CA1199913A - Procede de preparation de nouveaux derives de piperazine - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives de piperazineInfo
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- CA1199913A CA1199913A CA000421699A CA421699A CA1199913A CA 1199913 A CA1199913 A CA 1199913A CA 000421699 A CA000421699 A CA 000421699A CA 421699 A CA421699 A CA 421699A CA 1199913 A CA1199913 A CA 1199913A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
- De nouveaux dérivés de pipérazine de formule < IMG > (I) dans laquelle : - A représente un radical hydrocarboné de C3 à C5, en chaine droite ou ramifiée renfermant éventuellement une ou deux double liaisons, et éventuellement substitué par un ou plusieurs OH ; - B est CH ou un atome d'azote ; - m est 2; - X-Y- représente -CH = CH-(CR'R")n- dans lequel n est 0 ou 1 ; - R' et R" sont hydrogène ou méthyle - Z est oxygène ou soufre ; - R est hydrogène, alkyle de C1 à C5, cycloalkyle de C3 à C7 ou phényle éventuellement substitué par fluor chlore ou alkyle de C1 à C5 et ; - T est hydrogène, fluor, chlore ou alkyle de C1 à C5. . ont été préparés en condensant : a) soit : < IMG > b) soit : < IMG > c) soit : < IMG > - A, B, m, R,-X - Y-, Z et T ayant dans ces dernières formules les significations énoncées précédemment, et Hal représentant un atome de chlore ou de brome. Ces nouveaux composés I et leurs sels physiologiquement tolérables peuvent être utilisés en thérapeutique notamment dans le traitement de tout type d'hypoxie tissulaire.
Description
- La présente invention a pour objet le procédé de préparation des dérivés de pipérazine de ror~.ule générale I :
NH - A
A-~ ~ ~ N
dans la~uelle :
- A represente un radic21 hydrocarboné ren~ermant de 3 à ~ ~tomes de carbone en chaine droite ou ram.ifiee, renrermant éventuellement une ou deux double 1iaisons, et éventuellement subs:titué par un ou plusieurs radicaux hy-10 droxyle ;
- B représente le radioal -CH- ou un atome d'azote, ::
- m représente le nombre entier 2;
- X-Y- représente un reste de formule -CH = CH-(CR' R'l)n~ dans laquelle n représente O ou 1 et 15 ~' e~t R", identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydro~ène ou un radical méthyle ;
- Z représente un atome d'o~ygène ou de soufre ;
- R représente un atome d'hydrogène ou un radi~al alkyle renfermant de 1 à S at~mes de carbone, cycloalkyle ~ B~
~39~
contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou phényle éven-tuellement mono ou poly substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alkyle contenant de 1 à 5 ato mes de carbone ;
- T représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et le groupe NH-A
~`
A-HN ~ ~N ~ ~ /
(CH2)m est fixé sur l'un ou l'autre des cycles composant la par-10 tie T
~X
-: ~ Z,Y
de la formule I.
- La présente invention a pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé
15 en ce que l'on condense :
- soit un dérivé halogéné de formule générale II
NH-A
A-HN ~ Cl II
~ dans laquelle A et B ont les significations précé-demment définies avec une pipérazine N-monosubstituée de 20 formule générale III :
.
.,,- :
.. . .
g~
` (III) dans laquelle m, X, Y, Z, R et T ont les significa-tions précédemment définies ;
-soit un dérive halogéné de formule générale IV
Hal - CH I ~ ~ Z,Y (IV) dans laquelle X, Y, Z, R et T ont les significations précedemment définies et Hal représerJte un atome d'hâ-logène tel que par exemple un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule 10 genérale V :
.~
N B r ` ~v) N ~ ~\ /
dans laquelle A, B, et m ont les signific2tions précédem~,ent définies.
La condensation s'effectue de préférence cans un 15 solvant choisi parmi les alcools à haut point d'ebulli-tion, co~e le~butanol-1 ou l'alcool c~yli~ue, les aF,ises aliphatiques co~me le di~thylfor~iar3ide ou le di3~thyla-c~tzmide, ou les hydrocarbures ~enzéniques à hGut point d'ébullition cor~.~e le tolu-ne ou le ~ylène. Il est cvan-20 tageux d'opérer à une te~?ér2~ure comprise entre 120 et150C, en présence d'un acceptGur de l'hydracide forme au cours de la réaction. Cet accepteur peut être choisi .
~f`~ 3 dans le cas de la condensation des dérivés II et III, parmi les carbona~es alcalins tels que les carb~nates de sodium et potassium la triéthylamine ou un excès de la pipérazine N-monosubstituée III utilisée pour la con-5 densation, et dans le cas de la condensation des dérivésIV et V, parmi la triéthylamine et un excès de la pipé-razine N~monosubstituée de formule V utilisée pour la condensation.
