CA2597245A1 - Utilisation du rimonabant pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 - Google Patents
Utilisation du rimonabant pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 Download PDFInfo
- Publication number
- CA2597245A1 CA2597245A1 CA002597245A CA2597245A CA2597245A1 CA 2597245 A1 CA2597245 A1 CA 2597245A1 CA 002597245 A CA002597245 A CA 002597245A CA 2597245 A CA2597245 A CA 2597245A CA 2597245 A1 CA2597245 A1 CA 2597245A1
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- rimonabant
- treatment
- diabetes
- prevention
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Abandoned
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Utilisation du rimonabant seul ou associé à un autre principe actif, pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement du diabète de type 2 ou diabète non insulino-dépendant et/ou de ses complications.
Description
UTILISATION DU RIMONABANT POUR LA PREPARATION DE
MEDICAMENTS UTILES DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DU
DIABETE DU TYPE 2.
La présente invention a pour objet l'utilisation du rimonabant, pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement du diabète de type 2 ou diabète non insulino-dépendant et/ou de ses complications.
Le diabète de type 2 se caractérise par des troubles de l'insulino-sécrétion associés à des troubles de la sensibilité à l'insuline ou insulino-résistance.
L'insulino-résistance est aggravée par une hyperglycémie et par des taux élevés d'acides gras libres circulants et de triglycérides stockés.
Rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide décrit dans le brevet européen 656354.
Des études cliniques réalisées avec le rimonabant ont montré qu'il agit sur la prise alimentaire sur le plan quantitatif et qualitatif et réduit le poids corporel de patients obèses (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research, Madrid, Spain, 4-5 avril 2003 et Heshmati H.M. et al., Obesity Research, 2001, (suppl. 3), 70.
Il a maintenant été trouvé que le rimonabant présente des propriétés antidiabétiques et agit sur les complications liées au diabète.
Ainsi, selon la présente invention, le rimonabant peut être utilisé pour la préparation de médicaments utiles pour prévenir et traiter le diabète de type
MEDICAMENTS UTILES DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DU
DIABETE DU TYPE 2.
La présente invention a pour objet l'utilisation du rimonabant, pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement du diabète de type 2 ou diabète non insulino-dépendant et/ou de ses complications.
Le diabète de type 2 se caractérise par des troubles de l'insulino-sécrétion associés à des troubles de la sensibilité à l'insuline ou insulino-résistance.
L'insulino-résistance est aggravée par une hyperglycémie et par des taux élevés d'acides gras libres circulants et de triglycérides stockés.
Rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide décrit dans le brevet européen 656354.
Des études cliniques réalisées avec le rimonabant ont montré qu'il agit sur la prise alimentaire sur le plan quantitatif et qualitatif et réduit le poids corporel de patients obèses (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research, Madrid, Spain, 4-5 avril 2003 et Heshmati H.M. et al., Obesity Research, 2001, (suppl. 3), 70.
Il a maintenant été trouvé que le rimonabant présente des propriétés antidiabétiques et agit sur les complications liées au diabète.
Ainsi, selon la présente invention, le rimonabant peut être utilisé pour la préparation de médicaments utiles pour prévenir et traiter le diabète de type
2 et ses complications.
Par complications liées au diabète, on entend :
- les maladies cardiovasculaires liées au diabète ;
- les maladies neurologiques telles que les neuropathies diabétiques, les neuropathies périphériques, les neuropathies cardiaques autonomes ;
- les maladies rénales telles que les néphropathies diabétiques, les glomérulopathies diabétiques ;
- les maladies oculaires telles que les rétinopathies diabétiques, les oedèmes maculaires, le glaucome ;
- les angiopathies : les microangiopathies, les macroangiopathies, les coronaropathies, les artériopathies périphériques.
