminopyridines de formule (II) sur un dérivé de formule (VIII), pour obtenir les acides imidazopyridine-2-carboxyliques ou leurs dérivés de formule (VI) selon la transformation BI, suivie le cas échéant de la conversion de l'ester en acide puis en chlorure d'acide ou autre dérivé
réactif.
Les acides imidazopyridine-2-carboxyliques ou leurs dérivés de formule (VI), dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, W est (Cl-C6)alcoxy, hydroxy ou halogène peuvent également être préparés (transformation El) par couplage d'un dérivé de formule générale (X), dans laquelle R1, R3, et R4 sont définis comme précédemment, W
est (Cl-C6)alcoxy et Z représente un atome d'halogène tel que brome ou iode, un groupe sulfonyloxy ou un groupe réactif tel que boryle, stannyle ou silyle sur un dérivé de formule R2-Z' (V) dans laquelle R2 est défini comme précédemment et - Z' représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène lorsque Z représente un atome d'halogène ou un groupe sulfonyloxy, ou - Z' représente un atome d'halogène tel que brome ou iode lorsque Z représente un groupe réactif tel qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène, suivi le cas échéant de la conversion de l'ester en acide puis en chlorure d'acide ou autre dérivé
réactif.
Les couplages des dérivés de formule (IV), (IX) ou (X) avec les produits de formule (V) peuvent être effectués par toute méthode connue de l'homme de métier, en particulier en opérant en présence de catalyseurs à base de cuivre ou de palladium, de ligands tels que des phosphines, selon ou par analogie avec les méthodes décrites par exemple dans les références suivantes et références citées :
- pour les réactions de type Suzuki : N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95, 2457, (1995), - pour les réactions de type Stille : V. Farina et coll., Org. React., 50, 1 (1997), - pour les réactions de type Hiyama : T. Hiyama et coll., Top. Curr. Chem., 2002, 219, 61 (2002), - pour les réactions de type Negishi : E. Negishi et coll., Chem. Rev., 103, 1979 (2003), - pour les réactions de type Bellina : M. Miura et coll., Chem. Lett., 200 (2007).
Il est également possible pour effectuer le couplage de former intermédiairement mais sans les isoler des dérivés organométalliques tels que des dérivés zinciques.
Conformément à l'invention, on peut également préparer les composés de formule générale (I), (VI) et (II) dans lesquelles R2 est un hétérocycle selon les procédés décrits dans le schéma 2.
R4 construction R4 R3 N/~--~0 du cycle R2 R3 ~NO
Ri (XI) Ri y (I) Y
B2 N-X (VII) R4 construction R4 R3 NO du cycle R2 N,v% W NW
Gi R2 Ri (XII) Ri (VI) O
B1 Hal W (VIII) R3 NH2 construction RNH2 V N du cycle R2 RD: N
Ri (XIII) Hi Ri (II) Schéma 2 Cette voie de synthèse consiste en la conversion d'un composé de formule générale (XI), (XII) ou (XIII), dans laquelle R1, R3, R4, X, Y et W sont définis comme précédemment et V
5 représente un groupement précurseur permettant la construction de l'hétérocycle de formule R2 selon les méthodes connues de l'homme du métier.
A titre d'exemple V peut représenter :
- un groupement 2-halogéno-acyle tel que bromoacétyle, ou 1 -halo-2-oxo-alkyle tel que 1 -bromo-2-oxo-éthyle qui peut être converti, par exemple, en groupe thiazolyle, imidazolyle, oxazolyle par
10 traitement par des dérivés de thiourée, de thioamide, de guanidine, d'urée ou d'amide, - un groupement alkynyl, tel qu'éthynyl qui peut être converti en groupe 1,2,3-triazol-4-yl, - un groupement acyle tel que formyl qui peut être converti, par exemple, en groupe 1,3-dioxolanyl-2 ou oxazolyl - un groupement cyano qui peut être converti, par exemple, en groupe dihydroimidazolyl(2) ou 15 1,3,4-triazol-2-yl.
Les composés de formule générale (XI) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (XII), dans les conditions décrites pour la préparation des composés (I) à partir des dérivés d'acide imidazopyridine-2-carboxyliques de formule (VI) par les transformations B2.
Les dérivés d'acide imidazopyridine-2-carboxyliques de formule générale (XII) peuvent être obtenus à partir des amino-pyridines de formule (XIII) dans les conditions décrites pour la conversion des amino-pyridines de formule (II) en composés de formule générale (I) par la transformation A2.
Les produits de formule (I), et leurs précurseurs de formule (II) ou (IV), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I) à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque :
a) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'amidification de fonction amine, d) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, f) une réaction de transformation des fonctions aldéhyde ou cétone en fonction alcool par réduction ou action d'un organométallique tel qu'un organomagnésien, g) une réaction de conversion des fonctions aldéhyde ou cétone en dérivé
oxime, h) une réaction de transformation de radical nitrile en fonction aldéhyde, i) une réaction de transformation de radical nitrile en fonction cétone, j) une réaction d'oxydation de groupe alcènyle en fonction aldéhyde ou cétone, k) une réaction d'oléfination de fonction aldéhyde ou cétone en groupe alcényle, 1) une réaction de deshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcényle, m) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcényle ou alcynyle en groupe alcényle ou alkyle, n) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé organométallique tel qu'un dérivé du bore, de l'étain ou du silicium avec un dérivé halogèné pour introduire un substituant alkyle, alcènyle, alcynyles, aryle ou hétéroaryle, o) une réaction de réduction d'un groupe nitro en groupe amino primaire, p) une réaction de conversion d'un groupe amino primaire ou secondaire en un groupe amino, secondaire ou tertiaire par amination réductrice ou alkylation, q) une réaction de conversion d'un groupe amino primaire en un groupe amidine, r) une réaction de protection des fonctions réactives, s) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, t) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, u) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, tautomères.
Dans les schémas 1 et 2, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à
l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 (composé n 1): {3-[2-(Pipéridin-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl}méthanol 253 L d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène sont ajoutés sous argon et à 0 C à une solution de 40 L de pipéridine dans 1 mL de xylène. Le bain de glace est enlevé et on ajoute 100 mg d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique (Intermédiaire 3). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à 110 C puis dilué par de l'eau, acidifié à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 1N et extrait par de l'acétate d'éthyle puis du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un gradient d'hexane, acétate d'éthyle et méthanol (de 47/50/3 à
0/84/16) pour donner 72 mg de {3-[2-(pipéridin-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl}méthanol sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 2 (composé n 2): {3-[2-(2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)imidazo [1,2-a] pyridin-6-yl] phényl} méthanol A une suspension de 50 mg d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique (Intermédiaire 3) et de 72 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 2 mL de pyridine anhydre, placée sous argon, on ajoute 76 mg de pipéridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 50 C puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dilué par 3 mL de chloroforme et lavé par 1 mL
d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à
sec sous pression réduite. Le solide est trituré avec du méthanol et essoré puis séché pour donner 42 mg de {3-[2-(2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl}méthanol sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 3 (composé n 3): {3-[2-(Morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-alpyridin-6-yl] phényl}méthanol A un mélange 50 mg d'acide 6-(3-lrydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-carboxylique (Intermédiaire 3), 95,5 pl de diisopropyléthylamine, 107 mg d'hexafluorophosphate de 1-oxyde de 1-[bis(diméthylamino)méthylène]-1HI-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium (HATU), 38 mg de 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) dans 1 mL de N,N diméthylformamide, on ajoute 24,4 gL de morpholine. Le mélange réactionnel est agité à 25 C pendant 16 heures, dilué par 1,6 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 1 mL d'eau puis agité
pendant 30 minutes. Le solide est essoré et lavé par 5 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois par 5 mL d'eau et 2 fois par 5 mL
d'hexane pour donner 48 mg de {3-[2-(morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl}méthanol sous la forme d'un solide beige rosé.
Exemple 4 (composé n 4): 2-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-ylcarbonyl-N,N-diméthylimidazo [ 1,2-a] pyridin-6-amine A une suspension de 120 mg d'acide 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique (Intermédiaire 1) et de 224 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 2 mL de pyridine anhydre, placée sous argon, on ajoute 160 L de tétrahydro-1,2,5,6-pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 50 C puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un gradient d'hexane, acétate d'éthyle et méthanol (de 47/50/3 à 0/84/16).
pour donner 90 mg de 2-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl-N,N-diméthylimidazo[1,2-a]pyridin-6-amine sous la forme d'un solide blanc.
Les intermédiaires décrits ci-dessous sont utiles à la préparation des composés de la présente invention.
Intermédiaire 1 6-Diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et acide 6-diméthylaminoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 1.1 : 6-Diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 19,05 g de 5-diméthylaminopyridine-2-amine (J. Chem. Soc.
Perkin 1, 68 (1973)) dans 380 mL de DME on ajoute 26,2 mL de broinopyruvate d'éthyle.
Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 6 heures puis après ajout de 380 mL
d'éthanol pendant 20 heures au reflux et enfin, après refroidissement, concentré sous pression réduite. Le solide est repris deux fois dans 350 mL d'éther éthylique au reflux et filtré à chaud puis deux fois dans 350 mL d'acétate d'éthyle au reflux et filtré à chaud pour donner 39,66 g de bromhydrate de 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle brut. Ce sel est repris dans 800 mL
d'eau et traité en agitant vigoureusement par du carbonate de sodium solide jusqu'à atteindre pH 8-9. La phase aqueuse est extraite trois fois par 500 mL de dichlorométhane, les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à
sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice en éluant par des mélanges d'hexane et d'acétate d'éthyle (de 5/1 à 1/1) pour donner 16,7 g de 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile verte.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 8,35 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,2, 1H), 7,45 (d, J
= 10, 1H), 7,34 (dd, J = 2,4, 10, 1H), 4,27 (q, J = 7,1, 2H), 2,84 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,1, 3H).
1.2: Acide 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique A une suspension de 16,7 g de 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 220 mL de tétrahydrofuranne et 9,5 mL
de méthanol, on ajoute à 0 C 107 mL d'une solution aqueuse 2N de lithine. Le mélange réactionnel est ensuite réchauffé à 20 C et agité pendant 4 heures. De l'acide chlorhydrique 2N est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel refroidi à 0 C jusqu'à atteindre un pH de 4-5. Le précipité est filtré et lavé
deux fois par 50 mL d'éther éthylique pour donner 14,8 g d'acide 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide jaune.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 8,67 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2, 1H), 7,88 (dd, J
= 2,4, 10, 1H), 7,75 (d, J = 10, 1H), 2,96 (s, 6H), (1 H acide peu visible).
Intermédiaire 2 : 6-Méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et acide 6-méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 2.1 : 6-Méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Ce produit est préparé de manière analogue au 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]-5 pyridine-2-carboxylate d'éthyle en utilisant la 5-méthoxy-6-méthylpyridine-2-amine à la place de la 5-diméthylaminopyridine-2-amine.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,42 (q, J=6,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,87 (d large, J=9,8 Hz, 1H), 8,73 (s large, 1H).
10 2.2 Acide 6-méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique Ce produit est préparé en saponifiant le 6-inéthoxy-5-inéthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'acide 6-diméthylamino-imidazo [ 1,2-a]pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,52 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,47 (d, J=9,8 15 Hz, 1H), 7,54 (d, J=9,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H).
Intermédiaire 3 6-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 3.1 : 6-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 20 A un mélange de 25 g de 6-bromo-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 13 g d'acide 3-hydroxyméthyl-phénylboronique, 5 g de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle, 1,6 g d'acétate de palladium et 19 g de phosphate de potassium sous atmosphère d'argon on ajoute 475 mL d'un mélage de toluène et d'eau (5/1) prélablement dégazé. Le mélange réactionnel est agité 16 h à 80 C puis refroidi et dilué à l'eau. Après extraction par 2 fois 200 mL
de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et de méthanol (de 100/0 à 96/4) pour donner 16,1 g de 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune clair.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 8,93 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,7, 1H), 7,48 (t, J = 7,6, 1H), 7,39 (d, J = 7,5, 1H), 5,29 (t, J = 5,7, 1H), 4,61 (d, 5,66, 2H), 4,32 (q, J = 7,1, 2H), 1,34 (t, J = 7,1, 3H).
3.2 : Acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique A une suspension de 17,9 g de 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 180 mL de tétrahydrofuranne et 9 mL de méthanol, on ajoute 90 mL
d'une solution aqueuse 2N de lithine. Le mélange réactionnel est ensuite agité
pendant 30 minutes à 20 C. De l'acide chlorhydrique 2N est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel refroidi à
0 C jusqu'à atteindre un pH de 4-5. Le précipité est filtré et lavé deux fois par 50 mL d'éther éthylique pour donner 15,3 g d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 8,97 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,77-7,67 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,7, 1H), 7,48 (t, J = 7,6, 1H), 7,39 (d, J = 7,5, 1H), 5,7-4,8 (s large, 1H), 4,60 (s, 2H), (1 H acide peu visible).
Intermédiaire 4 : Acide 6-(6-{[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxylique 4.1 : 6-(6-Aminopyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 350 mg de 2-amino-6-bromopyridine, 750 mg d'acide 2-éthoxycarbonyl-imidazo[1,2-a]pyridine-6-boronique et 57 mg de [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans 20 mL de dioxanne dégazé. Après ajout de 2 mL de solution aqueuse 2N de carbonate de sodium, le mélange est dégazé sous vide puis placé sous argon et chauffé 5 heures à 90 C, puis refroidi, dilué et agité dans un mélange de 50 mL de solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 446 mg de 6-(6-aminopyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 9,13 (dd, J = 1,0, 1,6 1H), 8,61 (d, J =
0,7, 1H), 7,94 (dd, J = 1,8, 9,6, 1H), 7,65 (d, J = 9,6, 1H), 7,50 (t, J = 8,1, 1H), 7,07 (d, J = 7,0, 1H), 6,48 (dd, J = 0,3, 8,1, 1H), 6,08 (s large, 2H), 4,33 (q, J = 7,1, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 283 [M+H]+.