La présente invention a aussi pour objet le procédé
10 de préparation des dérivés de formule générale I, ca-ractérisé en ce que l'on conder.se un dérivé halogéné
de formule genérale VI
Cl Cl ~ n ~ - CH ~ , (VI) dans laquelle B, m, R, X, Y, Z et ~ ont les signi~ica-15 tions précédemment définiesJ
avec un amine primaire de lorm~le générale VII
A - NH2 (VII) àans laquelle A a la signification définie précé-demment.
La condensation s'effectue de façon particulière-ment adéquate dans un solvant choisi parmi les alcools à
haut point d'ébullition tels que le butanol ou le pent2-nol, et les amides tels ~ue le diméthylformam~de DU le diméthylacét~mide. Il est avant2geux de réaliser la co~-
NH - A
A-~ ~ ~ N
dans la~uelle :
- A represente un radic21 hydrocarboné ren~ermant de 3 à ~ ~tomes de carbone en chaine droite ou ram.ifiee, renrermant éventuellement une ou deux double 1iaisons, et éventuellement subs:titué par un ou plusieurs radicaux hy-10 droxyle ;
- B représente le radioal -CH- ou un atome d'azote, ::
- m représente le nombre entier 2;
- X-Y- représente un reste de formule -CH = CH-(CR' R'l)n~ dans laquelle n représente O ou 1 et 15 ~' e~t R", identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydro~ène ou un radical méthyle ;
- Z représente un atome d'o~ygène ou de soufre ;
- R représente un atome d'hydrogène ou un radi~al alkyle renfermant de 1 à S at~mes de carbone, cycloalkyle ~ B~
~39~
contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou phényle éven-tuellement mono ou poly substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alkyle contenant de 1 à 5 ato mes de carbone ;
- T représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, et le groupe NH-A
~`
A-HN ~ ~N ~ ~ /
(CH2)m est fixé sur l'un ou l'autre des cycles composant la par-10 tie T
~X
-: ~ Z,Y
de la formule I.
- La présente invention a pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé
15 en ce que l'on condense :
- soit un dérivé halogéné de formule générale II
NH-A
A-HN ~ Cl II
~ dans laquelle A et B ont les significations précé-demment définies avec une pipérazine N-monosubstituée de 20 formule générale III :
.
.,,- :
.. . .
g~
` (III) dans laquelle m, X, Y, Z, R et T ont les significa-tions précédemment définies ;
-soit un dérive halogéné de formule générale IV
Hal - CH I ~ ~ Z,Y (IV) dans laquelle X, Y, Z, R et T ont les significations précedemment définies et Hal représerJte un atome d'hâ-logène tel que par exemple un atome de chlore ou de brome, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule 10 genérale V :
.~
N B r ` ~v) N ~ ~\ /
dans laquelle A, B, et m ont les signific2tions précédem~,ent définies.
La condensation s'effectue de préférence cans un 15 solvant choisi parmi les alcools à haut point d'ebulli-tion, co~e le~butanol-1 ou l'alcool c~yli~ue, les aF,ises aliphatiques co~me le di~thylfor~iar3ide ou le di3~thyla-c~tzmide, ou les hydrocarbures ~enzéniques à hGut point d'ébullition cor~.~e le tolu-ne ou le ~ylène. Il est cvan-20 tageux d'opérer à une te~?ér2~ure comprise entre 120 et150C, en présence d'un acceptGur de l'hydracide forme au cours de la réaction. Cet accepteur peut être choisi .
~f`~ 3 dans le cas de la condensation des dérivés II et III, parmi les carbona~es alcalins tels que les carb~nates de sodium et potassium la triéthylamine ou un excès de la pipérazine N-monosubstituée III utilisée pour la con-5 densation, et dans le cas de la condensation des dérivésIV et V, parmi la triéthylamine et un excès de la pipé-razine N~monosubstituée de formule V utilisée pour la condensation.
La présente invention a aussi pour objet le procédé
10 de préparation des dérivés de formule générale I, ca-ractérisé en ce que l'on conder.se un dérivé halogéné
de formule genérale VI
Cl Cl ~ n ~ - CH ~ , (VI) dans laquelle B, m, R, X, Y, Z et ~ ont les signi~ica-15 tions précédemment définiesJ
avec un amine primaire de lorm~le générale VII
A - NH2 (VII) àans laquelle A a la signification définie précé-demment.
La condensation s'effectue de façon particulière-ment adéquate dans un solvant choisi parmi les alcools à
haut point d'ébullition tels que le butanol ou le pent2-nol, et les amides tels ~ue le diméthylformam~de DU le diméthylacét~mide. Il est avant2geux de réaliser la co~-
2~ densation en autoclave à une température comprise entre 120 et 150 ~C, en présence d'un accepteur de l'acide chlo-rhydrique rormé au cours de la réaction. Cet accepteur peut etre la triéthylamine où un excès de l'amine pri-maire choisie de formule VII.
