CA1181069A - Procede de preparation de (trialcoxybenzyl)-1 piperazines - Google Patents
Procede de preparation de (trialcoxybenzyl)-1 piperazinesInfo
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- CA1181069A CA1181069A CA000389487A CA389487A CA1181069A CA 1181069 A CA1181069 A CA 1181069A CA 000389487 A CA000389487 A CA 000389487A CA 389487 A CA389487 A CA 389487A CA 1181069 A CA1181069 A CA 1181069A
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Abstract
L'invention concerne la préparation de (trialcoxy benzyl)-1 pipérazines et notamment de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine. le procédé consiste à préparer, dans une première phase, la pipérazinone-2 correspondant à ladite pipérazine, puis à réduire, dans une deuxième phase, ladite pipérazinone. Plus particulièrement, dans la première phase, on fait réagir, dans un premier solvant, une mole d'un chlorure de trialcoxy benzyle sur deux moles de pipérazinone-2 pour obtenir une trialcoxy benzyl-4 pipérazinone-2 et, dans la deuxième phase, on réduit ce dernier composé, dans un second solvant, au moyen d'un hydrure. de préférence le premier solvant est le toluène, le second solvant le tétrahydrofurane et ledit hydrure AlLiH4 ou B2H6. (pas de dessin)
Description
0~9 L'invention concerne un procédé pour préparer des (trialcoxy benzyl)-1 pipérazines de formule générale :
~R
R2 /=¦=\ /--\
R30 C~2-~ ~ WH (I) dans laquelle R1, R2, R3 sont des radicaux alcoyls identi-5 ques ou non jusqu'en c4 9 et notamment la (triméthoxybsnzyl)-1 pipérazine de formule OCH\3 OCH3 3 ~ CH2 N ~ H
dont le dichlorhydrate fait l'objet du brevet spécial de médicament M 805 M déposé le 30 juin 1960.
Le procédé de préparation de la ~triméthoxy- 2,3,4 benzyl)-1 pipérazine, préconisé dans le BSM n 805 M
précité consiste à obtenir ce composé en condensant, avec de la monoformylpipérazine, du chlorure de trimé-thoxy-2,3,4 benzyle obtenu par chlorométhylation de tri-15 méthoxy-192,3 benzène, après quoi le produit de condensation est hydrolysé pour obtenir la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1-pipérazine que l'on traite par l'acide chlorhydrique gazeux.
On a décrit par ailleurs dans le brevet français n 201.302.958, déposé le 21 mars 1961, un procédé pour la préparation des composés de la formule (I), caractérisé
en ce que l'un des produits de départ appartient à la catégorie des dérivés du triacoxy benzène répondant à
la formule générale ~
0 6 g ~ 2 --ORl 0' ~ 3 dans laquelle R1, R2, R3 ont les spécifications indiquées plus haut, l'éventuel second produit étant, soit un corps de la famille des pipérazines (pipérazine ou pipérazine 5 N-monosubstituée ou leurs composés d'addition avec un acide minéral), soit l'ammoniac, un de ses dérivés ou le produit d1addition de ce dernier avec un acide.
Suivant un mode particulier de mise en oeuvre de ce procédé antérieur (appelé troisième mode ou schéma 3 10 dans ledit brevet 1.3020958 et faisant l'objet de l'exemple 3 de ce brevet), on condensait le chlorure de l'acide tri-alcoxy-benzoique correspondant sur la pipérazine et on réduisait l'amide obtenue par un hydrure double alcalin en excès~ de préférence en atmosphère inerte, dans un 15 éther aliphatique ou hétérocyclique, comme, par exemple, le tétrah~drofurane, ce dernier étant plus avan-tageux en raison de son meilleur pouvoir dissolvant et de son point d'ébullition élevé.
Le procédé selon l'invention consiste à préparer 20 la pipérazinone-2 correspondant à la (trialcoxy benzyl)--1 pipérazine que l'on veut obtenir, puis à réduire la-dite pipérazinone.
De préférence, le procédé consiste :
dans une première phase, à faire réagir, dans un 25 premier solvant, une mole d'un chlorure de trialcoxy benzyl de formule générale :
6 ~
~`2 ~ ~H2Cl R30 (II) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations dé-finies pré¢édemment, sur deux moles de pipérazinone-2 de formule :
,~,0 ~ H (III) pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-4 pipérazinone-2 de formule générale :
R2 ~ CH2 - N ~ NH (IV) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que précédem-10 ment définis, puis dans une deuxième phase à réduire ce composé
de formule générale IV dans un second solvant, au moyen d'un hydrure, pour obtenir les composés de structure (I).
On notera que dans la première phase on utilise un excès de pipérazinone-2 (2 moles) par rapport à la quan-tité stoechiométriquement nécessaire (1 mole) ; ceci ac-cro;t le rendement ; la mole supplémentaire de pipérazi-none-2 est récupérée.