4.2 : 6-(6-{ [(1,1-Diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et 6-(6-{bis [(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 700 mg de 6-(6-aminopyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et 25 mg de 4-diméthylaminopyridine dans 5 mL
d'acétonitrile on ajoute 1,14 mL de ditertbutyledicarbonate. Le mélange est agité pendant 16 heures à 25 C
puis concentré. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un gradient d'acétate d'éthyle et d'hexane (de 50/50 à 100/0) pour donner 370 mg de 6-(6-{bis[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Spectre RHIN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 9,23 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,06,-7,98 (m, 2H), 7,95 (d, J = 7,7, 1H), 7,76 (d, J = 9,6, 1H), 7,43 (d, J = 7,8, 1H), 4,33 (q, J = 7,0, 2H), 1,43 (s, 18H), 1,34 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 483 [M+H]+, et 163 mg de 6-(6-{[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 9,28 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,95 (d, J = 7,8, 1H), 7,70 (d, J = 9,6, 1H), 7,38 (d, J = 7,9, 1H), 4,31 (q, J = 7,0, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 383 [M+H]+.
4.3 : Acide 6-(6-{[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 0,9 mL d'une solution aqueuse 2 M de lithine sont ajoutés à une solution de 292 mg de 6-(6-{bis [(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 4,73 mL de mélange 50:1 de tétrahydrofuranne et de méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à 25 C, puis traité goutte à
goutte à 0 C par de l'acide chlorhydrique 2 N HCl jusqu'à atteindre un pH de 3. Le précipité formé
après 20 minutes est essoré et lavé par de l'eau (20 mL) et de l'éther diéthylique (20 ml) puis séché sous pression réduite pour donner 195 mg d'acide 6-(6-{[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide beige.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 13,5-12,0 (br, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 1,5, 9,6 1H), 7,88 (app, t, J = 8,0, 7,8, 1H), 7,77 (d, J = 8,2, 1H), 7,73 (d, J = 9,6, 1H), 7,62 (d, J = 7,5, 1H), 1,50 (s, 9H) Intermédiaire 5 : Acide 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 5.1 : (6-Pyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Un mélange de 3,18 g de carbonate de césium, 25 mL de dioxanne, 9,3 mL d'eau, mg de 2-iodopyridine, 89 mg de [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium et 848 mg de bromhydrate (1:1) de 6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle est chauffé 2 heures à 110 C, puis partiellement concentré et dilué avec du dichlorométhane et filtré. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une cartouche de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (80/20).
Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 317 mg de 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile brune.
Spectre MW 'H (DMSO-d6, b en ppm) : 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,33 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,42 (ddd, J=7,5, 5,5, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,85 - 8,02 (m, 2H), 8,07 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (d large, J=5,5 Hz, 1H), 9,36 (s large, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 268 [M+H]+.
5.2 : Acide 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 317 mg de 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 280 mg d'acide 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide rosé pâteux.
Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 7,47 (m, 1H), 7,83 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,31 (d large, J=9,8 Hz, 1H), 8,73 (m, 2 H), 9,52 (s large, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 240 [M+H]+.
Intermédiaire 6 6-(1-Triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et acide 6-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxylique 6.1 : 6-(1-Triphénylméthyl-1 H-imidazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridine-2-earboxylate d'éthyle 873 mg de 4-iodo-1-triphénylméthyl-imidazole, 750 mg d'acide 2-éthoxycarbonyl-imidazo[1,2-a]pyridine-6-boronique, 23 mg d'acétate de palladium et 70 mg de (2-biphényl)-dicyclohexylphosphine sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans un mélange dégazé de 15 mL de toluène, 5 mL d'eau et 5 mL de N-méthylpyrrolidone.
Après ajout de 950 mg de phosphate de potassium, le mélange est dégazé sous vide puis placé
sous argon et chauffé 15 minutes à 100 C sous microondes, puis refroidi, dilué et agité
dans un mélange de 50 mL de solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 mL de dichlorométhane.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 508 mg de 6-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 8,97 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 9H), 7,20-7,17 (m, 6H), 4,31-4,27 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 499 [M+H]+.
6.2 Acide 6-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 500 mg de 6-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 346 mg d'acide 6-(1-triphénylméthyl-lH-imidazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 9,01 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,83 (d, J =
9,5, 1H), 7,59-7,56 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 9H), 7,20-7,17 (m, 6H). Un proton échangeable n'est pas observé
Spectre de masse (APCI): m/z= 471 [M+H]+.
Intermédiaire 7 : Acide 6-(1H-pyrrol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 7.1 6-[ 1-(Triisopropylsilyl)-1 H-pyrrol-3-yl] imidazo [ 1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 100 mg de 6-iodo-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 135 mg d'acide (triisopropylsilyl)-pyrrole-3-boronique et 18 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans un mélange dégazé
de 1,5 mL de 1,2-diméthoxyéthane, 1,5 inL d'éthanol et 316 L de solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 heures, puis refroidi, dilué et agité avec un mélange de 5 mL de solution aqueuse demi-saturée de bicarbonate de sodium et 5 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (50/50). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 121 mg de 6-[1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrol-3-yl]-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 8,76 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,70 (dd, J =
1,9, 9,7 1H), 7,59 (d, J = 9,7 1H), 7,37 (s large, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,33 (q, J = 6,9, 2H), 1,61-1,50 (m, 3H), 1,33 (t, J = 6,9, 3H), 1,10-1,03 (m, 18H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 412 [M+H]+.
7.2 : Chlorhydrate (1:1) de l'acide 6-(1H-pyrrol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 5 292 mg de 6-[1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrol-3-yl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 140 mg de chlorhydrate (1:1) de l'acide 6-(1H-pyrrol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) :11,07 (s large, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,39 (s, 10 1H), 7,69 (dd, J = 1,3, 9,5, 1H), 7,59 (d, J = 9,5, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,46 (s, 1H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 228 [M+H]+.
Intermédiaire 8 Acide 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 8.1 : 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 15 Ce produit est préparé dans les conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 7 (étape 7.1) en remplaçant l'acide 1-(triisopropylsilyl)-pyrrole-3-boronique par l'acide-pyrrazole-3-boronique.
Spectre RMN'H (MeOD-d4, 8 en ppm) : 8,89 (t, J = 1,2, 2,4, 1H), 8,45 (d, J =
0,6, 1H), 7,89 (d, J = 9,0, 1H), 7,76 (s large, 1H), 7,67 (d, J = 9,5, 1H), 6,77 (d, J = 2,4, 1H), 4,42 (q, J
20 = 7,1, 2H), 1,43 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 257 [M+H]+.
8.2 : Acide 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylique 128 mg de 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 25 (étape 4.3) pour donner 113 mg d'acide 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 13,50-12,50 (s large, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,4, 1H), 6,74 (s, 1H).
Intermédiaire 9 : Acide 6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 9.1 : 6-(Furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Ce produit est préparé dans les conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 7 (étape 7.1) en remplaçant l'acide 1-(triisopropylsilyl)-pyrrole-3-boronique par l'acide-furanne-2-boronique.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 8,78 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,72 (dd, J =
1,8, 9,6, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 6,89 (d, J = 3,4, 1H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,4, 1H), 4,42 (q, J = 7,1, 2H), 1,42 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 257 [M+H]+.
9.2 : Acide 6-(furan-2-yl)iinidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 384 mg de 6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 1 (étape 1.3) pour donner 256 mg d'acide 6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 8,86 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (dd, J =
1,7, 9,5, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 6,90 (d, J = 3,4, 1H), 6,60 (dd, J = 1,8, 3,4, 1H).
Intermédiaire 10 : Acide 6-(furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 10.1: 6-(Furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Ce produit est préparé dans les conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 7 (étape 7.1) en remplaçant l'acide 1-(triisopropylsilyl)-pyrrole-3-boronique par l'acide-furanne-3-boronique.
Spectre RMN'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 8,86 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,1, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 257 [M+H]+.
10.2: Acide 6-(furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 384 mg de 6-(furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 287 mg d'acide 6-(furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 8,86 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
Spectre de masse (APCI): ni/z-- 229 [M+H]+.
Intermédiaire 11 Acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxyliq ue
Les composés de formule générale (XI) peuvent être obtenus à partir des composés de formule (XII), dans les conditions décrites pour la préparation des composés (I) à partir des dérivés d'acide imidazopyridine-2-carboxyliques de formule (VI) par les transformations B2.
Les dérivés d'acide imidazopyridine-2-carboxyliques de formule générale (XII) peuvent être obtenus à partir des amino-pyridines de formule (XIII) dans les conditions décrites pour la conversion des amino-pyridines de formule (II) en composés de formule générale (I) par la transformation A2.
Les produits de formule (I), et leurs précurseurs de formule (II) ou (IV), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I) à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque :
a) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'amidification de fonction amine, d) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, e) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone, f) une réaction de transformation des fonctions aldéhyde ou cétone en fonction alcool par réduction ou action d'un organométallique tel qu'un organomagnésien, g) une réaction de conversion des fonctions aldéhyde ou cétone en dérivé
oxime, h) une réaction de transformation de radical nitrile en fonction aldéhyde, i) une réaction de transformation de radical nitrile en fonction cétone, j) une réaction d'oxydation de groupe alcènyle en fonction aldéhyde ou cétone, k) une réaction d'oléfination de fonction aldéhyde ou cétone en groupe alcényle, 1) une réaction de deshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcényle, m) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcényle ou alcynyle en groupe alcényle ou alkyle, n) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé organométallique tel qu'un dérivé du bore, de l'étain ou du silicium avec un dérivé halogèné pour introduire un substituant alkyle, alcènyle, alcynyles, aryle ou hétéroaryle, o) une réaction de réduction d'un groupe nitro en groupe amino primaire, p) une réaction de conversion d'un groupe amino primaire ou secondaire en un groupe amino, secondaire ou tertiaire par amination réductrice ou alkylation, q) une réaction de conversion d'un groupe amino primaire en un groupe amidine, r) une réaction de protection des fonctions réactives, s) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, t) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, u) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, tautomères.
Dans les schémas 1 et 2, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à
l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 (composé n 1): {3-[2-(Pipéridin-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl}méthanol 253 L d'une solution 2M de triméthylaluminium dans le toluène sont ajoutés sous argon et à 0 C à une solution de 40 L de pipéridine dans 1 mL de xylène. Le bain de glace est enlevé et on ajoute 100 mg d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique (Intermédiaire 3). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 heures à 110 C puis dilué par de l'eau, acidifié à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 1N et extrait par de l'acétate d'éthyle puis du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un gradient d'hexane, acétate d'éthyle et méthanol (de 47/50/3 à
0/84/16) pour donner 72 mg de {3-[2-(pipéridin-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl}méthanol sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 2 (composé n 2): {3-[2-(2,3-Dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)imidazo [1,2-a] pyridin-6-yl] phényl} méthanol A une suspension de 50 mg d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique (Intermédiaire 3) et de 72 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 2 mL de pyridine anhydre, placée sous argon, on ajoute 76 mg de pipéridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 50 C puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dilué par 3 mL de chloroforme et lavé par 1 mL
d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à
sec sous pression réduite. Le solide est trituré avec du méthanol et essoré puis séché pour donner 42 mg de {3-[2-(2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl}méthanol sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 3 (composé n 3): {3-[2-(Morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-alpyridin-6-yl] phényl}méthanol A un mélange 50 mg d'acide 6-(3-lrydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-carboxylique (Intermédiaire 3), 95,5 pl de diisopropyléthylamine, 107 mg d'hexafluorophosphate de 1-oxyde de 1-[bis(diméthylamino)méthylène]-1HI-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium (HATU), 38 mg de 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) dans 1 mL de N,N diméthylformamide, on ajoute 24,4 gL de morpholine. Le mélange réactionnel est agité à 25 C pendant 16 heures, dilué par 1,6 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 1 mL d'eau puis agité
pendant 30 minutes. Le solide est essoré et lavé par 5 mL d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 2 fois par 5 mL d'eau et 2 fois par 5 mL
d'hexane pour donner 48 mg de {3-[2-(morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl]phényl}méthanol sous la forme d'un solide beige rosé.
Exemple 4 (composé n 4): 2-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-ylcarbonyl-N,N-diméthylimidazo [ 1,2-a] pyridin-6-amine A une suspension de 120 mg d'acide 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique (Intermédiaire 1) et de 224 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 2 mL de pyridine anhydre, placée sous argon, on ajoute 160 L de tétrahydro-1,2,5,6-pyridine. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 50 C puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un gradient d'hexane, acétate d'éthyle et méthanol (de 47/50/3 à 0/84/16).
pour donner 90 mg de 2-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl-N,N-diméthylimidazo[1,2-a]pyridin-6-amine sous la forme d'un solide blanc.
Les intermédiaires décrits ci-dessous sont utiles à la préparation des composés de la présente invention.
Intermédiaire 1 6-Diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et acide 6-diméthylaminoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 1.1 : 6-Diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 19,05 g de 5-diméthylaminopyridine-2-amine (J. Chem. Soc.
Perkin 1, 68 (1973)) dans 380 mL de DME on ajoute 26,2 mL de broinopyruvate d'éthyle.
Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 6 heures puis après ajout de 380 mL
d'éthanol pendant 20 heures au reflux et enfin, après refroidissement, concentré sous pression réduite. Le solide est repris deux fois dans 350 mL d'éther éthylique au reflux et filtré à chaud puis deux fois dans 350 mL d'acétate d'éthyle au reflux et filtré à chaud pour donner 39,66 g de bromhydrate de 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle brut. Ce sel est repris dans 800 mL
d'eau et traité en agitant vigoureusement par du carbonate de sodium solide jusqu'à atteindre pH 8-9. La phase aqueuse est extraite trois fois par 500 mL de dichlorométhane, les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à
sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice en éluant par des mélanges d'hexane et d'acétate d'éthyle (de 5/1 à 1/1) pour donner 16,7 g de 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile verte.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 8,35 (s, 1H), 7,81 (d, J = 2,2, 1H), 7,45 (d, J
= 10, 1H), 7,34 (dd, J = 2,4, 10, 1H), 4,27 (q, J = 7,1, 2H), 2,84 (s, 6H), 1,31 (t, J = 7,1, 3H).
1.2: Acide 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique A une suspension de 16,7 g de 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 220 mL de tétrahydrofuranne et 9,5 mL
de méthanol, on ajoute à 0 C 107 mL d'une solution aqueuse 2N de lithine. Le mélange réactionnel est ensuite réchauffé à 20 C et agité pendant 4 heures. De l'acide chlorhydrique 2N est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel refroidi à 0 C jusqu'à atteindre un pH de 4-5. Le précipité est filtré et lavé
deux fois par 50 mL d'éther éthylique pour donner 14,8 g d'acide 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide jaune.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 8,67 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2, 1H), 7,88 (dd, J
= 2,4, 10, 1H), 7,75 (d, J = 10, 1H), 2,96 (s, 6H), (1 H acide peu visible).