Selon l'un de ses aspects, la présente invention a pour objet l'utilisation du rimonabant pour la prévention et le traitement des complications liées au diabète, tout particulièrement, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, les néphropathies diabétiques, les rétinopathies diabétiques, les angiopathies.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent une dose efficace de rimonabant ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement du diabète de type 2.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les coinprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les coinposés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
Les formes pour l'administration orale telles que les gélules ou comprimés sont préférées.
Plus particulièrement, on préfère des gélules ou des comprimés contenant le rimonabant à une dose comprise entre 5 et 50 mg, plus particulièrement les doses de 10 à 30 mg, notaminent la dose de 20 mg.
Pour l'utilisation selon la présente invention, le rimonabant peut être associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes - un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant ;
- un autre antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-
Par complications liées au diabète, on entend :
- les maladies cardiovasculaires liées au diabète ;
- les maladies neurologiques telles que les neuropathies diabétiques, les neuropathies périphériques, les neuropathies cardiaques autonomes ;
- les maladies rénales telles que les néphropathies diabétiques, les glomérulopathies diabétiques ;
- les maladies oculaires telles que les rétinopathies diabétiques, les oedèmes maculaires, le glaucome ;
- les angiopathies : les microangiopathies, les macroangiopathies, les coronaropathies, les artériopathies périphériques.
Selon l'un de ses aspects, la présente invention a pour objet l'utilisation du rimonabant pour la prévention et le traitement des complications liées au diabète, tout particulièrement, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, les néphropathies diabétiques, les rétinopathies diabétiques, les angiopathies.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent une dose efficace de rimonabant ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement du diabète de type 2.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les coinprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les coinposés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
Les formes pour l'administration orale telles que les gélules ou comprimés sont préférées.
Plus particulièrement, on préfère des gélules ou des comprimés contenant le rimonabant à une dose comprise entre 5 et 50 mg, plus particulièrement les doses de 10 à 30 mg, notaminent la dose de 20 mg.
Pour l'utilisation selon la présente invention, le rimonabant peut être associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes - un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant ;
- un autre antidiabétique ;
- un autre agent anti-obésité.
Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-
3 bromophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, et un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant ;
- un autre antidiabétique.
Par hypolipémiant ou hypocholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA
reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol.
Par autre antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, metformine, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, voglibose.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et la metformine, ou le rimonabant et une sulfonylurée telle que acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclainide, glibomuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, tolazamide, tolbutamide, pour le traitement du diabète de type 2.
Selon un autre aspect de l'invention, le riinonabant et l'autre principe actif associé
peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun coinpris dans une forme pharmaceutique distincte.
On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une fonne pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte.
Dans le cas de. cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé
entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures, il peut être supérieur si l'un ou l'autre des
- un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant ;
- un autre antidiabétique.
Par hypolipémiant ou hypocholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA
reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadénol.
Par autre antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, metformine, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, voglibose.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et la metformine, ou le rimonabant et une sulfonylurée telle que acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclainide, glibomuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, tolazamide, tolbutamide, pour le traitement du diabète de type 2.
Selon un autre aspect de l'invention, le riinonabant et l'autre principe actif associé
peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun coinpris dans une forme pharmaceutique distincte.
On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une fonne pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte.
Dans le cas de. cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé
entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures, il peut être supérieur si l'un ou l'autre des
4 composés est présenté dans une formulation pharmaceutique permettant, par exemple, une administration hebdomadaire.
Les formes pharmaceutiques, comprenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention soit l'association des deux composés, qui peuvent être mises en eeuvre dans les différents types d'utilisations décrites ci-dessus, peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou transdermique.
Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même voie d'adininistration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc).
L'invention concerne donc également une trousse contenant le rimonabant et un autre principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés dans laquelle le rimonabant et ledit principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
EXEMPLE 1: Action du riinonabant sur des patients diabétiques de type en surpoids ou obèses.