Avantageusement, le premier solvant est le toluène, le second solvant est l'éther, ou de pré~érence le a ~ ~
tétrahydrofurane, et l'hydrure est AlLiH4 ou B2~6.
Le procédé selon l'invention s'applique particu-lièrement à la préparation de la (triméthoxy-29 3, 4 benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy 5 2~L3~4 benzyle, la pipérazinone intermédiaire étant la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2.
On va donner maintenant deux exemples de mise en oeu-vre du procédé selon l'invention pour la préparation de la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-l pipérazine.
Dans une première phase, on ~ait réagir une mole de chlorure de triméthoxy-2, 3, 4 benzyle sur deux moles de pipérazinone-2 dans le toluène au reflux et l'on obtient ainsi la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2, 15 qui fond à 112C.
Dans une deuxisme phase, on réduit ce dernier com-posé pour obtenir la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipé-razine comme suit.
A une suspension de 2 g de All.i~4 dans 100 ml de té-20 trahydrofurane anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azoteet à une température ne dépassant pas 10 C, une solu-tion de 1l1 g (0,05 mole) de (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la première phase) dans 150 ml de tétrahydrofurane.
Lorsque l'addition de ladite solution est terminée, on chauffe au reflux pendant douze heures. Ensuite on re-froidit et on ajoute à la suspension successivement 2 i ~8~69 ml d'eau, 2 ml de NaOH 2N et 6 ml d'eau, en refroidissant.
Ensuite on ~iltre l'alumine3 on rince au tétrahydrofurane et on évapore sous pression réduite.
On obtient finalement un résidu huileux qui est 5 rectifié sous vide. On isole ainsi 9 g de (triméthoxy 2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine dont le point d'ébullition est de 200 à 205C (sous pression réduite de 2 mm de mercure) et dont le dichlorhydrate fond à 235-238C (méthode de Kofler).
On répète la première phase de l'exemple 1.
Quant à la deuxième phase, elle consiste à ajouter, à 100 ml d'une solution molaire de B2H6 dans du tétrahy-drofurane, une solution de 14 g (0,05 mole) de (trimétho-15 xy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la pre-mière phase) dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, cette addition ayant lieu en une heure sous atmosphère d'azote et à une température ne dépascant pas 5C.
Ensuite on laisse reposer une heure à température 20 ambiante, puis on chauffe pendant une heure au reflux. Au bout de cette période de temps on ajoute en refroidissant à 0C, 100 ml d'eau et on évapore le solvant sous pres-sion réduite.
On obtient ainsi un résidu qui est traité avec 50 ml 25 d'eau et qui est extrait au chloroforme. La solution chlo-roformique est lavée avec une slution à 10 % de C03HNa, puis séchée et évaporée sous pression réduite.
Le résidu huileux est rectifié sous vide et on ob-tient 10 g de (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine -30 dont le point d'ébullition est de 200 à 205C (sous ~ 1810B9 pression réduite de 2mm de mercure~ et dont le dichlorhy-drate fond à 235-238C (méthode de Kofler~.
Le meme procédé, a~ec les opérations détaillées dans les exemples 1 et 2, s'~pplique pour la préparation 5 d'autres (trialcoxy benzyl)-1 pipérazines.
Les composés obtenus selon l'invention, et notamment la (triméthoxy-29 3, 4 benzyl)-1 pipérazine, ont des pro-priétés pharmacologiques, notamment vasodilatatrices sur les vaisseaux de la circulation générale, en particulier 10 sur les cororaires. Ils présentent également, d'après le BSM 805 M précité, une action adrénolytique et noradré-nolytique.
Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nulle-15 ment à ceux de ses modes d'application et de réalisationqui ont été plus spécialement envisagés ; elle en em-brasse, au contraire, toutes les variantes.
~R
R2 /=¦=\ /--\
R30 C~2-~ ~ WH (I) dans laquelle R1, R2, R3 sont des radicaux alcoyls identi-5 ques ou non jusqu'en c4 9 et notamment la (triméthoxybsnzyl)-1 pipérazine de formule OCH\3 OCH3 3 ~ CH2 N ~ H
dont le dichlorhydrate fait l'objet du brevet spécial de médicament M 805 M déposé le 30 juin 1960.
Le procédé de préparation de la ~triméthoxy- 2,3,4 benzyl)-1 pipérazine, préconisé dans le BSM n 805 M
précité consiste à obtenir ce composé en condensant, avec de la monoformylpipérazine, du chlorure de trimé-thoxy-2,3,4 benzyle obtenu par chlorométhylation de tri-15 méthoxy-192,3 benzène, après quoi le produit de condensation est hydrolysé pour obtenir la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1-pipérazine que l'on traite par l'acide chlorhydrique gazeux.