Intermédiaire 2 : 6-Méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et acide 6-méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 2.1 : 6-Méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Ce produit est préparé de manière analogue au 6-diméthylamino-imidazo[1,2-a]-5 pyridine-2-carboxylate d'éthyle en utilisant la 5-méthoxy-6-méthylpyridine-2-amine à la place de la 5-diméthylaminopyridine-2-amine.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,42 (q, J=6,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,87 (d large, J=9,8 Hz, 1H), 8,73 (s large, 1H).
10 2.2 Acide 6-méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique Ce produit est préparé en saponifiant le 6-inéthoxy-5-inéthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'acide 6-diméthylamino-imidazo [ 1,2-a]pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,52 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,47 (d, J=9,8 15 Hz, 1H), 7,54 (d, J=9,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H).
Intermédiaire 3 6-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 3.1 : 6-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 20 A un mélange de 25 g de 6-bromo-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 13 g d'acide 3-hydroxyméthyl-phénylboronique, 5 g de 2-(dicyclohexylphosphino)biphényle, 1,6 g d'acétate de palladium et 19 g de phosphate de potassium sous atmosphère d'argon on ajoute 475 mL d'un mélage de toluène et d'eau (5/1) prélablement dégazé. Le mélange réactionnel est agité 16 h à 80 C puis refroidi et dilué à l'eau. Après extraction par 2 fois 200 mL
de dichlorométhane, les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de silice en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et de méthanol (de 100/0 à 96/4) pour donner 16,1 g de 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune clair.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 8,93 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,71-7,66 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,7, 1H), 7,48 (t, J = 7,6, 1H), 7,39 (d, J = 7,5, 1H), 5,29 (t, J = 5,7, 1H), 4,61 (d, 5,66, 2H), 4,32 (q, J = 7,1, 2H), 1,34 (t, J = 7,1, 3H).
3.2 : Acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique A une suspension de 17,9 g de 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 180 mL de tétrahydrofuranne et 9 mL de méthanol, on ajoute 90 mL
d'une solution aqueuse 2N de lithine. Le mélange réactionnel est ensuite agité
pendant 30 minutes à 20 C. De l'acide chlorhydrique 2N est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel refroidi à
0 C jusqu'à atteindre un pH de 4-5. Le précipité est filtré et lavé deux fois par 50 mL d'éther éthylique pour donner 15,3 g d'acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 8,97 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,77-7,67 (m, 3H), 7,57 (d, J = 7,7, 1H), 7,48 (t, J = 7,6, 1H), 7,39 (d, J = 7,5, 1H), 5,7-4,8 (s large, 1H), 4,60 (s, 2H), (1 H acide peu visible).
Intermédiaire 4 : Acide 6-(6-{[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxylique 4.1 : 6-(6-Aminopyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 350 mg de 2-amino-6-bromopyridine, 750 mg d'acide 2-éthoxycarbonyl-imidazo[1,2-a]pyridine-6-boronique et 57 mg de [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans 20 mL de dioxanne dégazé. Après ajout de 2 mL de solution aqueuse 2N de carbonate de sodium, le mélange est dégazé sous vide puis placé sous argon et chauffé 5 heures à 90 C, puis refroidi, dilué et agité dans un mélange de 50 mL de solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 446 mg de 6-(6-aminopyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 9,13 (dd, J = 1,0, 1,6 1H), 8,61 (d, J =
0,7, 1H), 7,94 (dd, J = 1,8, 9,6, 1H), 7,65 (d, J = 9,6, 1H), 7,50 (t, J = 8,1, 1H), 7,07 (d, J = 7,0, 1H), 6,48 (dd, J = 0,3, 8,1, 1H), 6,08 (s large, 2H), 4,33 (q, J = 7,1, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 283 [M+H]+.
4.2 : 6-(6-{ [(1,1-Diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et 6-(6-{bis [(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 700 mg de 6-(6-aminopyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et 25 mg de 4-diméthylaminopyridine dans 5 mL
d'acétonitrile on ajoute 1,14 mL de ditertbutyledicarbonate. Le mélange est agité pendant 16 heures à 25 C
puis concentré. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un gradient d'acétate d'éthyle et d'hexane (de 50/50 à 100/0) pour donner 370 mg de 6-(6-{bis[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Spectre RHIN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 9,23 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,06,-7,98 (m, 2H), 7,95 (d, J = 7,7, 1H), 7,76 (d, J = 9,6, 1H), 7,43 (d, J = 7,8, 1H), 4,33 (q, J = 7,0, 2H), 1,43 (s, 18H), 1,34 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 483 [M+H]+, et 163 mg de 6-(6-{[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 9,28 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,95 (d, J = 7,8, 1H), 7,70 (d, J = 9,6, 1H), 7,38 (d, J = 7,9, 1H), 4,31 (q, J = 7,0, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 383 [M+H]+.
4.3 : Acide 6-(6-{[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 0,9 mL d'une solution aqueuse 2 M de lithine sont ajoutés à une solution de 292 mg de 6-(6-{bis [(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 4,73 mL de mélange 50:1 de tétrahydrofuranne et de méthanol. Le mélange réactionnel est agité pendant 7 heures à 25 C, puis traité goutte à
goutte à 0 C par de l'acide chlorhydrique 2 N HCl jusqu'à atteindre un pH de 3. Le précipité formé
après 20 minutes est essoré et lavé par de l'eau (20 mL) et de l'éther diéthylique (20 ml) puis séché sous pression réduite pour donner 195 mg d'acide 6-(6-{[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide beige.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 13,5-12,0 (br, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 1,5, 9,6 1H), 7,88 (app, t, J = 8,0, 7,8, 1H), 7,77 (d, J = 8,2, 1H), 7,73 (d, J = 9,6, 1H), 7,62 (d, J = 7,5, 1H), 1,50 (s, 9H) Intermédiaire 5 : Acide 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 5.1 : (6-Pyridin-2-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Un mélange de 3,18 g de carbonate de césium, 25 mL de dioxanne, 9,3 mL d'eau, mg de 2-iodopyridine, 89 mg de [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium et 848 mg de bromhydrate (1:1) de 6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle est chauffé 2 heures à 110 C, puis partiellement concentré et dilué avec du dichlorométhane et filtré. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur une cartouche de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (80/20).
Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 317 mg de 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile brune.
Spectre MW 'H (DMSO-d6, b en ppm) : 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,33 (q, J=7,0 Hz, 2H), 7,42 (ddd, J=7,5, 5,5, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,85 - 8,02 (m, 2H), 8,07 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (d large, J=5,5 Hz, 1H), 9,36 (s large, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 268 [M+H]+.
5.2 : Acide 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 317 mg de 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 280 mg d'acide 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide rosé pâteux.
Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 7,47 (m, 1H), 7,83 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,31 (d large, J=9,8 Hz, 1H), 8,73 (m, 2 H), 9,52 (s large, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 240 [M+H]+.
Intermédiaire 6 6-(1-Triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et acide 6-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxylique 6.1 : 6-(1-Triphénylméthyl-1 H-imidazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a]pyridine-2-earboxylate d'éthyle 873 mg de 4-iodo-1-triphénylméthyl-imidazole, 750 mg d'acide 2-éthoxycarbonyl-imidazo[1,2-a]pyridine-6-boronique, 23 mg d'acétate de palladium et 70 mg de (2-biphényl)-dicyclohexylphosphine sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans un mélange dégazé de 15 mL de toluène, 5 mL d'eau et 5 mL de N-méthylpyrrolidone.
Après ajout de 950 mg de phosphate de potassium, le mélange est dégazé sous vide puis placé
sous argon et chauffé 15 minutes à 100 C sous microondes, puis refroidi, dilué et agité
dans un mélange de 50 mL de solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 mL de dichlorométhane.
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 508 mg de 6-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 8,97 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,56-7,52 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 9H), 7,20-7,17 (m, 6H), 4,31-4,27 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 499 [M+H]+.
6.2 Acide 6-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 500 mg de 6-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 346 mg d'acide 6-(1-triphénylméthyl-lH-imidazol-4-yl)imidazo [ 1,2-a] pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 9,01 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,83 (d, J =
9,5, 1H), 7,59-7,56 (m, 3H), 7,47-7,37 (m, 9H), 7,20-7,17 (m, 6H). Un proton échangeable n'est pas observé
Spectre de masse (APCI): m/z= 471 [M+H]+.
Intermédiaire 7 : Acide 6-(1H-pyrrol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 7.1 6-[ 1-(Triisopropylsilyl)-1 H-pyrrol-3-yl] imidazo [ 1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 100 mg de 6-iodo-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 135 mg d'acide (triisopropylsilyl)-pyrrole-3-boronique et 18 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans un mélange dégazé
de 1,5 mL de 1,2-diméthoxyéthane, 1,5 inL d'éthanol et 316 L de solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 heures, puis refroidi, dilué et agité avec un mélange de 5 mL de solution aqueuse demi-saturée de bicarbonate de sodium et 5 mL de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (50/50). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 121 mg de 6-[1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrol-3-yl]-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 8,76 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,70 (dd, J =
1,9, 9,7 1H), 7,59 (d, J = 9,7 1H), 7,37 (s large, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,33 (q, J = 6,9, 2H), 1,61-1,50 (m, 3H), 1,33 (t, J = 6,9, 3H), 1,10-1,03 (m, 18H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 412 [M+H]+.
7.2 : Chlorhydrate (1:1) de l'acide 6-(1H-pyrrol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 5 292 mg de 6-[1-(triisopropylsilyl)-1H-pyrrol-3-yl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 140 mg de chlorhydrate (1:1) de l'acide 6-(1H-pyrrol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) :11,07 (s large, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,39 (s, 10 1H), 7,69 (dd, J = 1,3, 9,5, 1H), 7,59 (d, J = 9,5, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,46 (s, 1H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 228 [M+H]+.
Intermédiaire 8 Acide 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 8.1 : 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 15 Ce produit est préparé dans les conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 7 (étape 7.1) en remplaçant l'acide 1-(triisopropylsilyl)-pyrrole-3-boronique par l'acide-pyrrazole-3-boronique.
Spectre RMN'H (MeOD-d4, 8 en ppm) : 8,89 (t, J = 1,2, 2,4, 1H), 8,45 (d, J =
0,6, 1H), 7,89 (d, J = 9,0, 1H), 7,76 (s large, 1H), 7,67 (d, J = 9,5, 1H), 6,77 (d, J = 2,4, 1H), 4,42 (q, J
20 = 7,1, 2H), 1,43 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 257 [M+H]+.
8.2 : Acide 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylique 128 mg de 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 25 (étape 4.3) pour donner 113 mg d'acide 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 13,50-12,50 (s large, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,4, 1H), 6,74 (s, 1H).
Intermédiaire 9 : Acide 6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 9.1 : 6-(Furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Ce produit est préparé dans les conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 7 (étape 7.1) en remplaçant l'acide 1-(triisopropylsilyl)-pyrrole-3-boronique par l'acide-furanne-2-boronique.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 8,78 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,72 (dd, J =
1,8, 9,6, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 6,89 (d, J = 3,4, 1H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,4, 1H), 4,42 (q, J = 7,1, 2H), 1,42 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 257 [M+H]+.
9.2 : Acide 6-(furan-2-yl)iinidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 384 mg de 6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 1 (étape 1.3) pour donner 256 mg d'acide 6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 8,86 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (dd, J =
1,7, 9,5, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 6,90 (d, J = 3,4, 1H), 6,60 (dd, J = 1,8, 3,4, 1H).
Intermédiaire 10 : Acide 6-(furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 10.1: 6-(Furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Ce produit est préparé dans les conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 7 (étape 7.1) en remplaçant l'acide 1-(triisopropylsilyl)-pyrrole-3-boronique par l'acide-furanne-3-boronique.
Spectre RMN'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 8,86 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,1, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 257 [M+H]+.
10.2: Acide 6-(furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 384 mg de 6-(furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 287 mg d'acide 6-(furan-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 8,86 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
Spectre de masse (APCI): ni/z-- 229 [M+H]+.
Intermédiaire 11 Acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[1,2-a] pyridine-2-carboxyliq ue
11.1: 6-(5-Formylfuran-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 2 g de 6-iodo-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 1,42 g d'acide 5-formyl-furanne-2-boronique et 231 mg de [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans un mélange dégazé
de 30 mL de dioxanne et 9,4 mL d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé 5 heures à 90 C, puis agité 16 heures à 20 C et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (90/10), par de l'acétate d'éthyle puis par un mélange (99/1) d'acétate d'éthyle et de méthanol. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 884 mg de 6-(5-formylfuran-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 9,64 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,86-7,74 (m, 2H), 7,72 (d, J = 3,8, 1H), 7,37 (d, J = 3,8, 1H), 4,33 (q, J =
7,0, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 285 [M+H]+.
11.2: 6-[5-(Hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 770 mg de 6-(5-formylfuran-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 15 mL d'éthanol, on ajoute 123 mg de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à 25 C pendant 90 minutes puis dilué et agité avec 10 mL de dichlorométhane et 3 mL d'une solution aqueuse demi-saturée de carbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite.
Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans 5 mL de dichlorométhane, filtré et séché pour donner 403 mg de 6-(5-formylfuran-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 8,89 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 6,98 (d, J = 3,3, IH), 6,45 (d, J = 3,3, 1H), 5,30 (t, J = 5,3, 1H), 4,47 (d, J = 5,6, 2H), 4,32 (q; J =
7,1, 2H), 1,32 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 287 [M+H]+.