Ces nouveaux dérivés ainsi obtenus peuvent être transformés en sels dlad~ition avec les acides. La préparakion de ces sels fait, à ce titre, partie de l'invention. ~omme acides utilisables pour la formation 5 de ces sels, on peut citer par exe~ple, dans la série minérale : les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et dans la série organique les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzolque, méthane 10 sulfonique, et iséthionique.
Ces nouveaux dérivés peuvent etre purifiés par des méthodes physiques telles que cristallisation, chromato-graphie, ou chimiques telles que formation de sels d'addition avec des acides et décomposition de ces sels 15 par les agents alcalins.
Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit des produits connus, soit des produits préparés à partir de substances connues, selon les procédés décrits pour préparer des produits 20 analogues, comme indiqué dans les exemples suivants.
C'est ainsi que les produits de formule générale II
ont été préparés selon un procédé analogue à celui décrit dans le brevet français n 1.507.062. Par ailleurs, les produits de formule II dans laquelle A représente un 25 radical allyle sont décrits dans le brevet anglais r. 1.342.82B. Les matières premières de formule V dans laquelle B est un atome d'azote et A représente un radical allyle, crotyle ou diméthylallyle ont été pré-parés selon le procédé décrit par R. BALTZY et coll., J.
30 Org. Chem. 24, 459 (1g59). Elles sont également décrites dans le brevet français n 2.019.646.
Les matières premières de formule :
~ . ..
T ~ O ~ 2 dans laquelle T représente un atome d'hydrogene ou de fluor ont été préparées par analogie avec la métho-de de W. ANDERSON et Coll. J. Pharm. Sci. 69, 232 (1980).
5 Les matieres premières de formule T~ CH2Cl dans laquelle Z représente un atome d'cxygène ou de soufre ont été préparés à partir des .ormyl~3 chrom~-nes ou thiochromènes correspondant, selon C. DEBO~R, J.
10 Org. Chem. 39, 2426 (1974), réducti~n de ceux-ci avec Na3H4 et chlorur2tion avec SOC12.
Les matières premieres de rormule . ' .
~ ~ 1~ CH2 c 1 ort été préparées par chloruration de l'21cool 15 correspondank, lui-même préparé par réduction avec Li Al H4 de l'acide obtenu selon F. DURO et Coll., Ann.
Chim. Rome 53, 1582 (1963).
Les matières premieres de formule CH2Cl S
20 ort été préparées selon F. BLICK~ et Coll., Qm. Soc.
70, 3768 (1g48) et Am. Soc. 71, 2856 (1949).
Les matières premières de formule _ ;
~3 ~ ~ CH2Cl ont été préparées selon Y. MATSUKI, C.A. 65, 15.301 g (1966).
Les dérivés de formule générale I et leurs sels 5 d'addition possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. En particulier ils favori-sent la captation d'oxygène et permettent ainsi leur uti-lisation co~me médicament notamment dans le traitemerlt de tout type d'hypoxie tissulaire.
.
Leur toxicité est faible, et là DL50 étudiée chez la souris varie de 100 à plus de 200 mg/kg par voie I.P., selon les composés.
.. ~ .
L'ef~et des nouveaux dérivés, préparés selon l'invention, sur la pression d'oxygène (P02) a été
15 étudiée chez le chien anesthésié au pentobarbital. Des échantillons de sang sont prélevés périodi~uement, 2, 5, 15, 45 et 75 minutes après l'administration des composés à tester ; ils servent à la détermination du pH, de la P02 et de la PC0~.
~ La P02 est mesurée sur un appareil Radiometer BMS3.
La lecture de la P02 se fait sur cet appareil préalable-ment étalonné avec des valeurs connues, à l'aide d'une é~lectrode de platlne, ou électrode de Clark.
Le~s produits ont été administrés chez le chien ,par 25 la voie i~ntraveineuse à la dose de 1 mg/kg et la détermi-natlon du pourcentage d'augmentation de la teneur en oxy-gè~ne du sang artériel montre que ce pourcentage ; , .
. .
peut selon les composés atteindre jusqu'à 35,4g 15 minu-tes après administration du composé, et jusqu'à 31,4 % 75 minutes après administration du composé.
La présente invention a également pour objet la 5 préparation des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels physiologiQuement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié..
Elle concerne notamment la préparation des formes 10 dosées renfermant de 20 à 100 mg de principe actif.
Les coopositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avanta~eusement sous des formes dosées di-verses telles ~ue par exemple comprimés, dragées, gélu-les, suppositoires, solutions injectables ou buvables.
15 Elles peuvent être administrées par la voie orale, recta-le ou parentérale aux doses de 20 à 100 mg, 1 à 2 fois par jour.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatifs, ill~strent l'invention :
E~EMPLE 1 :
(bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2~-1tbenzoluranyl- 2 m hyl)-4 pipérazine :
~H - CH2 - CH = C~2 H <=CH-CH2-H~ ~ - CH2 ` ' .