On a décrit par ailleurs dans le brevet français n 201.302.958, déposé le 21 mars 1961, un procédé pour la préparation des composés de la formule (I), caractérisé
en ce que l'un des produits de départ appartient à la catégorie des dérivés du triacoxy benzène répondant à
la formule générale ~
0 6 g ~ 2 --ORl 0' ~ 3 dans laquelle R1, R2, R3 ont les spécifications indiquées plus haut, l'éventuel second produit étant, soit un corps de la famille des pipérazines (pipérazine ou pipérazine 5 N-monosubstituée ou leurs composés d'addition avec un acide minéral), soit l'ammoniac, un de ses dérivés ou le produit d1addition de ce dernier avec un acide.
Suivant un mode particulier de mise en oeuvre de ce procédé antérieur (appelé troisième mode ou schéma 3 10 dans ledit brevet 1.3020958 et faisant l'objet de l'exemple 3 de ce brevet), on condensait le chlorure de l'acide tri-alcoxy-benzoique correspondant sur la pipérazine et on réduisait l'amide obtenue par un hydrure double alcalin en excès~ de préférence en atmosphère inerte, dans un 15 éther aliphatique ou hétérocyclique, comme, par exemple, le tétrah~drofurane, ce dernier étant plus avan-tageux en raison de son meilleur pouvoir dissolvant et de son point d'ébullition élevé.
Le procédé selon l'invention consiste à préparer 20 la pipérazinone-2 correspondant à la (trialcoxy benzyl)--1 pipérazine que l'on veut obtenir, puis à réduire la-dite pipérazinone.
De préférence, le procédé consiste :
dans une première phase, à faire réagir, dans un 25 premier solvant, une mole d'un chlorure de trialcoxy benzyl de formule générale :
6 ~
~`2 ~ ~H2Cl R30 (II) dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations dé-finies pré¢édemment, sur deux moles de pipérazinone-2 de formule :
,~,0 ~ H (III) pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-4 pipérazinone-2 de formule générale :
R2 ~ CH2 - N ~ NH (IV) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que précédem-10 ment définis, puis dans une deuxième phase à réduire ce composé
de formule générale IV dans un second solvant, au moyen d'un hydrure, pour obtenir les composés de structure (I).
On notera que dans la première phase on utilise un excès de pipérazinone-2 (2 moles) par rapport à la quan-tité stoechiométriquement nécessaire (1 mole) ; ceci ac-cro;t le rendement ; la mole supplémentaire de pipérazi-none-2 est récupérée.
Avantageusement, le premier solvant est le toluène, le second solvant est l'éther, ou de pré~érence le a ~ ~
tétrahydrofurane, et l'hydrure est AlLiH4 ou B2~6.
Le procédé selon l'invention s'applique particu-lièrement à la préparation de la (triméthoxy-29 3, 4 benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy 5 2~L3~4 benzyle, la pipérazinone intermédiaire étant la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2.
On va donner maintenant deux exemples de mise en oeu-vre du procédé selon l'invention pour la préparation de la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-l pipérazine.
Dans une première phase, on ~ait réagir une mole de chlorure de triméthoxy-2, 3, 4 benzyle sur deux moles de pipérazinone-2 dans le toluène au reflux et l'on obtient ainsi la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2, 15 qui fond à 112C.
Dans une deuxisme phase, on réduit ce dernier com-posé pour obtenir la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipé-razine comme suit.
A une suspension de 2 g de All.i~4 dans 100 ml de té-20 trahydrofurane anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azoteet à une température ne dépassant pas 10 C, une solu-tion de 1l1 g (0,05 mole) de (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la première phase) dans 150 ml de tétrahydrofurane.
Lorsque l'addition de ladite solution est terminée, on chauffe au reflux pendant douze heures. Ensuite on re-froidit et on ajoute à la suspension successivement 2 i ~8~69 ml d'eau, 2 ml de NaOH 2N et 6 ml d'eau, en refroidissant.
Ensuite on ~iltre l'alumine3 on rince au tétrahydrofurane et on évapore sous pression réduite.
On obtient finalement un résidu huileux qui est 5 rectifié sous vide. On isole ainsi 9 g de (triméthoxy 2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine dont le point d'ébullition est de 200 à 205C (sous pression réduite de 2 mm de mercure) et dont le dichlorhydrate fond à 235-238C (méthode de Kofler).
On répète la première phase de l'exemple 1.
Quant à la deuxième phase, elle consiste à ajouter, à 100 ml d'une solution molaire de B2H6 dans du tétrahy-drofurane, une solution de 14 g (0,05 mole) de (trimétho-15 xy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la pre-mière phase) dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, cette addition ayant lieu en une heure sous atmosphère d'azote et à une température ne dépascant pas 5C.