11.3: Acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 400 mg de 6-[5-(hydroxyméthyl)ftiran-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 346 mg d'acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]iinidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 9,06 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,03 (d, J =
9,5, 1H), 7,82 (d, J = 9,5, 1H), 7,09 (d, J = 3,3, 1H), 6,49 (d, J = 3,2, 1H), 4,49 (s, 2H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 259 [M+11]+-Intermédiaire 12 : Acide 6-(oxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique
de 30 mL de dioxanne et 9,4 mL d'une solution aqueuse 2N de carbonate de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé 5 heures à 90 C, puis agité 16 heures à 20 C et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (90/10), par de l'acétate d'éthyle puis par un mélange (99/1) d'acétate d'éthyle et de méthanol. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 884 mg de 6-(5-formylfuran-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 9,64 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,86-7,74 (m, 2H), 7,72 (d, J = 3,8, 1H), 7,37 (d, J = 3,8, 1H), 4,33 (q, J =
7,0, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 285 [M+H]+.
11.2: 6-[5-(Hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une suspension de 770 mg de 6-(5-formylfuran-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 15 mL d'éthanol, on ajoute 123 mg de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à 25 C pendant 90 minutes puis dilué et agité avec 10 mL de dichlorométhane et 3 mL d'une solution aqueuse demi-saturée de carbonate de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite.
Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite. Le solide obtenu est trituré dans 5 mL de dichlorométhane, filtré et séché pour donner 403 mg de 6-(5-formylfuran-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 8,89 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 6,98 (d, J = 3,3, IH), 6,45 (d, J = 3,3, 1H), 5,30 (t, J = 5,3, 1H), 4,47 (d, J = 5,6, 2H), 4,32 (q; J =
7,1, 2H), 1,32 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 287 [M+H]+.
11.3: Acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 400 mg de 6-[5-(hydroxyméthyl)ftiran-2-yl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 346 mg d'acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-yl]iinidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 9,06 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,03 (d, J =
9,5, 1H), 7,82 (d, J = 9,5, 1H), 7,09 (d, J = 3,3, 1H), 6,49 (d, J = 3,2, 1H), 4,49 (s, 2H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 259 [M+11]+-Intermédiaire 12 : Acide 6-(oxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique
12.1: 6-(Oxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 1 g de 6-iodo-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 350 mg de tétrakis-(triphénylphosphine)palladium(0) et 360 mg de chlorure e lithium sont dégazés sous vide puis mis en suspension, sous argon, dans 15 mL de dioxanne dégazé. Après ajout de 5 g de 2-(tri-n-butylstannyl)oxazole, le mélange réactionnel est chauffé à 90 C pendant 3,5 heures, puis refroidi, dilué et agité avec un mélange de 100 mL de solution aqueuse 1M de fluorure de potassium et 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 200 mL d'acétate d'éthyle et les phases organiquee réunies sont lavées par de la saumure et séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un gradient d'acétate d'éthyle et d'hexane (de 80/20 à 100/0). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 530 mg de 6-(oxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 9,30 (d, J = 0,8, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 1,7, 9,5, 1H), 7,79 (d, J = 9,5, 1H), 7,44 (d, J = 0,6, 1H), 4,33 (q, J = 7,0, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 258 [M+H]+.
12.2 : Acide 6-(oxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 512 mg de 6-(oxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 365 mg d'acide 6-(oxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 9,41 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 1,5, 9,5, 1H), 7,86 (d, J = 9,5, 1H), 7,48 (s, 1H).
Intermédiaire 13 : Acide 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 9,30 (d, J = 0,8, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 1,7, 9,5, 1H), 7,79 (d, J = 9,5, 1H), 7,44 (d, J = 0,6, 1H), 4,33 (q, J = 7,0, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 258 [M+H]+.
12.2 : Acide 6-(oxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 512 mg de 6-(oxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 365 mg d'acide 6-(oxazol-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 9,41 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 1,5, 9,5, 1H), 7,86 (d, J = 9,5, 1H), 7,48 (s, 1H).
Intermédiaire 13 : Acide 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique
13.1: 6-[Ethoxy(imino)méthyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle 470 mg d'éthanethiolate de sodium sont ajoutés à une solution de 1 g de 6-cyanoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle (J. Med. Chem. (1998), 41(22), 4317) dans un mélange de 15 mL d'éthanol et de 10 mL de dichlorométhane refroidie à 0 C. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à 25 C, filtré et le filtrat évaporé à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2) pour donner 625 mg de 6-[éthoxy(imino)méthyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune pâle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 9,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 4,33 (q, J = 7,1, 4H), 1,34 (t = 7,2, 6H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 262 [M+H]+.
13.2 : 6-[Hydrazino(imino)méthyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 625 mg de 6-[éthoxy(imino)méthyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 12 mL d'éthanol, on ajoute goutte à goutte à 0-5 C
0,2 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité 2 heures puis on ahoute 73 L
d'hydrate d'hydrazine et agite encore 2 heures en laissant remonter la température à 25 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu séché pour donné 600 mg de 6-[hydrazino(imino)méthyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle qui est utilisé sans autre purification dans la suite de la synthèse.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 8,77 (s large, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,6, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,15 (s large, 2H), 4,33 (q, J =
7,1, 2H), 1,32 (t = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 248 [M+H]+.
13.3 : 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Une suspension de 580 mg de 6-[hydrazino(imino)méthyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 6 inL d'acide formique est chauffée 20 heures à 85 C. Le mélange réactionnel est concentré à moins de 20 % de son volume initial et dilué par 20 mL d'eau. On ajoute à 0-5 C du carbonate de sodium solide jusqu'à atteindre pH 8-9. Le précipité est essoré puis purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2) pour donner 320 mg de : 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 14,5-14,0 (s large, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,69 (s, IH), 8,63 (s large, 1H), 7,94 (dd, J = 9,5, 1,5, 1H), 7,73 (d, J = 9,5, 1H), 4,33 (q, J = 7,0, 2H), 1,33 (t = 7,0, 3H) Spectre de masse (APCI): m/z= 258 [M+H]+.
13.4 : Acide 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 320 mg de 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 238 mg d'acide 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc cassé.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 14,5-14,2 (s large, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,66-8,62 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9,1, 1H), 7,73 (d, J = 9,6, 1H).
5 Intermédiaire 14 : Acide 6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 9,17 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 4,33 (q, J = 7,1, 4H), 1,34 (t = 7,2, 6H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 262 [M+H]+.
13.2 : 6-[Hydrazino(imino)méthyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 625 mg de 6-[éthoxy(imino)méthyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 12 mL d'éthanol, on ajoute goutte à goutte à 0-5 C
0,2 mL d'hydrate d'hydrazine. Le mélange réactionnel est agité 2 heures puis on ahoute 73 L
d'hydrate d'hydrazine et agite encore 2 heures en laissant remonter la température à 25 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu séché pour donné 600 mg de 6-[hydrazino(imino)méthyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle qui est utilisé sans autre purification dans la suite de la synthèse.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 8,77 (s large, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,6, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,15 (s large, 2H), 4,33 (q, J =
7,1, 2H), 1,32 (t = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 248 [M+H]+.
13.3 : 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Une suspension de 580 mg de 6-[hydrazino(imino)méthyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 6 inL d'acide formique est chauffée 20 heures à 85 C. Le mélange réactionnel est concentré à moins de 20 % de son volume initial et dilué par 20 mL d'eau. On ajoute à 0-5 C du carbonate de sodium solide jusqu'à atteindre pH 8-9. Le précipité est essoré puis purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2) pour donner 320 mg de : 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 14,5-14,0 (s large, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,69 (s, IH), 8,63 (s large, 1H), 7,94 (dd, J = 9,5, 1,5, 1H), 7,73 (d, J = 9,5, 1H), 4,33 (q, J = 7,0, 2H), 1,33 (t = 7,0, 3H) Spectre de masse (APCI): m/z= 258 [M+H]+.
13.4 : Acide 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 320 mg de 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 238 mg d'acide 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc cassé.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 14,5-14,2 (s large, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,66-8,62 (m, 2H), 7,91 (d, J = 9,1, 1H), 7,73 (d, J = 9,6, 1H).
5 Intermédiaire 14 : Acide 6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique
14.1 : 6-[(Triméthylsilyl)éthynyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle Un mélange de 4 g de 6-iodo-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle, 2,63 mL
d'éthynyl-trimethylsilane, 888 mg de dichloro-bis(triphénylphosphine)palladium est dégazé sous 10 vide. On ajoute 240 mg de N,N-diméthylformamide dégazé, 3,52 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est dégazé sous argon puis agité à 50 C pendant 50 heures puis refroidi, dilué par 20 mL d'eau. Le précipité est essoré et lavé par 5 mL d'eau puis chromatographié
sur silice en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane (de 50/50 à 90/10). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 3,6 g de 6-
d'éthynyl-trimethylsilane, 888 mg de dichloro-bis(triphénylphosphine)palladium est dégazé sous 10 vide. On ajoute 240 mg de N,N-diméthylformamide dégazé, 3,52 mL de triéthylamine. Le mélange réactionnel est dégazé sous argon puis agité à 50 C pendant 50 heures puis refroidi, dilué par 20 mL d'eau. Le précipité est essoré et lavé par 5 mL d'eau puis chromatographié
sur silice en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane (de 50/50 à 90/10). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 3,6 g de 6-
15 [(triméthylsilyl)éthynyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc cassé.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 8,61 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,36 (d, J =
9,5, 1H), 7,07 (dd, J = 9,5, 1,7, 1H), 4,07 (q, J = 7,1, 2H), 1,08 (t, J = 7,1, 3H), 0,01 (s, 9H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 287 [M+H]+.
20 14.2 : 6-Ethynylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 500 mg de 6-[(triméthylsilyl)éthynyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 10 mL de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à 0 C on ajoute gouute à goutte 1,58 mL dune solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes puis on ajoute 5 mL d'eau et extrait 3 fois par 20 mL de 25 dichlorométhane. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane (de 1/3 à 1/1). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 280 mg de 6-éthynylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, b en ppm) : 8,86 (d, J = 1,0, 1H), 8,50 (d, J = 0,6, 1H), 30 7,63 (d, J = 9,4, 1H), 7,37 (d, J = 1,7, 9,4, 1H), 4,32 (m, 3H), 1,32 (t, J
= 7,1 Hz, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 215 [M+H]+.
14.3 : 6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 220 mg de 6-éthynylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et 0,21 mL
d'azidotriméthylsilane dans 4 mL d'un mélange (9/1) de N,N-diméthylformamide et de méthanol on ajoute 9,8 mg d'iodure cuivreux. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à 100 C puis refroidi et dilué par 4 mL de dichlorométhane puis filtré sur alumine et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3).
Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 125 mg de : 6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc cassé.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 15,5-15,0 (s large, 1H), 9,14 (dd, J =
1,1, 1,5, 1H), 8,60 (d, J = 0,5, 1H), 8,40 (s large, 1H), 7,82 (dd, J = 1,7, 9,5, 1H), 7,75 (d, J = 9,5, 1H), 4,33 (q, J = 7,1, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 258 [M+H]+.
14.4 : Acide 6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 125 mg de 6-(1H-1,2,3-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 72 mg d'acide 6-(1H-1,2,3-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 16,0-15,0 (s large, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,46 (s large, 1H), 7,96 (dd, J = 1,4, 9,5, 1H), 7,80 (d, J = 9,5, 1H).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques de formule générale (I) (tableau 1) et les caractéristiques spectroscopiques (tableau 2) de quelques exemples de composés selon l'invention.
Dans le tableau 1 :
- la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, - HCl représente un composé sous forme de chlorhydrate, - CF3000H représente un composé sous forme de trifluoroacétate, - le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base), Tableau 1 R4 R3 ~N O
RZ N X
R
Ex R1 R2 R3 R4 -NXY sel 04 H -NMe2 N H H -05 H HO j/ H H N
%
06 H HO , H H N I F
H HO , H H N -11 H -NMe2 H H N -13 H HO--, H
14 H -NMe2 H H N \ / -15 H NMe2 H H N I, -~` N(D
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 8,61 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,36 (d, J =
9,5, 1H), 7,07 (dd, J = 9,5, 1,7, 1H), 4,07 (q, J = 7,1, 2H), 1,08 (t, J = 7,1, 3H), 0,01 (s, 9H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 287 [M+H]+.
20 14.2 : 6-Ethynylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 500 mg de 6-[(triméthylsilyl)éthynyl]imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans 10 mL de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à 0 C on ajoute gouute à goutte 1,58 mL dune solution 1M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes puis on ajoute 5 mL d'eau et extrait 3 fois par 20 mL de 25 dichlorométhane. Le produit est purifié par chromatographie sur silice en éluant par des mélanges d'acétate d'éthyle et d'hexane (de 1/3 à 1/1). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 280 mg de 6-éthynylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide jaune.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, b en ppm) : 8,86 (d, J = 1,0, 1H), 8,50 (d, J = 0,6, 1H), 30 7,63 (d, J = 9,4, 1H), 7,37 (d, J = 1,7, 9,4, 1H), 4,32 (m, 3H), 1,32 (t, J
= 7,1 Hz, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 215 [M+H]+.
14.3 : 6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 220 mg de 6-éthynylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle et 0,21 mL
d'azidotriméthylsilane dans 4 mL d'un mélange (9/1) de N,N-diméthylformamide et de méthanol on ajoute 9,8 mg d'iodure cuivreux. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à 100 C puis refroidi et dilué par 4 mL de dichlorométhane puis filtré sur alumine et concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97/3).
Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 125 mg de : 6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la forme d'un solide blanc cassé.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 15,5-15,0 (s large, 1H), 9,14 (dd, J =
1,1, 1,5, 1H), 8,60 (d, J = 0,5, 1H), 8,40 (s large, 1H), 7,82 (dd, J = 1,7, 9,5, 1H), 7,75 (d, J = 9,5, 1H), 4,33 (q, J = 7,1, 2H), 1,33 (t, J = 7,1, 3H).
Spectre de masse (APCI): m/z= 258 [M+H]+.
14.4 : Acide 6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique 125 mg de 6-(1H-1,2,3-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sont saponifiés dans des conditions analogues à celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 4 (étape 4.3) pour donner 72 mg d'acide 6-(1H-1,2,3-triazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 16,0-15,0 (s large, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,46 (s large, 1H), 7,96 (dd, J = 1,4, 9,5, 1H), 7,80 (d, J = 9,5, 1H).
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques de formule générale (I) (tableau 1) et les caractéristiques spectroscopiques (tableau 2) de quelques exemples de composés selon l'invention.