~3~ 3 g première méthode :
On chauffe, pendant 3 heures à reflux, une solution de 13,8 g de (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 pipéra-zine~ P.F. (Kofler) 1ooDC, et de chlorométhyl-2 benzofu-5 rane (Eb/05 mmHg : 82-85GC) en présence de 7,6 ml de tri-éthylamine dans 200 ml de toluène anhydre contenant 10 ml de diméthylformamide. Lors~ue la réaction est terminée, on lave la solution organique avec 100 ml d'eau puis extr2it la base avec 2 fois 75 ml de CH3 S03H, 2N.
On alcalinise ensuite la solution avec un excès de K2C03 e~ extrait le produik au benzène. Après évapora-tion de la solution benzéni~ue on obtient 22 g de produit huileux qu'on dissout dans 100 ml d'éthanol anhydre. On filtre sur noir de carbone et acidifie avec 50 ml d'une so 15 lu~ion 2N d'HCl dans 11éther. Le dichlorhydrate de (bis allyl2mino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzofur2nyl-2 méthyl)-4 pipérazine cristallise. On obtient ainsi 17,8 g de cris-taux fondant (Kofler) 2 230C.
deuxième méthode.
On chauffe, pend2nt 5 heures à reflux, une solu~ior.
de 10,3 g de (benzofuranyl~2 méthyl)-1 pipérazine (Eb/0,015 mmHg : 12~-12~C) et de 11,3 g de biS
allylamino-4,6 choro-2 s.triazine P.~. (Kofler) : 204C, en présence de 6,9 g de K2co3, dans 200 ml de butznol. Lors-2~ que la réaction est terminée on filtre le sel et évaporele filtrat sous pression réduite. Le résidu est dissout dans le benzène et extrait avec 2 fois 75 ml de CH3 So3H,2N. On obtient lg ~ de b~se brute qui es~
translormee en dichlorhydrate comme dans la première mé-30 thod~e. On obtient finzlement 16 g de dichlorhydrate de (bisallylamino-4j6 s.triazinyl-2)-1 (benzofuranyl-2 methyl)-4 pipérazine~ fondant (Kofler) à 229 230~C.
.
~ `
Ces nouveaux dérivés ainsi obtenus peuvent être transformés en sels dlad~ition avec les acides. La préparakion de ces sels fait, à ce titre, partie de l'invention. ~omme acides utilisables pour la formation 5 de ces sels, on peut citer par exe~ple, dans la série minérale : les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, et dans la série organique les acides acétique, propionique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique, benzolque, méthane 10 sulfonique, et iséthionique.
Ces nouveaux dérivés peuvent etre purifiés par des méthodes physiques telles que cristallisation, chromato-graphie, ou chimiques telles que formation de sels d'addition avec des acides et décomposition de ces sels 15 par les agents alcalins.
Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit des produits connus, soit des produits préparés à partir de substances connues, selon les procédés décrits pour préparer des produits 20 analogues, comme indiqué dans les exemples suivants.
C'est ainsi que les produits de formule générale II
ont été préparés selon un procédé analogue à celui décrit dans le brevet français n 1.507.062. Par ailleurs, les produits de formule II dans laquelle A représente un 25 radical allyle sont décrits dans le brevet anglais r. 1.342.82B. Les matières premières de formule V dans laquelle B est un atome d'azote et A représente un radical allyle, crotyle ou diméthylallyle ont été pré-parés selon le procédé décrit par R. BALTZY et coll., J.
30 Org. Chem. 24, 459 (1g59). Elles sont également décrites dans le brevet français n 2.019.646.
Les matières premières de formule :
~ . ..
T ~ O ~ 2 dans laquelle T représente un atome d'hydrogene ou de fluor ont été préparées par analogie avec la métho-de de W. ANDERSON et Coll. J. Pharm. Sci. 69, 232 (1980).
5 Les matieres premières de formule T~ CH2Cl dans laquelle Z représente un atome d'cxygène ou de soufre ont été préparés à partir des .ormyl~3 chrom~-nes ou thiochromènes correspondant, selon C. DEBO~R, J.
10 Org. Chem. 39, 2426 (1974), réducti~n de ceux-ci avec Na3H4 et chlorur2tion avec SOC12.
Les matières premieres de rormule . ' .
~ ~ 1~ CH2 c 1 ort été préparées par chloruration de l'21cool 15 correspondank, lui-même préparé par réduction avec Li Al H4 de l'acide obtenu selon F. DURO et Coll., Ann.
Chim. Rome 53, 1582 (1963).
Les matières premieres de formule CH2Cl S
20 ort été préparées selon F. BLICK~ et Coll., Qm. Soc.
70, 3768 (1g48) et Am. Soc. 71, 2856 (1949).
Les matières premières de formule _ ;
~3 ~ ~ CH2Cl ont été préparées selon Y. MATSUKI, C.A. 65, 15.301 g (1966).