L'étude clinique Rio-Diabete, menée pendant 12 mois chez 1045 sujets obèses présentant un diabète de type 2 traité par monothérapie (inetformine ou sulfonylurées) compare l'effet du rimonabant à la dose de 20 mg versus un produit placebo dans la réduction du poids ; l'amélioration de l'héinoglobine glycosylée (HbAlc), de la glycémie, de l'insulinémie ainsi que des paramètres lipidiques. Un régime alimentaire hypocalorique (déficit de 600 Kcal/jour) est prescrit à tous les patients et est instauré 4 semaines avant le début de la période de traitement.
Les sujets traités par le rimonabant à la dose de 20 mg pendant 12 mois présentent une perte de poids supérieure de 4,2 0,4 kg à celle observé dans le groupe placebo (p S 0,001).
Sous rimonabant 20 mg, une différence de 0,7 0,1% est observée dans la réduction du taux d'HbAlc par rapport au placebo (p < 0,001). Cette diminution est maximum à 9 mois et ensuite maintenue jusqu'à 12 mois, alors que la perte de poids apparaît stabilisée après 6 mois.
Une baisse de la glycémie à jeun de 0,64 _1,96 mmol/L est observée dans le groupe rimonabant 20 mg, comparée à une augmentation de 0,33 2,32 mmol/L
dans le groupe placebo (p < 0,001).
Pour l'insulinémie à jeun on observe une diminution de 0,7 9,9 UI/mL sous rimonabant 20 mg comparée à une augmentation de 0,4 14,8 UI/mL dans le groupe placebo (p = 0,247).
L'insulino-résistance est évaluée par le test HOMA (de l'anglais Homeostasis
Les formes pharmaceutiques, comprenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention soit l'association des deux composés, qui peuvent être mises en eeuvre dans les différents types d'utilisations décrites ci-dessus, peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou transdermique.
Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même voie d'adininistration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc).
L'invention concerne donc également une trousse contenant le rimonabant et un autre principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés dans laquelle le rimonabant et ledit principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
EXEMPLE 1: Action du riinonabant sur des patients diabétiques de type en surpoids ou obèses.
L'étude clinique Rio-Diabete, menée pendant 12 mois chez 1045 sujets obèses présentant un diabète de type 2 traité par monothérapie (inetformine ou sulfonylurées) compare l'effet du rimonabant à la dose de 20 mg versus un produit placebo dans la réduction du poids ; l'amélioration de l'héinoglobine glycosylée (HbAlc), de la glycémie, de l'insulinémie ainsi que des paramètres lipidiques. Un régime alimentaire hypocalorique (déficit de 600 Kcal/jour) est prescrit à tous les patients et est instauré 4 semaines avant le début de la période de traitement.
Les sujets traités par le rimonabant à la dose de 20 mg pendant 12 mois présentent une perte de poids supérieure de 4,2 0,4 kg à celle observé dans le groupe placebo (p S 0,001).
Sous rimonabant 20 mg, une différence de 0,7 0,1% est observée dans la réduction du taux d'HbAlc par rapport au placebo (p < 0,001). Cette diminution est maximum à 9 mois et ensuite maintenue jusqu'à 12 mois, alors que la perte de poids apparaît stabilisée après 6 mois.
Une baisse de la glycémie à jeun de 0,64 _1,96 mmol/L est observée dans le groupe rimonabant 20 mg, comparée à une augmentation de 0,33 2,32 mmol/L
dans le groupe placebo (p < 0,001).
Pour l'insulinémie à jeun on observe une diminution de 0,7 9,9 UI/mL sous rimonabant 20 mg comparée à une augmentation de 0,4 14,8 UI/mL dans le groupe placebo (p = 0,247).
L'insulino-résistance est évaluée par le test HOMA (de l'anglais Homeostasis
5 Model Assessment) décrit par Matthew D.R. et al. dans Diabetologica, 1985, 28, 412-419.
Une amélioration de l'insulino-résistance, évaluée par le test HOMA, est objectivée sous rimonabant 20 mg (-0,5 5,7%) alors que le groupe placebo induit une détérioration de cette insulino-résistance.