Dans le tableau 1 :
- la colonne sel , - représente un composé sous forme de base libre, - HCl représente un composé sous forme de chlorhydrate, - CF3000H représente un composé sous forme de trifluoroacétate, - le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base), Tableau 1 R4 R3 ~N O
RZ N X
R
Ex R1 R2 R3 R4 -NXY sel 04 H -NMe2 N H H -05 H HO j/ H H N
%
06 H HO , H H N I F
H HO , H H N -11 H -NMe2 H H N -13 H HO--, H
14 H -NMe2 H H N \ / -15 H NMe2 H H N I, -~` N(D
16 H NMe2 H H -
17 H -NMe2 H H N elo5~ -1-`N~
18 H -NMe2 H H 0O -L-t
19 H NMe2 H H N -/
20 H HO , H H os -L-t
21 H -NMe2 H H NU -
22 H NMe2 H H NC 1I\ -S
23 H NMe2 H H -os
24 Me -OMe H H
i
i
25 H H H N -
26 H H H N \ / -Z
27 H N-N H H N\/ -H
O N
O N
28 H ~ Y H H -
29 H H H N \ / -
30 H N H H
31 H H H N _ O \%
N \ _
N \ _
32 H H H
O
yï
O
yï
33 H HO p H H N
i N 34 H ~N-N H H N
_ DI
H
//N
35 H \N.N H H
H
H2N N~ N
36 H H H 0 HCI (2 :1) H2N N~
37 H H H HC1(2 :1) H
N H N\/ _ H
O
40 H H H N \ / CF3COOH (1 :1) HO O
41 H H H N CF3000H (1 :1) N ~
42 H <N I H H Nl 'J -H
N
43 H N H H N \ / -H
N
44 H N,N H H ' I -H
N
H N,N H H N \ / -H
O
46 H e H H -OH
OH
No 48 H I ~ H H -Tableau 2 Ex Caractérisations 01 Spectre RMN'H (DMSO-d6, S en ppm) : 1,48 à 1,70 (m, 6H), 3,62 (m étalé, 2H), 4,08 (m étalé, 2H), 4,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), de 7,62 à 7,73 (m, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,91 (t, J = 1,5 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 336 M+ +
02 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 4,31 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,60 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,27 (t, J=5,7, Hz, 1H), 6,85 (m 1H), 6,92 (dd, J=8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,38 (dt, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,59 (dt, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,77 (m, 4H), 8,46 (s, 1H), 8,96 (t, J=1,6 Hz, 1H).
S ectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 386 [M+111+.
03 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,67 (m étalé, 6H), 4,27 (m étalé, 2H), 4,59 (d, J
= 5,5 Hz, 2H), 5,28 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), de 7,61 à 7,79 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,93 (t, J = 1,5 Hz, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD : m/z 338 [M+H +.
04 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,18 (m large, 2H), 2,84 (s, 6H), 3,76 (m large, 1H), 4,00 - 4,32 (m large, 2H), 4,71 (m large, 1H), 5,65 - 5,92 (m large, 2H), 7,28 (dd, J=9,9, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (dt, J=9,9, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=0,8 Hz, 1H).
S ectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 271 M+H]+.
05 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,23 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,68 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,09 (td, J=7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,23 (t large, J=7,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,39 (dt, J=7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,60 (dt, J=7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J=1,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=9,5, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (m étalé, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,04 (t, J=1,6 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 370 [M+H +.
06 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,18 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,60 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,80 (t, J=8,4 Hz, 2H), 5,28 (t, J=5,7 Hz, 1H), 6,88 (td, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd large, J=8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,37 (dt, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=7,6,1,4 Hz, 1H), 7,68 (s large, 1H), 7,71 (dd, J=9,7, 1,3 Hz, 1H), 7,74 (d large, J=9,7 Hz, 1H), 7,97 (d large, J=9,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,99 (t, J=1,3 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 388 M+H +.
07 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 4,34 (m, 2H), 4,59 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,85 (m, 2H), 5,27 (t, J=5,7 Hz, 1H), 5,91 - 6,03 (m, 2H), 7,37 (dt, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (dt, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 2H), 7,72 (dt, J=9,5, 1,3 Hz, 1H), 8,44 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,93 (t, J=1,3 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 320 [M+111+.
08 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,20 (m large, 2H), 3,74 (in large, 1H), 4,04 -4,25 (m large, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,67 (m large, 1H), 5,20 (m très étalé, 1H), 5,70 - 5,92 (m, 2H), 7,36 (dt, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,57 (dt, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,76 (m, 3H), 8,36 (s, 1H), 8,94 (t, J=1,5 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 334 M+H +.
09 Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 1,78 - 1,98 (m, 4H), 3,52 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,59 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,26 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,36 (dt, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (dt, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (s masqué, 1H), 7,70 (d large, J=9,5 Hz, 1H), 8,37 (s large, 1H), 8,93 (t, J=1,7 Hz, 1H).
S ectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 322 M+ +
Ex Caractérisations Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,96 (m large, 2H), 3,97 (m large, 1H), 4,45 (m large, 1H), 4,59 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,73 (m large, 1H), 5,28 (t, J=5,7 Hz, 1H), 5,29 (m large, 1H), 6,76 - 7,00 (m large, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,47 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (dt, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,78 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,95 (t, J=1,4 Hz, 1H).
S ectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 390 M+H +
11 Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,85 (s, 6H), 4,28 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 6,84 m, 1H), 6,90 (dd, J=8,2,1,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,32 (dd, J=10,0, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dt, J=10,0, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd large, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J=0,9 Hz, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 323 M+H +.
12 Spectre RMN'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 1,94 (m, 2H), 2,83 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,59 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,26 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,37 (d large, J=7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,57 (d large, J=7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,6 Hz, 3H), 8,28 (s, 1H), 8,92 (t, J=1,6 Hz, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 384 M+H +.
13 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 4,60 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,92 (s large, 2H), 5,28 (t, J=5,7 Hz, 1H), 5,47 (s large, 2H), 7,28 - 7,45 (m, 5H), 7,48 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,60 (d large, J=7,9 Hz, 1H), 7,68 (s masqué, 1H), 7,70 (dd, J=9,5, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d large, J=9,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,98 (s large, 1H).
S ectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD : m/z 370 M+H]+.
14 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, à en ppm) : 2,86 (s, 6H), 3,17 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,71 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,03 (td, J=7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (t large, J=7,6 Hz, 1H), 7,29 (d large, J=7,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=9,9, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,87 (d large, J=2,4 Hz, 1H), 8,17 (m étalé, 1H), 8,33 (s, 1H).
S ectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 307 [M+11]+.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,86 (s, 6H), 4,89 (s large, 2H), 5,43 (s large, 2H), 7,27 - 7,35 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,54 (d large, J=9,9 Hz, 1H), 7,88 (d large, J=2,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD : m/z 307 M+H]+.
16 Spectre RMN'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 1,44 - 1,70 (m, 6H), 2,83 (s, 6H), 3,58 (m étalé, 2H), 4,12 (m étalé, 2H), 7,26 (dd, J=9,9, 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dt, J=9,9, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,4, 1,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J=1,0 Hz, 1H).
S ectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 273 [M+H +.
17 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,86 (s, 6H), 3,15 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,78 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,85 (ddd, J=9,2, 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (dd large, J=8,2, 5,7 Hz,1H), 7,32 (dd, J=9,9, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (dt, J=9,9, 1,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,95 (d large, J=11,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J=1,0 Hz, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 325 M+H +.
18 Spectre RMN'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,83 (s, 6H), 3,64 (in large, 6H), 4,30 (m large, 2H), 7,28 (dd, J=10,0, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dt, J=10,0, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J=0,9 Hz, 1H).
S ectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 275 M+H +.
19 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,84 (s, 6H), 4,30 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 5,89 -6,01 (m, 2H), 7,28 (dd, J=9,9, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=9,9, 0,9 Hz, 1H), 7,85 (dt, J=2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J=0,9 Hz, 1H) S ectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 257 M+H +.
Ex Caractérisations 20 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,69 (m, 4H), 3,91 (m étalé, 2H), 4,42 (m étalé, 2H), 4,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,38 (d large, J =
7,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,64 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,92 (s large, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 354 [M+I-fl +
21 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,69 - 2,00 (m, 4H), 2,83 (s, 6H), 3,49 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,01 (t, J=6,6 Hz, 2H), 7,26 (dd, J=9,9, 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dt, J=9,9, 0,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J=0,9 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 259 [M+11]+.
22 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,84 (s, 6H), 2,92 (m large, 2H), 3,94 (m large, 1H), 4,22 - 4,77 (m étalé, 2H), 5,31 (m large, 1H), 6,94 (m étalé, 1H), 7,29 (dd, J=9,9, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (d large, J=5,1 Hz, 1H), 7,50 (dt J=9,9, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J=0,9 Hz, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD : m/z 327 M+ +
23 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,66 (m, 4H), 2,84 (s, 6H), 3,88 (m étalé, 2H), 4,45 (m étalé, 2H), 7,28 (dd, J=9,9, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (dt, J=9,9, 0,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J=0,9 Hz, 1H).
,Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 291 [M+H]+.
24 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,19 (m large, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,73 (m large, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (m large, 1H), 4,19 (m large, 1H), 4,65 (m large, 1H), 5,63 - 5,93 (m étalé, 2H), 7,45 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,55 (d large, J=9,8 Hz, 1H), 8,13 (s large, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD : m/z 272 M+
2,14 - 2,29 (m, 2H), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 4,06 - 4,25 (m, 2H), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 5,71 -25 5,93 (m, 2H), 7,41 (ddd, J=7,2, 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,93 -8,07 (in, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,69 (ddd, J=4,8,1,5,0,9 Hz, 1H), 9,35 - 9,39 (dd, J=1,5,0,9 Hz, 1H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 305 M+H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 3,20 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,72 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,02 - 7,10 (m, 1H), 7,24 (t, J=7,5, 1H), 7,29 (d, J=7,5, 1H), 7,42 (ddd, J=7,2,4,9,1,2 Hz, 26 1H), 7,76 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,91 - 8,05 (m, 2H), 8,08 (dd, J=9,6, 1,8 Hz, 1H), 8,16 - 8,26 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,71 (ddd, J=4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 9,39 - 9,44 (s large, 1 H) S ectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 341 +H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 3,20 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,62 - 4,82 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,76 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,01 - 7,13 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 27 7,30 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,76 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,94 (m, 2H), 8,20 (m large, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 13,03 (s, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 328 M+ m/z 330 M+H +
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,12 - 2,32 (m, 2H), 3,64 - 3,83 (m, 1H), 4,03 -4,28 (m, 2H), 4,58 - 4,75 (m, 1H), 5,67 - 5,95 (m, 2H), 6,64 (dd, J=3,3, 1,8 Hz, 1H), 7,02 28 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,93 (s, 1 H) S ectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 294 [M+ M+
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 3,19 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,71 (t, J=8,4 Hz, 2H), 6,66 (dd, J=3,4, 1,9 Hz, 1H), 7,02 - 7,09 (m, 2H), 7,21 (t large, J=7,6 Hz, 1H), 7,30 (d 29 large, J=7,6 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,82 (dd, J=1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,19 (m étalé, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,98 (s large, 1 H) Spectre de masse LC-MS-ES+/- , : m/z 330 [M+ M+
Ex Caractérisations Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,10 - 2,29 (m, 2H), 3,69 - 3,78 (m, 1H), 4,05 -4,24 (m, 2H), 4,54 - 4,72 (m, 1H), 5,67 - 5,95 (m, 2H), 7,40 - 7,47 (m, 1H), 7,72 - 7,78 (d, 30 J=9,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,85 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,32 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 295 [M+11]+
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,20 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,05 - 4,26 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,69 - 5,93 (m, 2H), 6,96 (dd, J=1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 31 1H), 7,67 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,80 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,26 (s large, 1H), 8,87 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), m/z 294 M+H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppin) : 3,19 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,70 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,03 - 7,46 (m, 3H), 7,65 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, 32 J=9,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,18 (m étalé, 1H), 8,28 (s large, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,92 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), m/z 330 M+H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,13 - 2,25 (m, 2H), 3,65 - 3,79 (m, 1H), 4,05 -4,25 (m, 2H), 4,47 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,61 - 4,71 (m, 1H), 5,28 (t, J=5,7 Hz 1H), 5,69 -33 5,93 (m, 2H), 6,45 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,89 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), m/z 324 M+H]+
Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,10 - 2,30 (m, 2H), 3,65 - 3,82 (m, 1H), 4,05 -4,30 (m, 2H), 4,59 - 4,74 (m, 1H), 5,68 - 5,95 (m, 2H), 7,72 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,91 (dd,
i N 34 H ~N-N H H N
_ DI
H
//N
35 H \N.N H H
H
H2N N~ N
36 H H H 0 HCI (2 :1) H2N N~
37 H H H HC1(2 :1) H
N H N\/ _ H
O
40 H H H N \ / CF3COOH (1 :1) HO O
41 H H H N CF3000H (1 :1) N ~
42 H <N I H H Nl 'J -H
N
43 H N H H N \ / -H
N
44 H N,N H H ' I -H
N
H N,N H H N \ / -H
O
46 H e H H -OH
OH
No 48 H I ~ H H -Tableau 2 Ex Caractérisations 01 Spectre RMN'H (DMSO-d6, S en ppm) : 1,48 à 1,70 (m, 6H), 3,62 (m étalé, 2H), 4,08 (m étalé, 2H), 4,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), de 7,62 à 7,73 (m, 3H), 8,30 (s, 1H), 8,91 (t, J = 1,5 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 336 M+ +
02 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 4,31 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,60 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,27 (t, J=5,7, Hz, 1H), 6,85 (m 1H), 6,92 (dd, J=8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,38 (dt, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,59 (dt, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,77 (m, 4H), 8,46 (s, 1H), 8,96 (t, J=1,6 Hz, 1H).
S ectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 386 [M+111+.
03 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,67 (m étalé, 6H), 4,27 (m étalé, 2H), 4,59 (d, J
= 5,5 Hz, 2H), 5,28 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), de 7,61 à 7,79 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,93 (t, J = 1,5 Hz, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD : m/z 338 [M+H +.
04 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,18 (m large, 2H), 2,84 (s, 6H), 3,76 (m large, 1H), 4,00 - 4,32 (m large, 2H), 4,71 (m large, 1H), 5,65 - 5,92 (m large, 2H), 7,28 (dd, J=9,9, 2,5 Hz, 1H), 7,47 (dt, J=9,9, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=0,8 Hz, 1H).
S ectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 271 M+H]+.
05 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,23 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,68 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,09 (td, J=7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,23 (t large, J=7,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,39 (dt, J=7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,60 (dt, J=7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,70 (t, J=1,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=9,5, 1,6 Hz, 1H), 8,20 (m étalé, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,04 (t, J=1,6 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 370 [M+H +.
06 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,18 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,60 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,80 (t, J=8,4 Hz, 2H), 5,28 (t, J=5,7 Hz, 1H), 6,88 (td, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd large, J=8,7, 5,9 Hz, 1H), 7,37 (dt, J=7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,61 (dt, J=7,6,1,4 Hz, 1H), 7,68 (s large, 1H), 7,71 (dd, J=9,7, 1,3 Hz, 1H), 7,74 (d large, J=9,7 Hz, 1H), 7,97 (d large, J=9,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,99 (t, J=1,3 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 388 M+H +.
07 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 4,34 (m, 2H), 4,59 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,85 (m, 2H), 5,27 (t, J=5,7 Hz, 1H), 5,91 - 6,03 (m, 2H), 7,37 (dt, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (dt, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,69 (m, 2H), 7,72 (dt, J=9,5, 1,3 Hz, 1H), 8,44 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,93 (t, J=1,3 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 320 [M+111+.
08 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,20 (m large, 2H), 3,74 (in large, 1H), 4,04 -4,25 (m large, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,67 (m large, 1H), 5,20 (m très étalé, 1H), 5,70 - 5,92 (m, 2H), 7,36 (dt, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,57 (dt, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,76 (m, 3H), 8,36 (s, 1H), 8,94 (t, J=1,5 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 334 M+H +.
09 Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 1,78 - 1,98 (m, 4H), 3,52 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,04 (t, J=6,7 Hz, 2H), 4,59 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,26 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,36 (dt, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (dt, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (s masqué, 1H), 7,70 (d large, J=9,5 Hz, 1H), 8,37 (s large, 1H), 8,93 (t, J=1,7 Hz, 1H).
S ectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 322 M+ +
Ex Caractérisations Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,96 (m large, 2H), 3,97 (m large, 1H), 4,45 (m large, 1H), 4,59 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,73 (m large, 1H), 5,28 (t, J=5,7 Hz, 1H), 5,29 (m large, 1H), 6,76 - 7,00 (m large, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,47 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,58 (dt, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,64 - 7,78 (m, 3H), 8,38 (s, 1H), 8,95 (t, J=1,4 Hz, 1H).
S ectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 390 M+H +
11 Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,85 (s, 6H), 4,28 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 6,84 m, 1H), 6,90 (dd, J=8,2,1,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,32 (dd, J=10,0, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dt, J=10,0, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (dd large, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J=0,9 Hz, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 323 M+H +.
12 Spectre RMN'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 1,94 (m, 2H), 2,83 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,09 (m, 2H), 4,59 (d, J=5,7 Hz, 2H), 5,26 (t, J=5,7 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,37 (d large, J=7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,57 (d large, J=7,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J=1,6 Hz, 3H), 8,28 (s, 1H), 8,92 (t, J=1,6 Hz, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 384 M+H +.
13 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 4,60 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,92 (s large, 2H), 5,28 (t, J=5,7 Hz, 1H), 5,47 (s large, 2H), 7,28 - 7,45 (m, 5H), 7,48 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,60 (d large, J=7,9 Hz, 1H), 7,68 (s masqué, 1H), 7,70 (dd, J=9,5, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (d large, J=9,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,98 (s large, 1H).
S ectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD : m/z 370 M+H]+.
14 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, à en ppm) : 2,86 (s, 6H), 3,17 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,71 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,03 (td, J=7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (t large, J=7,6 Hz, 1H), 7,29 (d large, J=7,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=9,9, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,87 (d large, J=2,4 Hz, 1H), 8,17 (m étalé, 1H), 8,33 (s, 1H).
S ectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 307 [M+11]+.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,86 (s, 6H), 4,89 (s large, 2H), 5,43 (s large, 2H), 7,27 - 7,35 (m, 3H), 7,41 (m, 2H), 7,54 (d large, J=9,9 Hz, 1H), 7,88 (d large, J=2,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD : m/z 307 M+H]+.
16 Spectre RMN'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 1,44 - 1,70 (m, 6H), 2,83 (s, 6H), 3,58 (m étalé, 2H), 4,12 (m étalé, 2H), 7,26 (dd, J=9,9, 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dt, J=9,9, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,4, 1,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J=1,0 Hz, 1H).
S ectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 273 [M+H +.
17 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,86 (s, 6H), 3,15 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,78 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,85 (ddd, J=9,2, 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,28 (dd large, J=8,2, 5,7 Hz,1H), 7,32 (dd, J=9,9, 2,3 Hz, 1H), 7,51 (dt, J=9,9, 1,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=2,3, 1,0 Hz, 1H), 7,95 (d large, J=11,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J=1,0 Hz, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 325 M+H +.
18 Spectre RMN'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,83 (s, 6H), 3,64 (in large, 6H), 4,30 (m large, 2H), 7,28 (dd, J=10,0, 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dt, J=10,0, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J=0,9 Hz, 1H).
S ectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 275 M+H +.
19 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,84 (s, 6H), 4,30 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 5,89 -6,01 (m, 2H), 7,28 (dd, J=9,9, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=9,9, 0,9 Hz, 1H), 7,85 (dt, J=2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J=0,9 Hz, 1H) S ectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 257 M+H +.
Ex Caractérisations 20 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,69 (m, 4H), 3,91 (m étalé, 2H), 4,42 (m étalé, 2H), 4,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,38 (d large, J =
7,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 - 7,64 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 8,92 (s large, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 354 [M+I-fl +
21 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,69 - 2,00 (m, 4H), 2,83 (s, 6H), 3,49 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,01 (t, J=6,6 Hz, 2H), 7,26 (dd, J=9,9, 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dt, J=9,9, 0,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J=0,9 Hz, 1H).
Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD : m/z 259 [M+11]+.
22 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,84 (s, 6H), 2,92 (m large, 2H), 3,94 (m large, 1H), 4,22 - 4,77 (m étalé, 2H), 5,31 (m large, 1H), 6,94 (m étalé, 1H), 7,29 (dd, J=9,9, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (d large, J=5,1 Hz, 1H), 7,50 (dt J=9,9, 0,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J=0,9 Hz, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD : m/z 327 M+ +
23 Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,66 (m, 4H), 2,84 (s, 6H), 3,88 (m étalé, 2H), 4,45 (m étalé, 2H), 7,28 (dd, J=9,9, 2,5 Hz, 1H), 7,46 (dt, J=9,9, 0,9 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J=0,9 Hz, 1H).
,Spectre de masse LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 291 [M+H]+.
24 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,19 (m large, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,73 (m large, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (m large, 1H), 4,19 (m large, 1H), 4,65 (m large, 1H), 5,63 - 5,93 (m étalé, 2H), 7,45 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,55 (d large, J=9,8 Hz, 1H), 8,13 (s large, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD : m/z 272 M+
2,14 - 2,29 (m, 2H), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 4,06 - 4,25 (m, 2H), 4,63 - 4,72 (m, 1H), 5,71 -25 5,93 (m, 2H), 7,41 (ddd, J=7,2, 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,93 -8,07 (in, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,69 (ddd, J=4,8,1,5,0,9 Hz, 1H), 9,35 - 9,39 (dd, J=1,5,0,9 Hz, 1H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 305 M+H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 3,20 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,72 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,02 - 7,10 (m, 1H), 7,24 (t, J=7,5, 1H), 7,29 (d, J=7,5, 1H), 7,42 (ddd, J=7,2,4,9,1,2 Hz, 26 1H), 7,76 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,91 - 8,05 (m, 2H), 8,08 (dd, J=9,6, 1,8 Hz, 1H), 8,16 - 8,26 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,71 (ddd, J=4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 9,39 - 9,44 (s large, 1 H) S ectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 341 +H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 3,20 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,62 - 4,82 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,76 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,01 - 7,13 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 27 7,30 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,76 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,94 (m, 2H), 8,20 (m large, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 13,03 (s, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 328 M+ m/z 330 M+H +
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,12 - 2,32 (m, 2H), 3,64 - 3,83 (m, 1H), 4,03 -4,28 (m, 2H), 4,58 - 4,75 (m, 1H), 5,67 - 5,95 (m, 2H), 6,64 (dd, J=3,3, 1,8 Hz, 1H), 7,02 28 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,93 (s, 1 H) S ectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 294 [M+ M+
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 3,19 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,71 (t, J=8,4 Hz, 2H), 6,66 (dd, J=3,4, 1,9 Hz, 1H), 7,02 - 7,09 (m, 2H), 7,21 (t large, J=7,6 Hz, 1H), 7,30 (d 29 large, J=7,6 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,82 (dd, J=1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,19 (m étalé, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,98 (s large, 1 H) Spectre de masse LC-MS-ES+/- , : m/z 330 [M+ M+
Ex Caractérisations Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,10 - 2,29 (m, 2H), 3,69 - 3,78 (m, 1H), 4,05 -4,24 (m, 2H), 4,54 - 4,72 (m, 1H), 5,67 - 5,95 (m, 2H), 7,40 - 7,47 (m, 1H), 7,72 - 7,78 (d, 30 J=9,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,85 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,32 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 295 [M+11]+
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,20 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,05 - 4,26 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 5,69 - 5,93 (m, 2H), 6,96 (dd, J=1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 31 1H), 7,67 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,80 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,26 (s large, 1H), 8,87 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), m/z 294 M+H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppin) : 3,19 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,70 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,98 (dd, J=1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,03 - 7,46 (m, 3H), 7,65 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, 32 J=9,5 Hz, 1H), 7,81 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,18 (m étalé, 1H), 8,28 (s large, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,92 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), m/z 330 M+H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,13 - 2,25 (m, 2H), 3,65 - 3,79 (m, 1H), 4,05 -4,25 (m, 2H), 4,47 (d, J=5,7 Hz, 2H), 4,61 - 4,71 (m, 1H), 5,28 (t, J=5,7 Hz 1H), 5,69 -33 5,93 (m, 2H), 6,45 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,89 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), m/z 324 M+H]+
Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,10 - 2,30 (m, 2H), 3,65 - 3,82 (m, 1H), 4,05 -4,30 (m, 2H), 4,59 - 4,74 (m, 1H), 5,68 - 5,95 (m, 2H), 7,72 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,91 (dd,
34 >9,5, 1,7 Hz 1H) 8,47 (s, 1H) 8,61 (m étalé, 1H) 9,26 (s large, 1H), 14,12 -14,43 (m étalé, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 293 +H]", m/z 295 [M+11]+
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,22 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,69 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,07 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9,5 Hz,
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,22 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,69 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,07 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J=7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J=9,5 Hz,
35 1H), 8,01 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (m étalé, 1H), 8,63 (m étalé, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,32 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 329 M+ m/z 331 M+H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,15 - 2,33 (m, 2H), 3,70 (in masqué, 1H), 4,10
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,15 - 2,33 (m, 2H), 3,70 (in masqué, 1H), 4,10
36 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 5,63 - 5,96 (m, 2H), 6,94 (d large, J=8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,80 - 8,01 (m, 3H), 8,05 (m étalé, 3H), 8,48 (s, 1H), 9,29 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 320 [M+1-1]+
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 3,23 (t, J=8,3 Hz, 2H), 4,66 (t, J=8,3 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,06 - 7,13 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 7,84
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 3,23 (t, J=8,3 Hz, 2H), 4,66 (t, J=8,3 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,06 - 7,13 (m, 1H), 7,20 - 7,28 (m, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 1H), 7,84
37 - 8,03 (m, 3H), 8,05 (m étalé, 2H), 8,14 - 8,29 (m étalé, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,34 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 356 M+H +
Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,19 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,95 - 4,33 (m, 2H), 4,69 ( m, 1H), 5,64 - 5,95 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,56 (d,
Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,19 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,95 - 4,33 (m, 2H), 4,69 ( m, 1H), 5,64 - 5,95 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,56 (d,
38 J=9,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,70 (s large, 1H), 11,02 (m étalé, 1 H) Spectre de masse LC-MS-ES+/- , : m/z 291 M+H m/z 293 M+H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,19 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,72 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,05 (td, J=7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (t large, J=7,9 Hz, 1H), 7,27
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,19 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,72 (t, J=8,5 Hz, 2H), 6,47 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,05 (td, J=7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (t large, J=7,9 Hz, 1H), 7,27
39 - 7,32 (m, 2H), 7,59 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (ni étalé, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,75 (s large, 1H), 11,03 (m étalé, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 327 M+ m/z 329 [M+ H]+
Ex Caractérisations Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 3,20 (t, J=8,3 Hz, 2H), 4,70 (t, J=8,3 Hz, 2H), 7,07 (td, J=7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (t large, J=7,4 Hz, 1H), 7,31 (d large, J=7,4 Hz, 1H),
Ex Caractérisations Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 3,20 (t, J=8,3 Hz, 2H), 4,70 (t, J=8,3 Hz, 2H), 7,07 (td, J=7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (t large, J=7,4 Hz, 1H), 7,31 (d large, J=7,4 Hz, 1H),
40 7,45 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1H), 8,20 (m étalé, 1H), 8,30 (d, J=0,9 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,37 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 331 + +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 3,20 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,70 (t, J=8,5 Hz, 2H), 5,45 (m étalé, 1H), 6,46 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,06 (td,
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 3,20 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,70 (t, J=8,5 Hz, 2H), 5,45 (m étalé, 1H), 6,46 (d, J=3,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,06 (td,
41 J=7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (td, J=7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 8,19 (m étalé, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,94 (s large, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 360 M+H +, m/z = 404 M+HCO2H-H "
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,13 - 2,29 (m, 2H), 3,66 - 3,81 (m, 1H), 4,05 -
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, ô en ppm) : 2,13 - 2,29 (m, 2H), 3,66 - 3,81 (m, 1H), 4,05 -
42 4,29 (m, 2H), 4,62 - 4,75 (m, 1H), 5,69 - 5,94 (m, 2H), 7,58 - 7,79 (m, 4H), 8,35 (s, 1H), 8,93 (s large, 1H), 12,26 (m étalé, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 292 [M+ m/z 294 [M+ H]+
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,19 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,72 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,05 (td, J=7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (t large, J=7,4 Hz, 1H), 7,30 (d large, J=7,4 Hz, 1H),
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 3,19 (t, J=8,5 Hz, 2H), 4,72 (t, J=8,5 Hz, 2H), 7,05 (td, J=7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (t large, J=7,4 Hz, 1H), 7,30 (d large, J=7,4 Hz, 1H),
43 7,65 (d, J=9 5 Hz, 1H 7,68 (s large, 1H), 7,74 - 7,79 (m, 2H), 8,19 (m étalé, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,98 (s large, 1H), 12,41 (m étalé, 1 H) Spectre de masse LC-MS-ES+/- , : m/z 328 M+H m/z 330 [M+11]+
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,08 - 2,30 (m, 2H), 3,66 - 3,82 (m, 1H), 4,05 -
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,08 - 2,30 (m, 2H), 3,66 - 3,82 (m, 1H), 4,05 -
44 4,28 (m, 2H), 4,59 - 4,77 (m, 1H), 5,68 - 5,97 (m, 2H), 7,72 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=9,5, 1,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 9,14 (s large, 1H), 15,23 (m étalé, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 293 M+H]-, m/z 295 M+H +
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 3,20 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,71 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,06 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,83 (d large, J=9 5 Hz, 1H), 8,19 (in étalé, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s large, 1H), 15,19 (m étalé, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 329 [M+11]-, mlz 331 M+H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,23 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 4,02 -46 4,28 (m, 2 H), 4,68 (m, 1H), 5,67 - 5,98 (m, 2H), 7,68 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,71 - 7,79 (m, 2H), 7,97 - 8,02 (m, 2 H) 8,26 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,05 (s large, 1H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-) : m/z 346 M+ +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 1,39 (d, J=6,7 Hz, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,06 - 4,26 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 5,23 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,69 - 5,92 47 (m, 2H), 7,38 (d large, J=7 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7 8 Hz, 1H) 7,56 (d large, J=7,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,78 (m, 3H), 8,34 (s, 1H) 8,93 (s large, 1H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-): m/z 348 [M+ H]' Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 1,49 (s, 6H), 2,15 - 2,29 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,05 - 4,26 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,69 - 5,95 (m, 2H), 7,43 (t, J=7,7 Hz, 1H), 48 7,49 - 7,55 (m, 2H), 7,67 (dd, J=9,5, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d large, J=9,5 Hz, 1H), 7,80 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,92 (s large, 1H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-): m/z 362 [M+ M+
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur sur NOT.