Les dérivés de formule générale I et leurs sels 5 d'addition possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. En particulier ils favori-sent la captation d'oxygène et permettent ainsi leur uti-lisation co~me médicament notamment dans le traitemerlt de tout type d'hypoxie tissulaire.
.
Leur toxicité est faible, et là DL50 étudiée chez la souris varie de 100 à plus de 200 mg/kg par voie I.P., selon les composés.
.. ~ .
L'ef~et des nouveaux dérivés, préparés selon l'invention, sur la pression d'oxygène (P02) a été
15 étudiée chez le chien anesthésié au pentobarbital. Des échantillons de sang sont prélevés périodi~uement, 2, 5, 15, 45 et 75 minutes après l'administration des composés à tester ; ils servent à la détermination du pH, de la P02 et de la PC0~.
~ La P02 est mesurée sur un appareil Radiometer BMS3.
La lecture de la P02 se fait sur cet appareil préalable-ment étalonné avec des valeurs connues, à l'aide d'une é~lectrode de platlne, ou électrode de Clark.
Le~s produits ont été administrés chez le chien ,par 25 la voie i~ntraveineuse à la dose de 1 mg/kg et la détermi-natlon du pourcentage d'augmentation de la teneur en oxy-gè~ne du sang artériel montre que ce pourcentage ; , .
. .
peut selon les composés atteindre jusqu'à 35,4g 15 minu-tes après administration du composé, et jusqu'à 31,4 % 75 minutes après administration du composé.
La présente invention a également pour objet la 5 préparation des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels physiologiQuement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié..
Elle concerne notamment la préparation des formes 10 dosées renfermant de 20 à 100 mg de principe actif.
Les coopositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avanta~eusement sous des formes dosées di-verses telles ~ue par exemple comprimés, dragées, gélu-les, suppositoires, solutions injectables ou buvables.
15 Elles peuvent être administrées par la voie orale, recta-le ou parentérale aux doses de 20 à 100 mg, 1 à 2 fois par jour.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatifs, ill~strent l'invention :
E~EMPLE 1 :
(bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2~-1tbenzoluranyl- 2 m hyl)-4 pipérazine :
~H - CH2 - CH = C~2 H <=CH-CH2-H~ ~ - CH2 ` ' .
~3~ 3 g première méthode :
On chauffe, pendant 3 heures à reflux, une solution de 13,8 g de (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 pipéra-zine~ P.F. (Kofler) 1ooDC, et de chlorométhyl-2 benzofu-5 rane (Eb/05 mmHg : 82-85GC) en présence de 7,6 ml de tri-éthylamine dans 200 ml de toluène anhydre contenant 10 ml de diméthylformamide. Lors~ue la réaction est terminée, on lave la solution organique avec 100 ml d'eau puis extr2it la base avec 2 fois 75 ml de CH3 S03H, 2N.
On alcalinise ensuite la solution avec un excès de K2C03 e~ extrait le produik au benzène. Après évapora-tion de la solution benzéni~ue on obtient 22 g de produit huileux qu'on dissout dans 100 ml d'éthanol anhydre. On filtre sur noir de carbone et acidifie avec 50 ml d'une so 15 lu~ion 2N d'HCl dans 11éther. Le dichlorhydrate de (bis allyl2mino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzofur2nyl-2 méthyl)-4 pipérazine cristallise. On obtient ainsi 17,8 g de cris-taux fondant (Kofler) 2 230C.
deuxième méthode.
On chauffe, pend2nt 5 heures à reflux, une solu~ior.
de 10,3 g de (benzofuranyl~2 méthyl)-1 pipérazine (Eb/0,015 mmHg : 12~-12~C) et de 11,3 g de biS
allylamino-4,6 choro-2 s.triazine P.~. (Kofler) : 204C, en présence de 6,9 g de K2co3, dans 200 ml de butznol. Lors-2~ que la réaction est terminée on filtre le sel et évaporele filtrat sous pression réduite. Le résidu est dissout dans le benzène et extrait avec 2 fois 75 ml de CH3 So3H,2N. On obtient lg ~ de b~se brute qui es~
translormee en dichlorhydrate comme dans la première mé-30 thod~e. On obtient finzlement 16 g de dichlorhydrate de (bisallylamino-4j6 s.triazinyl-2)-1 (benzofuranyl-2 methyl)-4 pipérazine~ fondant (Kofler) à 229 230~C.
.
~ `
3~:~3 troisiè~e méthode :
~ ne solution de 18,2 g de dichloro-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine et 150 g d'allylamine dans 500 ml de diméthylformamide, est 5 chauffée 8 heures a 145~C. Lorsque la réaction est terminée on evapore le solvant sous pression réduite. Le résidu pateux est dissout dzns du benzène et lavé à
l'eau plusieurs fois. Après évaporation du solvant le résidu huileux pesant 20 g est dissout dans 100 ml 10 d'éthanol puis transformé en dichlorhydrate comme dans la première méthode. On obtient finalement 17,5 g de dichlorhydrate de (bis allylamino-4~6 s.triazinyl-2)~1 (benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, fondant (Kofler) à 230~C.