En ce qui concerne le profil lipidique, une augmentation du taux d'HDL-c supérieure de 8,4 1,2 % est observée avec le rimonabant 20 mg par rapport au placebo (p < 0,001).
Les triglycérides sont diminués de plus de 16,4 3,3 % dans le groupe traité
par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Suite à une analyse de type régression logistique dans laquelle le poids est introduit comme tuie covariable, un effet indépendant de la perte de poids d'environ 55% pour l'amélioration de l'HbAlc et de l'HDL-c et d'environ 35% pour les triglycérides est observé dans cette étude.
De plus, chez les patients traités par le rimonabant à la dose de 20 mg, on constate une diminution de la pression artérielle systolique de 0,8 12,8 mmHg (p=0,020) et de la pression artérielle diastolique de 1,9 8,2 mmHg (p = 0,060).
Ainsi cliez les sujets traités par le rimonabant l'amélioration de paramètres métaboliques tels que l'HbAlc, l'HDL-c et les triglycérides n'est pas seulement liée à
la perte de poids mais aussi à un effet direct du produit.
On constate que quelque soit le traitement antidiabétique reçu pendant l'étude, le rimonabant induit une perte de poids signihcative : la différence de perte de poids par rapport au groupe placebo est de 4,3 0,4 kg (p < 0,001) lors de l'association rimonabant-metformine ; elle est de 3,1 0,5 kg (p < 0,001) lors de l'association rimonabant-sulfonylurée.
On constate également que les résultats sur l'HbAlc sont similaires avec une différence observée par rapport au placebo de 0,7 0,1% (p<0,001) que le rimonabant soit en association avec la metformine ou avec une sulfonylurée EXEMPLE 2 : Action du rimonabant sur la protection du pancréas chez le rat obèse.
On a étudié l'effet d'un traitement à long terme (12 mois) par le rimonabant, chez les rats Zucker ayant une obésité établie.
Une amélioration de l'insulino-résistance, évaluée par le test HOMA, est objectivée sous rimonabant 20 mg (-0,5 5,7%) alors que le groupe placebo induit une détérioration de cette insulino-résistance.
En ce qui concerne le profil lipidique, une augmentation du taux d'HDL-c supérieure de 8,4 1,2 % est observée avec le rimonabant 20 mg par rapport au placebo (p < 0,001).
Les triglycérides sont diminués de plus de 16,4 3,3 % dans le groupe traité
par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Suite à une analyse de type régression logistique dans laquelle le poids est introduit comme tuie covariable, un effet indépendant de la perte de poids d'environ 55% pour l'amélioration de l'HbAlc et de l'HDL-c et d'environ 35% pour les triglycérides est observé dans cette étude.
De plus, chez les patients traités par le rimonabant à la dose de 20 mg, on constate une diminution de la pression artérielle systolique de 0,8 12,8 mmHg (p=0,020) et de la pression artérielle diastolique de 1,9 8,2 mmHg (p = 0,060).
Ainsi cliez les sujets traités par le rimonabant l'amélioration de paramètres métaboliques tels que l'HbAlc, l'HDL-c et les triglycérides n'est pas seulement liée à
la perte de poids mais aussi à un effet direct du produit.
On constate que quelque soit le traitement antidiabétique reçu pendant l'étude, le rimonabant induit une perte de poids signihcative : la différence de perte de poids par rapport au groupe placebo est de 4,3 0,4 kg (p < 0,001) lors de l'association rimonabant-metformine ; elle est de 3,1 0,5 kg (p < 0,001) lors de l'association rimonabant-sulfonylurée.
On constate également que les résultats sur l'HbAlc sont similaires avec une différence observée par rapport au placebo de 0,7 0,1% (p<0,001) que le rimonabant soit en association avec la metformine ou avec une sulfonylurée EXEMPLE 2 : Action du rimonabant sur la protection du pancréas chez le rat obèse.