Evaluation de l'activité in vitro sur cellules N2A
L'activité des composés selon l'invention a été évaluée sur une lignée cellulaire (N2A) exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectée de manière stable avec l'élément de réponse liant NOT (LABRE) couplé au gène rapporteur luciférase. Les EC50 sont comprises entre 0,01 et 1000 nM. Les essais ont été réalisés selon le mode opératoire décrit ci dessous.
La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard (ATCC).
Le clone Neuro-2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontanée provenant d'une souche de souris A
albino par R.J Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée avec 8NBRE-luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des flacons de culture de 75 cm2 contenant du DMEM supplémenté par 10 % de sérum foetal de veau, 4,5 g/L de glucose et 0,4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture les cellules sont récupérées par de la trypsine 0,25 % pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du DMEM
sans rouge de phénol contenant 4,5g/L de glucose, 10 % de sérum délipidé Hyclone et déposées dans des plaques blanches 96 puits à fond transparent. Les cellules sont déposées à raison de 60.000 par puits dans 75 L pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits sont appliqués dans 25 L et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on ajoute à chaque puits un volume équivalent (100 L) de Steadylite, puis on attend 30 minutes pour obtenir une lyse complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont ensuite mesurées dans un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un film adhésif. Les produits sont préparés sous forme de solution stock à 10"2 M, puis dilués dans 100 % de DMSO. Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de culture avant incubation avec les cellules contenant ainsi 0,625 % final de DMSO.
Par exemple, les composés n 7, 8, 17, 30, 35 et 43 ont montré une CE50 de respectivement 5 nM, 0,8 nM, 6,7 nM, 56 nM, 11 nM et 2,4 nM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de NOT.
Les composés choisis parmi les composés de formule (I) tels que définis précédemment, le 2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine et le 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable, peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs NOT.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé choisi parmi les composés de formule (I) tels que définis précédemment, le 2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine et le 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement qui comprend un composé de formule (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranucléaire, la démence fronto temporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick); les traumatismes cérébraux comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et l'épilepsie ; les maladies psychiatriques comme la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ; l'ostéoarthrite, la maladie de Crohn, colite ulcereuse; les maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme, les maladies auto-immunes comme le diabète de type 1, lupus, sclérodermies, Syndrome de Guillain-Barré, maladie d'Addison et autres maladies immuno-médiées; l'ostéoporose; les cancers.
Ainsi, la présente invention vise un composé choisi parmi un composé de formule (I) tel que défini précédemment, le 2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine et le 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour le traitement et la prévention de l'une des maladies précitées.
Selon un mode de réalisation particulier, ces médicaments trouvent leur emploi dans le traitement et la prévention de l'une des maladies précitées, à l'exception des cancers.
Selon un autre des ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé choisi parmi les composés mentionnés ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'une des maladies mentionnées ci-dessus.
Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des greffes et/ou transplantations de cellules souches.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, infra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus , ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Il est entendu que l'ensemble des objets de l'invention définis ci-dessus, notamment médicament, composition pharmaceutique, méthode de traitement portent également plus particulièrement sur les sous-ensembles de composés définis précédemment.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 3,20 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,71 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,06 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,83 (d large, J=9 5 Hz, 1H), 8,19 (in étalé, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (s large, 1H), 15,19 (m étalé, 1 H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-), : m/z 329 [M+11]-, mlz 331 M+H +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 2,23 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 4,02 -46 4,28 (m, 2 H), 4,68 (m, 1H), 5,67 - 5,98 (m, 2H), 7,68 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,71 - 7,79 (m, 2H), 7,97 - 8,02 (m, 2 H) 8,26 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,05 (s large, 1H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-) : m/z 346 M+ +
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 1,39 (d, J=6,7 Hz, 3H), 2,22 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,06 - 4,26 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 5,23 (d, J=4,5 Hz, 1H), 5,69 - 5,92 47 (m, 2H), 7,38 (d large, J=7 8 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7 8 Hz, 1H) 7,56 (d large, J=7,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,78 (m, 3H), 8,34 (s, 1H) 8,93 (s large, 1H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-): m/z 348 [M+ H]' Spectre RMN 1H (DMSO-d6, S en ppm) : 1,49 (s, 6H), 2,15 - 2,29 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,05 - 4,26 (m, 2H), 4,68 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 5,69 - 5,95 (m, 2H), 7,43 (t, J=7,7 Hz, 1H), 48 7,49 - 7,55 (m, 2H), 7,67 (dd, J=9,5, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d large, J=9,5 Hz, 1H), 7,80 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,92 (s large, 1H) Spectre de masse (LC-MS-ES+/-): m/z 362 [M+ M+
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur sur NOT.
Evaluation de l'activité in vitro sur cellules N2A
L'activité des composés selon l'invention a été évaluée sur une lignée cellulaire (N2A) exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectée de manière stable avec l'élément de réponse liant NOT (LABRE) couplé au gène rapporteur luciférase. Les EC50 sont comprises entre 0,01 et 1000 nM. Les essais ont été réalisés selon le mode opératoire décrit ci dessous.
La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard (ATCC).
Le clone Neuro-2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontanée provenant d'une souche de souris A
albino par R.J Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée avec 8NBRE-luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des flacons de culture de 75 cm2 contenant du DMEM supplémenté par 10 % de sérum foetal de veau, 4,5 g/L de glucose et 0,4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture les cellules sont récupérées par de la trypsine 0,25 % pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du DMEM
sans rouge de phénol contenant 4,5g/L de glucose, 10 % de sérum délipidé Hyclone et déposées dans des plaques blanches 96 puits à fond transparent. Les cellules sont déposées à raison de 60.000 par puits dans 75 L pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits sont appliqués dans 25 L et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on ajoute à chaque puits un volume équivalent (100 L) de Steadylite, puis on attend 30 minutes pour obtenir une lyse complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont ensuite mesurées dans un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un film adhésif. Les produits sont préparés sous forme de solution stock à 10"2 M, puis dilués dans 100 % de DMSO. Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de culture avant incubation avec les cellules contenant ainsi 0,625 % final de DMSO.
Par exemple, les composés n 7, 8, 17, 30, 35 et 43 ont montré une CE50 de respectivement 5 nM, 0,8 nM, 6,7 nM, 56 nM, 11 nM et 2,4 nM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de NOT.
Les composés choisis parmi les composés de formule (I) tels que définis précédemment, le 2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine et le 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable, peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs NOT.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet un médicament qui comprend un composé choisi parmi les composés de formule (I) tels que définis précédemment, le 2-(2,3-dihydro-lH-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine et le 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement qui comprend un composé de formule (I) ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranucléaire, la démence fronto temporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick); les traumatismes cérébraux comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et l'épilepsie ; les maladies psychiatriques comme la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires du système nerveux central comme la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ; l'ostéoarthrite, la maladie de Crohn, colite ulcereuse; les maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme, les maladies auto-immunes comme le diabète de type 1, lupus, sclérodermies, Syndrome de Guillain-Barré, maladie d'Addison et autres maladies immuno-médiées; l'ostéoporose; les cancers.
Ainsi, la présente invention vise un composé choisi parmi un composé de formule (I) tel que défini précédemment, le 2-(2,3-dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine et le 2-(4-thiomorpholin-1-yl-carbonyl)-6-chloroimidazo[1,2-a]-pyridine, et les sels d'addition de ces composés à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour le traitement et la prévention de l'une des maladies précitées.
Selon un mode de réalisation particulier, ces médicaments trouvent leur emploi dans le traitement et la prévention de l'une des maladies précitées, à l'exception des cancers.
Selon un autre des ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation d'un composé choisi parmi les composés mentionnés ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'une des maladies mentionnées ci-dessus.
Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des greffes et/ou transplantations de cellules souches.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, infra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus , ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
Il est entendu que l'ensemble des objets de l'invention définis ci-dessus, notamment médicament, composition pharmaceutique, méthode de traitement portent également plus particulièrement sur les sous-ensembles de composés définis précédemment.
Claims (18)
1. Composés de formule (X) :
dans laquelle :
X et Y forment, avec l'atome d'azote qui les.porte, une amine cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons comportant éventuellement 1 à 4 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, S, N, éventuellement substituée par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, cyano, NR a Rb, COOR8, lesdits groupes (C1-C6)alkyle et (C1-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)alkyle, NR c Rd, les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydroxy, amino ou (C1-C6)alcoxy ;
R2 représente l'un des groupes suivants :
un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, un groupe NR a Rb, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe phényle, un groupe (C1-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, groupe NR a Rb, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle, un groupe -CO-R5, un groupe -CO-NR6R7, un groupe -CO-O-R8, un groupe NR9-CO-R10, un groupe -N=CH-NR a Rb, un groupe NR11R12 un atome d'halogène, R2 étant différent d'un atome de chlore, un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoallcyle, un groupe (C1-C6)akylthio, un groupe (C1-C6)alkylsulfinyle, un groupe (C1-C6)alkylsulfonyle, un groupe (((C1-C6)alkyl)3)silyléthynyle un groupe -SO2-NR9R10, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants:
halogène, (C1-C6)alcoxy, cyano, NR a Rb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ou NR a Rb, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, cyano, NR a Rb, COOR8, les groupes (C1-C6)alkyle et (C1-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou hydroxy ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy ou un atome d'halogène;
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un atome de fluor ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe (C1-C6)alkyle;
R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S;
R8 représente un groupe (C1-C6)alkyle;
R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
R11, et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons;
Rc est hydrogène et Rd est (C1-C6)alkyle;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
dans laquelle :
X et Y forment, avec l'atome d'azote qui les.porte, une amine cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons comportant éventuellement 1 à 4 hétéroatomes supplémentaires choisis parmi O, S, N, éventuellement substituée par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, cyano, NR a Rb, COOR8, lesdits groupes (C1-C6)alkyle et (C1-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)alkyle, NR c Rd, les groupes alkyle et alcoxy pouvant éventuellement être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydroxy, amino ou (C1-C6)alcoxy ;
R2 représente l'un des groupes suivants :
un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, un groupe NR a Rb, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe phényle, un groupe (C1-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un hydroxy, un atome d'halogène, groupe NR a Rb, un groupe (C2-C6)alcényle, un groupe (C2-C6)alcynyle, un groupe -CO-R5, un groupe -CO-NR6R7, un groupe -CO-O-R8, un groupe NR9-CO-R10, un groupe -N=CH-NR a Rb, un groupe NR11R12 un atome d'halogène, R2 étant différent d'un atome de chlore, un groupe cyano, nitro, hydroxyiminoalkyle, alcoxyiminoallcyle, un groupe (C1-C6)akylthio, un groupe (C1-C6)alkylsulfinyle, un groupe (C1-C6)alkylsulfonyle, un groupe (((C1-C6)alkyl)3)silyléthynyle un groupe -SO2-NR9R10, un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants:
halogène, (C1-C6)alcoxy, cyano, NR a Rb, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ou NR a Rb, un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, cyano, NR a Rb, COOR8, les groupes (C1-C6)alkyle et (C1-C6)alcoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou hydroxy ;
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C2-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy ou un atome d'halogène;
R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C4)alkyle, un groupe (C1-C4)alcoxy ou un atome de fluor ;
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe phényle ou un groupe (C1-C6)alkyle;
R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons incluant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S;
R8 représente un groupe (C1-C6)alkyle;
R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
R11, et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons;
Rc est hydrogène et Rd est (C1-C6)alkyle;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente l'un des groupes suivants :
. un groupe (C1-C6)alcoxy, . un groupe NR11R12, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe --CO-R5, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy,;
. un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe NRaRb, R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle ;
R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle.
. un groupe (C1-C6)alcoxy, . un groupe NR11R12, un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un groupe --CO-R5, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy,;
. un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe NRaRb, R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle ;
R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle.