La (dichloro-4,6 s.tri2zinyl-2)-1 (benzoluranyl-2 méthyl)-4 pipérazine de àépart a été prép2rée par action du chlorure de cyanuryle sur la (benzofuranyl-2 mé-~hyl)-1 pipérazine, dzns la méthyléthyl cétone, en présence de Na H C03.
EXEMPLE ~ A 1~:
Les dérivés suivants ont été préparés selon les méthodes décrites dans l'exemple 1 :
2) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (chromène 3-yl-3 méthyl)-4 pipérazine, dont le métha~e sulfonate 25 fond (Kofler) à 154~C (acétonitrile).
3) 12 (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzo thiényl-5 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler : 108~C, (~cétonitrile).
~ ) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 .
. . . .
f~ ~3 (benzofuranyl-5 méthyl)-4 pipérazine, dont le di~umarate fond (Kofler) à 2~0~C (éthanol anhydre).
5) la (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (fluoro-5 benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, P F (Kofler) 5 122C (acétonitrile) 6) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (thio-chromène-3 yl-3 méthyl)-4 pipérazine; P.F. (Kofler) 105C (acétonitrile).
7) lz (bis ~llylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (fluoro-5 10 chromène-3~yl-3 métnyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler) 120DC (acetonitrile).
8) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzo-thiényl-2 méthyl)-4 pipérazine, P.F (Kofler) : 108~C
(acétonitrile).
9) la ~bis allylamino-4,6 s.triazinyl 2)-1 (benzo-thiényl-3 méthyl)-4 pipérazine, àont le fum2rate fond (Kofler) à 208~C (é~hanol).
10) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 L(benzofu-ranyl-2) p.fluorophenyl méthyl] -4 pipérazine, P.~.
20 (Kofler) : 16~~C, (isopropanol).
11) la (bis crotylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzofu-ranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, dont le difumarate for,d (Kofler) à 144~C, (éthanol 2nhydre).
12) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (benzofu~
ranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, dont le fumarate fond ~Kofler) à 184C, (étharJol).
:
13) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (chro-~è~e-3 yl-3 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler) : 115C
(acétonitrile) 14) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (benz~-S thiényl-5 méthyl)-4 pipérazine, donk le fumzrate fond (Kofler) à 205~C (éthanol).
15) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl 6)-1 (benzofu-ranyl-5 méthyl)-4 pipérazine, dont le difumarate fond (Kofler) à 165C (éthanol anhydre).
16) la (bis allyl~mino-2~4 pyrimidinyl-6)-1 [(fluoro-5 benzofuranyl-2 methyl~-4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 138C (éthanol anhydre).
17) 12 (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 [(fluoro-5 chromène 3 yl-3) méthyl] -4 pipérazine, dont le fumarate 15 fond (Ko~ler) à 228~C (éthanol anhydre).
18) la (bis allylamino 294 pyrimidinyl-6)-1 [(benzo-thiényl~2 méthyl~-4 pipér~zine dont le fumarate ~ond (Kofler) à 222~C (éthanol anhydre).
~ ne solution de 18,2 g de dichloro-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine et 150 g d'allylamine dans 500 ml de diméthylformamide, est 5 chauffée 8 heures a 145~C. Lorsque la réaction est terminée on evapore le solvant sous pression réduite. Le résidu pateux est dissout dzns du benzène et lavé à
l'eau plusieurs fois. Après évaporation du solvant le résidu huileux pesant 20 g est dissout dans 100 ml 10 d'éthanol puis transformé en dichlorhydrate comme dans la première méthode. On obtient finalement 17,5 g de dichlorhydrate de (bis allylamino-4~6 s.triazinyl-2)~1 (benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, fondant (Kofler) à 230~C.
La (dichloro-4,6 s.tri2zinyl-2)-1 (benzoluranyl-2 méthyl)-4 pipérazine de àépart a été prép2rée par action du chlorure de cyanuryle sur la (benzofuranyl-2 mé-~hyl)-1 pipérazine, dzns la méthyléthyl cétone, en présence de Na H C03.
EXEMPLE ~ A 1~:
Les dérivés suivants ont été préparés selon les méthodes décrites dans l'exemple 1 :
2) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (chromène 3-yl-3 méthyl)-4 pipérazine, dont le métha~e sulfonate 25 fond (Kofler) à 154~C (acétonitrile).
3) 12 (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzo thiényl-5 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler : 108~C, (~cétonitrile).
~ ) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 .
. . . .
f~ ~3 (benzofuranyl-5 méthyl)-4 pipérazine, dont le di~umarate fond (Kofler) à 2~0~C (éthanol anhydre).