On a étudié l'effet d'un traitement à long terme (12 mois) par le rimonabant, chez les rats Zucker ayant une obésité établie.
6 La souche fa/fa de rats obèses Zucker est caractérisée par une hyperphagie, l'obésité, une dyslipidémie et un diabète de type 2.
Après 12 mois, les rats obèses Zucker fa/fa traités par le véhicule montrent une hypertrophie marquée du pancréas (+ 38 %, p < 0,05).
Cette hypertrophie est reversée de façon dose dépendante par l'administration du rimonabant de façon dose dépendante : respectivement + 17 % et + 1 % à 3 mg/kg/jour et à 10 mg/kg/jour (p < 0,05).
EXEMPLE 3 : Action du riinonabant sur un modèle de neuropathie diabétique chez le rat.
Le diabète est induit par une injection intraveineuse d'une solution de streptozotocine (55 mg/kg) dans un tampon citrate 0.1 M citrate pH 4,5 selon B.
Rudas, Arzneimittelforschung 1972 ;22 :830-61. Cinq jours après, du sang est prélevé
dans le sinus retro-orbitaire puis centrifugé ; pour chaque animal, on mesure la concentration de glucose dans le plasma. La sensibilité mécanique et la vitesse de conduction nerveuse sensitive (VCNS) sont évalués 8 semaines après induction du diabète et la glycémie est re-mesurée à la fin de l'étude.
L'expérience est réalisée avec le rimonabant administré par voie orale à
3 oul0 mg/kg. Les animaux sont traités quotidiennement à partir du 7ème jour après injection de streptozotocine, pendant une durée de 7 semaines.
La sensibilité à un stimulus mécanique est déterminée par le filament de Von Frey (anesthesiomètre) par mesure du seuil de retrait de la patte en réponse à une stimulation nociceptive mécanique. Un embout en polypropylène rigide est utilisé
pour appliquer une force à la surface plantaire de la patte. La force induisant une réponse de retrait est enregistrée. Le test est répété 3 fois à environ 5 min d'intervalle pour chaque animal et la valeur moyenne est calculée.
La VCNS est mesurée selon la méthode décrite par P. De Koning et al. dans Peptides :1987;8(3):415-22. Les rats sont anesthésiés par une injection de 30 mg/kg de pentobarbital, les nerfs sciatique et péroné sont stimulés successivement à
l'aide d'électrodes monopolaires, respectivement au niveau de l'encoche du nerf sciatique et du nerf péroné (au niveau de la cheville). Les réponses sont enregistrées au niveau de la voûte plantaire par des électrodes de surface. La VCNS est calculée à
partir des latences de ces réponses en soustrayant la latence distale de la proximale et le résultat est divisé par la distance entre les électrodes stimulatrice et réceptrice.
Les rats diabétiques développent une hyperalgésie mécanique qui se manifeste par une réduction approximative de 40 % du seuil de retrait de la patte en réponse à une stimulation nociceptive mécanique. Ce déficit est complètement reversé (100%) par le
Après 12 mois, les rats obèses Zucker fa/fa traités par le véhicule montrent une hypertrophie marquée du pancréas (+ 38 %, p < 0,05).
Cette hypertrophie est reversée de façon dose dépendante par l'administration du rimonabant de façon dose dépendante : respectivement + 17 % et + 1 % à 3 mg/kg/jour et à 10 mg/kg/jour (p < 0,05).
EXEMPLE 3 : Action du riinonabant sur un modèle de neuropathie diabétique chez le rat.
Le diabète est induit par une injection intraveineuse d'une solution de streptozotocine (55 mg/kg) dans un tampon citrate 0.1 M citrate pH 4,5 selon B.