3. Composés de formule (1) selon l'une quelconque des revendicationsl ou 2, caractérisé en ce que:
X et Y forment avec I' atome d' azote qui les porte, une amine cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons, comportant éventuellement un hétéroatome supplémentaire choisi parmi O ou S, éventuèllement substitué par un groupe choisi pami un atome d'halogène.
X et Y forment avec I' atome d' azote qui les porte, une amine cyclique mono ou bicyclique saturée ou partiellement saturée, de 5 à 10 chainons, comportant éventuellement un hétéroatome supplémentaire choisi parmi O ou S, éventuèllement substitué par un groupe choisi pami un atome d'halogène.
4. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline, isoindoline, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine, éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
R2 représente l'un des groupes suivants :
. un groupe (C1-C6)alcoxy, . un groupe NR11R12, . un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un halogène, un groupe (Cl-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)aIkyle éventueIlement substitué par un hydroxy ou un groupe C(O)R5, . un groupe pyridyle, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle, éventuellement substitué
par un groupe NRaRb, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle ;
R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ;
R1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène.
R2 représente l'un des groupes suivants :
. un groupe (C1-C6)alcoxy, . un groupe NR11R12, . un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe choisi parmi un halogène, un groupe (Cl-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)aIkyle éventueIlement substitué par un hydroxy ou un groupe C(O)R5, . un groupe pyridyle, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle, éventuellement substitué
par un groupe NRaRb, (C1-C6)alkyle lui-même éventuellement substitué par un hydroxy ;
R5 représente un groupe (C1-C6)alkyle ;
R11 et R12, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C1-C6)alkyle ;
R1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène.
5. Composés de formule (1) selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que -NXY représente un groupe dihydrobenzoxazine, indoline éventuellement substituée par un atome de fluor, isoindoline, morpholine, pipéridine, pyrrolidine, pyrroline, tétrahydropyridine, tétrahydroquinoléine, thiomorpholine, tétrahydrothiénopyridine ;
R2 représente un groupe méthoxy, un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, hydroxy-éthyle, hydroxy-méthyl-éthyl, acétyle, N-diméthyle, un groupe pyridyle éventuellement substitué par un groupe amino, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyméthyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle ;
R1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
R2 représente un groupe méthoxy, un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyméthyle, hydroxy-éthyle, hydroxy-méthyl-éthyl, acétyle, N-diméthyle, un groupe pyridyle éventuellement substitué par un groupe amino, un groupe pyrazolyle, un groupe furyle éventuellement substitué par un groupe hydroxyméthyle, un groupe oxazolyle, un groupe triazolyle, un groupe pyrrolyle ou un groupe imidazoyle ;
R1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé
en ce qu'il est choisi parmi ;
.cndot. {3-[2-(Pipéridin-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl}méthanol .cndot. {3-[2-(2,3-Dihydro-4H 1,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yllphényl}méthanol .cndot. {3-[2-(Morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.] pyridin-6-yllphényl} méthanol .cndot. 2-(1,2,5,6-Tétrabydropyridin-1yl)caxbonyl-N,N-diméthylimidazo [1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot. {3-[2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl} méthanol .cndot. (3-{2-[(6-Fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl}phényl)méthanol .cndot. {3-[2-(2,5-Dihydro-lH-pyrrol-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl}méthanol .cndot. {3-[2-[(1,2, 5, 6-Tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl] imidazo [1,2-.alpha.] pyridin-6 -yl] phényl }méthanol .cndot. {3-[2-(pyrrolidin-l -ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.}pyridin-6-yl]phényl} méthanol .cndot. {3-[2-(4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[3,2-c]pyridine-5-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl}méthanol .cndot. 2-(2,3-Dihydro-4H-1,44benzoxazin-4-ylcarbonyl)-N,N-dimétbylimidazo [1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot. {3-[2-(1,2,3,4-Tétrahydroquinoléin-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl} méthanol .cndot. {3-[2-(1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl}méthanol .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-amine, .cndot.2-(1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl) N',N-diméthylimidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-amine N,N-diméthyl-2-(pipéridin-1-ylcarbonyl)imidazo [1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot.2-[(6-FIuoro-2,3-dihydro-1H-indo7-1-yl)carbonyl]-N,N-diméthylimidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot.N,N-diméthyl-2-(morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot.2-(2,5-Dihydro-1H-pyrrol-I-ylcarbonyl) N,N-diméthylimidazo[1,2-.alpha.jpyridin-6-amine .cndot. { 3-[2-(Thiomorpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yljphényl} méthanol .cndot.N,N-diméthyl-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)imidazo [1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot.2-(4, 5, 6, 7-tétrahydro-thiéno [3, 2-c] pyridine-5-ylc arbonyl)-N,N-diméthylimidazo [1,2-.alpha.] pyridin-6-amine .cndot.N,N-diméthyl-2-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot.2-(1,2,5,6-Tétrahydropyridin-1-y1)carbonyl-6-méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-.alpha.]pyridine, .cndot.6-(pyridin-Z-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-i-yl)carbonyl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.6-(Furan-2-yi)-2-((1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyljiuidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-(furan-2-yl)iznidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot. 6-(Oxazol-2,y1)-2-[(1,2,5, 6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]inaidazo[1,2-.alpha.lpyridine .cndot.6-(Furan-3-yl)-2-[(1,2,5,6-tëtrahydropyridin-1-yl)carbonyl] imidazo [1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3 -Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-(furan-3-y1) imidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.6-[5-(Hydroxyméthyl)furari-2-yl]-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-a]pyridine .cndot. [(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-y1)carbonylj-6-(iH-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo [1,2-.alpha.]pyridine .cndot.6-(6-.Aminopyridin-2-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine et son dichlorhydrate .cndot.6{6-Am'vaopyridin-2-y1)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylaarbonyl)imidaw[1,2-.alpha.]pyridine et son dichlorhydrate .cndot.6-(1H Pyrrol-3-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridiae .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyI)-6-(1H-pyrrol-3 -yl)imidazo [1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3-Dibydro-1H indol-1-ylcarbonyl)-6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine et son trifluoroécétate (1,1) .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-[5-(hydroxyméthyl)furain-2-y1]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine et son trifluoroécétate (1,1) .cndot.6-(1H-Imidazol-4-yl)-2-[(1,2, 5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-.alpha.jpyridine .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcazbonyl)-6-(1H imidazol-4-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine = 2-[(1,2,5,6-Tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl)-6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo [1,2-.alpha.] pyridine = 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-X-ylcarbonyl)-6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)iaxi.idazo [1,2-.alpha.]pyridine = 6-(3-Acétylphényl)-2-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl-imidazo[1,2-.alpha.]pyridine = 6-[3-(1-Hydroxy-éthyl)-phényl]-2-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)-carbonyl-imidazo[1,2-a]pyridine (RS) = 6- [3 {1-Hydroxy-1-méthylétlryl)phényl]-2-(1,2,5,6-tétxahydropyridin-1-yl)-carbonyl-imidazo [1, 2-a]pyridine et leurs sels d'addition à un acide.
en ce qu'il est choisi parmi ;
.cndot. {3-[2-(Pipéridin-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl}méthanol .cndot. {3-[2-(2,3-Dihydro-4H 1,4-benzoxazin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yllphényl}méthanol .cndot. {3-[2-(Morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.] pyridin-6-yllphényl} méthanol .cndot. 2-(1,2,5,6-Tétrabydropyridin-1yl)caxbonyl-N,N-diméthylimidazo [1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot. {3-[2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl} méthanol .cndot. (3-{2-[(6-Fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl}phényl)méthanol .cndot. {3-[2-(2,5-Dihydro-lH-pyrrol-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl}méthanol .cndot. {3-[2-[(1,2, 5, 6-Tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl] imidazo [1,2-.alpha.] pyridin-6 -yl] phényl }méthanol .cndot. {3-[2-(pyrrolidin-l -ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.}pyridin-6-yl]phényl} méthanol .cndot. {3-[2-(4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[3,2-c]pyridine-5-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl}méthanol .cndot. 2-(2,3-Dihydro-4H-1,44benzoxazin-4-ylcarbonyl)-N,N-dimétbylimidazo [1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot. {3-[2-(1,2,3,4-Tétrahydroquinoléin-1-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl} méthanol .cndot. {3-[2-(1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yl]phényl}méthanol .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-N,N-diméthylimidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-amine, .cndot.2-(1,3-Dihydro-2H-isoindol-2-ylcarbonyl) N',N-diméthylimidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-amine N,N-diméthyl-2-(pipéridin-1-ylcarbonyl)imidazo [1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot.2-[(6-FIuoro-2,3-dihydro-1H-indo7-1-yl)carbonyl]-N,N-diméthylimidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot.N,N-diméthyl-2-(morpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot.2-(2,5-Dihydro-1H-pyrrol-I-ylcarbonyl) N,N-diméthylimidazo[1,2-.alpha.jpyridin-6-amine .cndot. { 3-[2-(Thiomorpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-yljphényl} méthanol .cndot.N,N-diméthyl-2-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)imidazo [1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot.2-(4, 5, 6, 7-tétrahydro-thiéno [3, 2-c] pyridine-5-ylc arbonyl)-N,N-diméthylimidazo [1,2-.alpha.] pyridin-6-amine .cndot.N,N-diméthyl-2-(thiomorpholin-4-ylcarbonyl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridin-6-amine .cndot.2-(1,2,5,6-Tétrahydropyridin-1-y1)carbonyl-6-méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-.alpha.]pyridine, .cndot.6-(pyridin-Z-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-i-yl)carbonyl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.6-(Furan-2-yi)-2-((1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyljiuidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-(furan-2-yl)iznidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot. 6-(Oxazol-2,y1)-2-[(1,2,5, 6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]inaidazo[1,2-.alpha.lpyridine .cndot.6-(Furan-3-yl)-2-[(1,2,5,6-tëtrahydropyridin-1-yl)carbonyl] imidazo [1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3 -Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-(furan-3-y1) imidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.6-[5-(Hydroxyméthyl)furari-2-yl]-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-a]pyridine .cndot. [(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-y1)carbonylj-6-(iH-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo [1,2-.alpha.]pyridine .cndot.6-(6-.Aminopyridin-2-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine et son dichlorhydrate .cndot.6{6-Am'vaopyridin-2-y1)-2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylaarbonyl)imidaw[1,2-.alpha.]pyridine et son dichlorhydrate .cndot.6-(1H Pyrrol-3-yl)-2-[(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridiae .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyI)-6-(1H-pyrrol-3 -yl)imidazo [1,2-.alpha.]pyridine .cndot.2-(2,3-Dibydro-1H indol-1-ylcarbonyl)-6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine et son trifluoroécétate (1,1) .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcarbonyl)-6-[5-(hydroxyméthyl)furain-2-y1]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine et son trifluoroécétate (1,1) .cndot.6-(1H-Imidazol-4-yl)-2-[(1,2, 5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]imidazo[1,2-.alpha.jpyridine .cndot.2-(2,3-Dihydro-1H-indol-1-ylcazbonyl)-6-(1H imidazol-4-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine = 2-[(1,2,5,6-Tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl)-6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo [1,2-.alpha.] pyridine = 2-(2,3-Dihydro-1H-indol-X-ylcarbonyl)-6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)iaxi.idazo [1,2-.alpha.]pyridine = 6-(3-Acétylphényl)-2-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl-imidazo[1,2-.alpha.]pyridine = 6-[3-(1-Hydroxy-éthyl)-phényl]-2-(1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl)-carbonyl-imidazo[1,2-a]pyridine (RS) = 6- [3 {1-Hydroxy-1-méthylétlryl)phényl]-2-(1,2,5,6-tétxahydropyridin-1-yl)-carbonyl-imidazo [1, 2-a]pyridine et leurs sels d'addition à un acide.
7. Médicament caractérisé en ce qu'iI comprend un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel d'addition de ces composés à un acide pharmaticeutiquement acceptable.
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
tel clue défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
tel clue défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives.
10. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des traumatismes cérébraux et de l'épilepsie.
11. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies psychiatriques.
12. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des 'maladies inflammatoires.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à
6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'ostéoporose.
6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'ostéoporose.
14. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à
6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des cancers.
6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des cancers.
15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à
6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, des tauopathies, de la sclérose en plaque.
6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, des tauopathies, de la sclérose en plaque.
16. Utilisation d'un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à
6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité.
6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité.
17. Composés 6-Méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-caxboxylate d'éthyle ;
Acide 6-méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
3-Hydroxyméthyl-phényl}imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(6-( [(1,1-Diméthyléthoxy)carbonyl] amino } pyridin-2-yl)imidazo [1,2-.alpha.] pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(6-{[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)iAaidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
(6-Pyridin-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d`éthyle ;
Acide 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(1-Triphénylméthyl-1H imidazol-4-y1)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-9-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-[1-(Triisopropylsilyl)-1H-pyrrol-3-yl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(1H pyrrol-3-yl)imidazo(1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(Furan-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(k'uran-3-yl)imidaxo[1,2-.alpha.]pyridine-2-caxboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(furan-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-[5-(Hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-y1]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(Oxazol-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(oxazol-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)inaidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imxdazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
et Acide 6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-cazboxylique.
Acide 6-méthoxy-5-méthylimidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
3-Hydroxyméthyl-phényl}imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(3-hydroxyméthyl-phényl)-imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(6-( [(1,1-Diméthyléthoxy)carbonyl] amino } pyridin-2-yl)imidazo [1,2-.alpha.] pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(6-{[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)iAaidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
(6-Pyridin-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d`éthyle ;
Acide 6-(pyridin-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(1-Triphénylméthyl-1H imidazol-4-y1)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-9-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-[1-(Triisopropylsilyl)-1H-pyrrol-3-yl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(1H pyrrol-3-yl)imidazo(1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(1H-pyrazol-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(Furan-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(furan-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(k'uran-3-yl)imidaxo[1,2-.alpha.]pyridine-2-caxboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(furan-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-[5-(Hydroxyméthyl)furan-2-yl]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-[5-(hydroxyméthyl)furan-2-y1]imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(Oxazol-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(oxazol-2-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
Acide 6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)inaidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylique ;
6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imxdazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-carboxylate d'éthyle ;
et Acide 6-(1H-1,2,3-triazol-4-yl)imidazo[1,2-.alpha.]pyridine-2-cazboxylique.
18. Utilisation des composés selon la revendication 17 pour la synthèse des composés tels que défniis dans les revendications 1 à 6.
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