5) la (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (fluoro-5 benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, P F (Kofler) 5 122C (acétonitrile) 6) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (thio-chromène-3 yl-3 méthyl)-4 pipérazine; P.F. (Kofler) 105C (acétonitrile).
7) lz (bis ~llylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (fluoro-5 10 chromène-3~yl-3 métnyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler) 120DC (acetonitrile).
8) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzo-thiényl-2 méthyl)-4 pipérazine, P.F (Kofler) : 108~C
(acétonitrile).
9) la ~bis allylamino-4,6 s.triazinyl 2)-1 (benzo-thiényl-3 méthyl)-4 pipérazine, àont le fum2rate fond (Kofler) à 208~C (é~hanol).
10) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 L(benzofu-ranyl-2) p.fluorophenyl méthyl] -4 pipérazine, P.~.
20 (Kofler) : 16~~C, (isopropanol).
11) la (bis crotylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzofu-ranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, dont le difumarate for,d (Kofler) à 144~C, (éthanol 2nhydre).
12) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (benzofu~
ranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, dont le fumarate fond ~Kofler) à 184C, (étharJol).
:
13) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (chro-~è~e-3 yl-3 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler) : 115C
(acétonitrile) 14) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (benz~-S thiényl-5 méthyl)-4 pipérazine, donk le fumzrate fond (Kofler) à 205~C (éthanol).
15) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl 6)-1 (benzofu-ranyl-5 méthyl)-4 pipérazine, dont le difumarate fond (Kofler) à 165C (éthanol anhydre).
16) la (bis allyl~mino-2~4 pyrimidinyl-6)-1 [(fluoro-5 benzofuranyl-2 methyl~-4 pipérazine, dont le fumarate fond (Kofler) à 138C (éthanol anhydre).
17) 12 (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 [(fluoro-5 chromène 3 yl-3) méthyl] -4 pipérazine, dont le fumarate 15 fond (Ko~ler) à 228~C (éthanol anhydre).
18) la (bis allylamino 294 pyrimidinyl-6)-1 [(benzo-thiényl~2 méthyl~-4 pipér~zine dont le fumarate ~ond (Kofler) à 222~C (éthanol anhydre).
Claims (6)
1) Procédé de préparation des dérivés de pipérazine de formule générale I:
I
dans laquelle :
- A représente un radical hydrocarboné renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée renfermant éventuellement une ou deux double liaisons, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ;
- B représente -CH- ou un atome d'azote ;
- m représente le nombre entier 2;
- X-Y- represente un reste de formule :
-CH = CH-(CR'R")n- dans laquelle n représente 0 ou 1 et R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ;
- Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
- R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone; ou phényle éventuellement -mono ou poly- substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alkyle contenant de
1 à 5 atomes de carbone ;
- T représente un atome d'hydrogène, de fluor, ou de chlore ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; et, .
- le groupe est fixé sur l'un ou l'autre des cycles composant la partie :
de la formule I, - caractérisé en ce que l'on condense :
- soit un dérivé halogéné de formule générale II :
II
dans laquelle A et B ont les significations définies ci-dessus, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III
III
dans laquelle m, -x - Y-, Z, R et T ont les significations énoncées précédemment ;
- soit un dérivé halogéné de formule IV :
IV
dans laquelle : - X - Y -, Z, R et T ont les significations énoncées précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome, - avec une piperazine N-monosubstituée de formule générale V :
V
dans laquelle A, B, et m ont les significations définies précédemment, - soit un dérivé halogéné de formule générale VI
VI
dans laquelle B, m, - X - Y -, Z, R et T ont les significations définies précédemment, avec une amine primaire de formule générale VII
A - NH2 (VII) dans laquelle A a la signification énoncée précédemment, - et si on le désire, on traite les dérivés I
ainsi obtenus avec des acides appropriés pour donner les sels d'addition correspondants.
- T représente un atome d'hydrogène, de fluor, ou de chlore ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; et, .
- le groupe est fixé sur l'un ou l'autre des cycles composant la partie :
de la formule I, - caractérisé en ce que l'on condense :
- soit un dérivé halogéné de formule générale II :
II
dans laquelle A et B ont les significations définies ci-dessus, avec une pipérazine N-monosubstituée de formule générale III
III
dans laquelle m, -x - Y-, Z, R et T ont les significations énoncées précédemment ;
- soit un dérivé halogéné de formule IV :
IV
dans laquelle : - X - Y -, Z, R et T ont les significations énoncées précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome, - avec une piperazine N-monosubstituée de formule générale V :
V
dans laquelle A, B, et m ont les significations définies précédemment, - soit un dérivé halogéné de formule générale VI
VI
dans laquelle B, m, - X - Y -, Z, R et T ont les significations définies précédemment, avec une amine primaire de formule générale VII
A - NH2 (VII) dans laquelle A a la signification énoncée précédemment, - et si on le désire, on traite les dérivés I
ainsi obtenus avec des acides appropriés pour donner les sels d'addition correspondants.