Rudas, Arzneimittelforschung 1972 ;22 :830-61. Cinq jours après, du sang est prélevé
dans le sinus retro-orbitaire puis centrifugé ; pour chaque animal, on mesure la concentration de glucose dans le plasma. La sensibilité mécanique et la vitesse de conduction nerveuse sensitive (VCNS) sont évalués 8 semaines après induction du diabète et la glycémie est re-mesurée à la fin de l'étude.
L'expérience est réalisée avec le rimonabant administré par voie orale à
3 oul0 mg/kg. Les animaux sont traités quotidiennement à partir du 7ème jour après injection de streptozotocine, pendant une durée de 7 semaines.
La sensibilité à un stimulus mécanique est déterminée par le filament de Von Frey (anesthesiomètre) par mesure du seuil de retrait de la patte en réponse à une stimulation nociceptive mécanique. Un embout en polypropylène rigide est utilisé
pour appliquer une force à la surface plantaire de la patte. La force induisant une réponse de retrait est enregistrée. Le test est répété 3 fois à environ 5 min d'intervalle pour chaque animal et la valeur moyenne est calculée.
La VCNS est mesurée selon la méthode décrite par P. De Koning et al. dans Peptides :1987;8(3):415-22. Les rats sont anesthésiés par une injection de 30 mg/kg de pentobarbital, les nerfs sciatique et péroné sont stimulés successivement à
l'aide d'électrodes monopolaires, respectivement au niveau de l'encoche du nerf sciatique et du nerf péroné (au niveau de la cheville). Les réponses sont enregistrées au niveau de la voûte plantaire par des électrodes de surface. La VCNS est calculée à
partir des latences de ces réponses en soustrayant la latence distale de la proximale et le résultat est divisé par la distance entre les électrodes stimulatrice et réceptrice.
Les rats diabétiques développent une hyperalgésie mécanique qui se manifeste par une réduction approximative de 40 % du seuil de retrait de la patte en réponse à une stimulation nociceptive mécanique. Ce déficit est complètement reversé (100%) par le
7 traitement avec le rimonabant aux doses de 3 ou 10 ing/kg po après 7 semaines de traitement.
A la même période, la VCNS est réduite de 22 % chez les rats diabétiques comparé aux rats témoins ; et le traitement par le rimonabant à 10 mg/kg réduit de façon partielle (-12%) les déficits de la VCNS, ce qui correspont à 54,5% de reversion des déficits.
Ces résultats montrent que l'administration orale de rimonabant, reverse complètement les syinptômes de douleur associés au diabète et réduit significativement les déficits de la VCNS dans le nerf sciatique chez le rat 8 semaines après induction du diabète.
Ainsi, le rimonabant montre une efficacité dans ce modèle de traitement de la neuropathie diabétique.
EXEMPLE 4 : Composition pharmaceutique.
Pour l'administration aux patients, le rimonabant est formulé dans des compositions pharmaceutiques qui sont préparées par granulation humide.
CONSTITUANTS
Rimonabant micronisé 20,0 mg Amidon de maïs 67,50 mg Lactose monohydrate 111,66 mg Povidone * 5,25 mg Croscarmellose de sodium 18,75 mg Laurylsulfate de sodium 0,34 mg Cellulose microcristalline 75,0 mg Stéarate de magnésium 1,50 mg Comprimé terminé à 300 mg * La Povidone est définie dans la Pharmacopée Européenne comme suit : poly(l-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)éthylène) et est constituée de polymères linéaires de 1-vinylpyrrolidin-2-one.
Les comprimés sont préférentiellement enrobés en utilisant un excipient approprié.
A la même période, la VCNS est réduite de 22 % chez les rats diabétiques comparé aux rats témoins ; et le traitement par le rimonabant à 10 mg/kg réduit de façon partielle (-12%) les déficits de la VCNS, ce qui correspont à 54,5% de reversion des déficits.
Ces résultats montrent que l'administration orale de rimonabant, reverse complètement les syinptômes de douleur associés au diabète et réduit significativement les déficits de la VCNS dans le nerf sciatique chez le rat 8 semaines après induction du diabète.