Ensuite on laisse reposer une heure à température 20 ambiante, puis on chauffe pendant une heure au reflux. Au bout de cette période de temps on ajoute en refroidissant à 0C, 100 ml d'eau et on évapore le solvant sous pres-sion réduite.
On obtient ainsi un résidu qui est traité avec 50 ml 25 d'eau et qui est extrait au chloroforme. La solution chlo-roformique est lavée avec une slution à 10 % de C03HNa, puis séchée et évaporée sous pression réduite.
Le résidu huileux est rectifié sous vide et on ob-tient 10 g de (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine -30 dont le point d'ébullition est de 200 à 205C (sous ~ 1810B9 pression réduite de 2mm de mercure~ et dont le dichlorhy-drate fond à 235-238C (méthode de Kofler~.
Le meme procédé, a~ec les opérations détaillées dans les exemples 1 et 2, s'~pplique pour la préparation 5 d'autres (trialcoxy benzyl)-1 pipérazines.
Les composés obtenus selon l'invention, et notamment la (triméthoxy-29 3, 4 benzyl)-1 pipérazine, ont des pro-priétés pharmacologiques, notamment vasodilatatrices sur les vaisseaux de la circulation générale, en particulier 10 sur les cororaires. Ils présentent également, d'après le BSM 805 M précité, une action adrénolytique et noradré-nolytique.
Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nulle-15 ment à ceux de ses modes d'application et de réalisationqui ont été plus spécialement envisagés ; elle en em-brasse, au contraire, toutes les variantes.
Claims (3)
1°) Procédé de préparation d'une (trialcoxyben-zyl)-1 pipérazine de formule générale :
(I) dans laquelle R1, R2 et R3 sont des radicaux alcoyles identiques ou non jusqu'en C4 caractérisé en ce que l'on prépare dans une première phase la pipérazinone-2 correspondant à la dite pipérazine, puis que l'on réduit, dans une deuxième phase cette dite pipérazinone.
(I) dans laquelle R1, R2 et R3 sont des radicaux alcoyles identiques ou non jusqu'en C4 caractérisé en ce que l'on prépare dans une première phase la pipérazinone-2 correspondant à la dite pipérazine, puis que l'on réduit, dans une deuxième phase cette dite pipérazinone.
2°) Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que, dans la première phase on fait réagir, dans un premier solvant, une mole de chorure de trialcoxy-benzyle de formule générale (II) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, sur deux moles de pipérazinone-2 de formule :
(III) pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-4 pipérazinone-2 de formule générale :
(IV) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, - et dans une deuxième phase on réduit ce dernier compo-sé de formule générale IV, dans un second solvant, au moyen d'un hydrure.
3°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé
par le fait que le premier solvant est le toluène.
4°) Procédé selon la revendication 2 ou 3, caracté-risé par le fait que le second solvant est le tétrahydro-furane.
5°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que ledit hydrure est AlLiH4.
6°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que ledit hydrure est B2H6.
7°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé
par le fait que l'on prépare la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy-2,
par le fait que, dans la première phase on fait réagir, dans un premier solvant, une mole de chorure de trialcoxy-benzyle de formule générale (II) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, sur deux moles de pipérazinone-2 de formule :
(III) pour obtenir une (trialcoxybenzyl)-4 pipérazinone-2 de formule générale :
(IV) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, - et dans une deuxième phase on réduit ce dernier compo-sé de formule générale IV, dans un second solvant, au moyen d'un hydrure.
3°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé
par le fait que le premier solvant est le toluène.
4°) Procédé selon la revendication 2 ou 3, caracté-risé par le fait que le second solvant est le tétrahydro-furane.
5°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que ledit hydrure est AlLiH4.
6°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que ledit hydrure est B2H6.
7°) Procédé selon la revendication 2, caractérisé
par le fait que l'on prépare la (triméthoxy-2, 3, 4 benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy-2,
3, 4 benzyle, la pipérazinone intermédiaire étant la (trimé-thoxy-2, 3, 4 benzyl)-4 pipérazinone.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8023678A FR2493316A1 (fr) | 1980-11-06 | 1980-11-06 | Nouveau procede de preparation des (trialcoxy benzyl)-1 piperazines et notamment de la (trimethoxy-2', 3', 4' benzyl)-1 piperazine |
| FR80.23678 | 1980-11-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1181069A true CA1181069A (fr) | 1985-01-15 |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CA000389487A Expired CA1181069A (fr) | 1980-11-06 | 1981-11-05 | Procede de preparation de (trialcoxybenzyl)-1 piperazines |
Country Status (16)
| Country | Link |
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| FR2703048B1 (fr) * | 1993-03-24 | 1996-01-05 | Adir | Nouveaux composes n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| CN100413854C (zh) * | 2004-06-29 | 2008-08-27 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种曲美他嗪及其药用盐的制备方法 |
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