2) Procédé selon la revendication 1 pour préparer la (bis-allylamino-4,6 s. triazinyl-2)-1 (benzothiényl-5 méthyl)-4 pipérazine, à partir des dérivés halogénés II, IV et VI correspondants et des amines III, V et VII correspondantes, tels que définis dans la revendication 1.
3) Procédé selon la revendication 1 pour préparer la (bis-allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (benzofurannyl-2 méthyl)-4 pipérazine, à partir des dérivés halogénés II, IV et VI correspondants et des amines III, V et VII correspondantes tels que définis dans la revendication 1.
4) Les dérivés de pipérazine de formule générale I :
I
dans laquelle :
- A représente un radical hydrocarboné renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée renfermant éventuellement une ou deux double liaisons, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ;
- B représente -CH- ou un atome d'azote ;
- m représente le nombre entier 2;
- X-Y- représente un reste de formule :
-CH = CH-(CR'R")n- dans laquelle n représente 0 ou 1 et R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ;
- Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
- R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou phényle éventuellement -mono ou poly- substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
- T représente un atome d'hydrogène, de fluor, ou de chlore ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; et, .
- le groupe est fixé sur l'un ou l'autre des cycles composant la partie :
de la formule I, et leurs sels d'addition avec des acides appropriés, lorsque préparés selon un procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
I
dans laquelle :
- A représente un radical hydrocarboné renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée renfermant éventuellement une ou deux double liaisons, et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ;
- B représente -CH- ou un atome d'azote ;
- m représente le nombre entier 2;
- X-Y- représente un reste de formule :
-CH = CH-(CR'R")n- dans laquelle n représente 0 ou 1 et R' et R", identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ;
- Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
- R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou phényle éventuellement -mono ou poly- substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
- T représente un atome d'hydrogène, de fluor, ou de chlore ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone ; et, .
- le groupe est fixé sur l'un ou l'autre des cycles composant la partie :
de la formule I, et leurs sels d'addition avec des acides appropriés, lorsque préparés selon un procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
5) La (bis-allylamino-4,6 s. triazinyl-2)-1 (benzothiényl-5 méthyl)-4 pipérazine, lorsque préparée selon un procédé de la revendication 2, ou par un procédé
chimique équivalent.
chimique équivalent.
6) La (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (benzofurannyl-2 méthyl)-4 pipérazine, lorsque préparée selon un procédé de la revendication 3, ou par un procédé
chimique équivalent.
chimique équivalent.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8202555A FR2521560A1 (fr) | 1982-02-17 | 1982-02-17 | Nouveaux derives de piperazine et d'homopiperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR82.02555 | 1982-02-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1199913A true CA1199913A (fr) | 1986-01-28 |
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ID=9271050
Family Applications (1)
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| CA000421699A Expired CA1199913A (fr) | 1982-02-17 | 1983-02-16 | Procede de preparation de nouveaux derives de piperazine |
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| AT (1) | AT381704B (fr) |
| BE (1) | BE895924A (fr) |
| CA (1) | CA1199913A (fr) |
| CH (1) | CH661271A5 (fr) |
| DE (1) | DE3305495A1 (fr) |
| ES (1) | ES8405790A1 (fr) |
| FR (1) | FR2521560A1 (fr) |
| GB (1) | GB2120234B (fr) |
| IT (1) | IT1168766B (fr) |
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| US5382661A (en) * | 1985-09-12 | 1995-01-17 | The Upjohn Company | Pyrazinylpiperazinyl steroids |
| US5175281A (en) * | 1985-09-12 | 1992-12-29 | The Upjohn Company | Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids |
| US5393757A (en) * | 1986-12-02 | 1995-02-28 | University Of Florida | Polyamines and anti-diarrheal and gastrointestinal anti-spasmodic pharmaceutical compositions and methods of treatment |
| FR2623808B1 (fr) * | 1987-12-01 | 1990-03-09 | Adir | Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2667243B1 (fr) * | 1990-09-27 | 1994-11-04 | Adir | Utilisation de s derives de la triazine et de la pyrimidine pour l'obtention de medicaments reversant la resistance aux agents anticancereux et antimalariques. |
| US20040023977A1 (en) * | 2002-07-15 | 2004-02-05 | Larsen Robert D. | Process for making substituted thiazolyl-amino pyrimidinyl |
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| DE1670543B1 (de) * | 1966-12-03 | 1971-07-01 | Degussa | Substituierte 2-Morpholino-4-piperazino-6-amino-s-triazine |
| GB1256513A (fr) * | 1968-10-02 | 1971-12-08 | ||
| NL7103449A (fr) * | 1971-03-15 | 1972-09-19 | ||
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- 1984-06-20 US US06/622,557 patent/US4529729A/en not_active Expired - Fee Related
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| MKEX | Expiry |