Ainsi, le rimonabant montre une efficacité dans ce modèle de traitement de la neuropathie diabétique.
EXEMPLE 4 : Composition pharmaceutique.
Pour l'administration aux patients, le rimonabant est formulé dans des compositions pharmaceutiques qui sont préparées par granulation humide.
CONSTITUANTS
Rimonabant micronisé 20,0 mg Amidon de maïs 67,50 mg Lactose monohydrate 111,66 mg Povidone * 5,25 mg Croscarmellose de sodium 18,75 mg Laurylsulfate de sodium 0,34 mg Cellulose microcristalline 75,0 mg Stéarate de magnésium 1,50 mg Comprimé terminé à 300 mg * La Povidone est définie dans la Pharmacopée Européenne comme suit : poly(l-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)éthylène) et est constituée de polymères linéaires de 1-vinylpyrrolidin-2-one.
Les comprimés sont préférentiellement enrobés en utilisant un excipient approprié.
Claims (11)
1. Utilisation du rimonabant pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention du diabète de type 2 et/ou de ses complications.
2. Utilisation selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement du diabète de type 2.
3. Utilisation selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement des complications du diabète de type 2.
4. Utilisation selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement des neuropathies diabétiques.
5. Utilisation selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement des rétinopathies diabétiques.
6. Utilisation selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement des angiopathies.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans laquelle le rimonabant est associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes :
- un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant ;
- un antidiabétique.
- un hypolipémiant ou un hypocholestérolémiant ;
- un antidiabétique.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans laquelle le rimonabant est utilisé à une dose comprise entre 5 mg et 50 mg.
9. Utilisation selon la revendication 7 dans laquelle le rimonabant est associé à la metformine.
10. Utilisation selon la revendication 7 dans laquelle le rimonabant est associé à une sulfonylurée.
11. Composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et un autre principe actif choisi parmi la metformine, une sulfonylurée.
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0501861 | 2005-02-21 | ||
FR0501861A FR2882261B1 (fr) | 2005-02-21 | 2005-02-21 | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 |
FR0504942A FR2882264A1 (fr) | 2005-02-21 | 2005-05-12 | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 |
FR0504942 | 2005-05-12 | ||
FR0505228A FR2882265B1 (fr) | 2005-02-21 | 2005-05-23 | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2. |
FR0505228 | 2005-05-23 | ||
PCT/FR2006/000376 WO2006087481A1 (fr) | 2005-02-21 | 2006-02-20 | Utilisation du rimonabant pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CA2597245A1 true CA2597245A1 (fr) | 2006-08-24 |
Family
ID=36218441
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CA002597245A Abandoned CA2597245A1 (fr) | 2005-02-21 | 2006-02-20 | Utilisation du rimonabant pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20080015229A1 (fr) |
EP (1) | EP1853264A1 (fr) |
KR (1) | KR20070104913A (fr) |
AR (1) | AR053812A1 (fr) |
AU (1) | AU2006215444A1 (fr) |
CA (1) | CA2597245A1 (fr) |
NO (1) | NO20074767L (fr) |
UY (1) | UY29386A1 (fr) |
WO (1) | WO2006087481A1 (fr) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2213289A1 (fr) * | 2006-09-07 | 2010-08-04 | Nycomed GmbH | Combinaison pour le Traitement de mellitus de diabète |
WO2010079241A1 (fr) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Utilisation d'antagonistes et/ou d'agonistes inverses des récepteurs cb1 pour la préparation de médicaments qui augmentent l'excitabilité des motoneurones |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3174901A (en) * | 1963-01-31 | 1965-03-23 | Jan Marcel Didier Aron Samuel | Process for the oral treatment of diabetes |
FR2758723B1 (fr) * | 1997-01-28 | 1999-04-23 | Sanofi Sa | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
FR2789079B3 (fr) * | 1999-02-01 | 2001-03-02 | Sanofi Synthelabo | Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant |
US20040122033A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Nargund Ravi P. | Combination therapy for the treatment of obesity |
-
2006
- 2006-02-20 WO PCT/FR2006/000376 patent/WO2006087481A1/fr active Application Filing
- 2006-02-20 KR KR1020077018993A patent/KR20070104913A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-02-20 CA CA002597245A patent/CA2597245A1/fr not_active Abandoned
- 2006-02-20 UY UY29386A patent/UY29386A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-20 AU AU2006215444A patent/AU2006215444A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-20 EP EP06709344A patent/EP1853264A1/fr not_active Withdrawn
- 2006-02-21 AR ARP060100611A patent/AR053812A1/es unknown
-
2007
- 2007-08-02 US US11/832,865 patent/US20080015229A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-18 NO NO20074767A patent/NO20074767L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-03-12 US US12/402,988 patent/US20090197917A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO20074767L (no) | 2007-11-20 |
US20080015229A1 (en) | 2008-01-17 |
UY29386A1 (es) | 2006-10-02 |
EP1853264A1 (fr) | 2007-11-14 |
AR053812A1 (es) | 2007-05-23 |
WO2006087481A1 (fr) | 2006-08-24 |
KR20070104913A (ko) | 2007-10-29 |
US20090197917A1 (en) | 2009-08-06 |
AU2006215444A1 (en) | 2006-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2207850C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая в комбинации метформин и фибрат, и ее применение при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для снижения гипергликемии | |
EP1303304B1 (fr) | Combinaisons pharmaceutiques pour traiter et prevenir diabetes mellitus | |
US20040209891A1 (en) | Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase IV | |
Schernthaner | Gliclazide modified release: a critical review of pharmacodynamic, metabolic, and vasoprotective effects | |
EA015382B1 (ru) | Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2 | |
NZ531929A (en) | Use of nateglinide as a hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism | |
WO2001091696A2 (fr) | Utilisation de derives de biguanide pour fabriquer un medicament ayant un effet cicatrisant | |
CA2278854A1 (fr) | Utilisation d'inhibiteurs des lipases gastro-intestinales (tetrahydrolipstatine) pour le traitement du diabete de tyse ii | |
WO1997015304A1 (fr) | Utilisation de la 1-(2-napht-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique | |
DE602004012763T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit einem selektiven i1 imidazolin-rezeptor-agonisten und einem angiotensin-ii-rezeptorblocker | |
CA2543582A1 (fr) | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la prevention et le traitement des dyslipidemies et des maladies associees aux dyslipidemies et/ou a l'obesite | |
TW200838503A (en) | Pharmaceutical composition | |
EP2837380B1 (fr) | Préparation constituée de chlorhydrate de lercanidipine et de losartan potassique et son procédé de préparation | |
CA2597245A1 (fr) | Utilisation du rimonabant pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 | |
KR20070086137A (ko) | FBPase 저해제를 함유하는 의약 조성물 | |
RU2513580C1 (ru) | Средство для лечения аритмии сердца | |
FR2882261A1 (fr) | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 | |
US11154542B2 (en) | Nail lacquer composition containing ciclopirox | |
JP2004513962A (ja) | 抗糖尿病作用を有する新規な薬剤組成物およびその製剤方法 | |
FR2758460A1 (fr) | Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants | |
CA3071096A1 (fr) | Co-administration de minocycline et de colistine pour reduire le risque de lesion renale aigue | |
FR2882264A1 (fr) | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2 | |
CA2597802A1 (fr) | Utilisation d'un derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement des maladies renales | |
FR2861301A1 (fr) | Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique. | |
WO1996028161A1 (fr) | Utilisation des derives de 2-[4-(azolylbutyl)-piperazinyl-methyl]-benzimidazole pour le traitement de la conjonctivite allergique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FZDE | Discontinued |