DE2438725A1 - Piperazinderivate - Google Patents

Piperazinderivate

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DE2438725A1
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Germany
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methyl
piperazine
dimethoxybenzyl
diphenylmethyl
chlorophenyl
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DE2438725A
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English (en)
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Richard Dipl Chem Dr Rer Cyrus
Manfred Dr Rer Nat Raschack
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Abbott GmbH and Co KG
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Knoll GmbH
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperazinderivate sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die z.Z. praktisch angewendeten Antiarrhythmika besitzen unerwünschte Nebenwirkungen wie z.B. einen negativen Einfluss auf die Kontraktionskraft des Herzens. Der Einsatz dieser Präparate ist daher nicht problemlos (vgl. z.B. Mürtz et al., Med. Mschr. 2J., 239 - 245 (1970),· Bleifeld et al., Dtsch. Med. Wschr. £6, 67I - 68O (1971))· Darüberhinaus weisen sie nur eine kurze Wirkdauer auf, so dass durch die erforderliche häufige Einnahme in kurzen Zeitabständen zusätzliche Sicherheitsrisiken für den Patienten entstehen. Es ist daher wünschenswert, über Substanzen zu verfügen, die diese Nachteile nicht aufweisen.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte Piperazinderivate gut zur Behandlung von Herzkrankheiten geeignet sind. Gegenstand der Erfindung sind Piperazinderivate der allgemeinen Formel I
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[f Ye£'" ^5? rff·) TT- ft-,
i j cTV ._C\J vJJy J U\ JJJ]
CHEMISCHE FABRIKEN
2438726
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppenin der para-Stellung ein Wasserstoffatom durch ein Chloratom ersetzt sein kann, darstellt,
R9 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen N-disubstituierten Älkylaminoalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Benzoyl- oder Pyridincarbonylalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Carbonylalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Carbäthoxymethylenrest darstellt und
R- und R. gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
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CHEi-IiSCHE FABRIKEN
Gegenstand der Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, welches darin besteht, dass man Verbindungen der allgemeinen F ο rmel
worin R, , R„, R1, und R . die obengenannte Bedeutung besitzen mit einer metallorganischen Verbindung reduziert und anschliessend, falls R-, und/oder R„ in den so erhaltenen Produkten Wasserstoff ist, gegebenenfalls die Substituenten am Stickstoff einführt und/oder freie Hydroxygruppen daran verestert, und falls R„ und/oder R. Alkylgruppen sind, diese gegen Wasserstoff oder einen anderen Alkylrest austauscht und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säure überführt.
Schliesslich betrifft die Erfindung noch Arzneimittel, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren enthalten. Als physiologisch verträgliche Säuren kommen u.a. in Betracht: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig-
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j:
\———~H
C H E M : S C π E t- A B R I K E N
säure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Diamidosulfönsäure.
Die Reduktion der Piperazinonderivate zu den entsprechenden Piperazinen lässt sich mit komplexen Hydriden wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder Dibutylaluminiumhydrid in Äthern, vorzugsweise Diäthyl- oder Diisopropyläther oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchführen. Es empfiehlt sich, bei höheren Temperaturen vorzugsweise den Siedetemperaturen der verwendeten Lösungsmittel zu arbeiten.
Die Alkylierung des Piperazin-Ring-Systems mit substituierten oder unsubstituierten Diphenylmethylhalogeniden findet spezifisch am Stickstoff in Position 1 statt. Als Halogenide finden vorzugsweise die Bromide und Chloride Verwendung, als Lösungsmittel vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol oder niedrigsiedende Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Diisobutylketon. Geeignet sind auch z.B. Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid; die Temperaturen liegen vorzugsweise zwischen 25 bis 130°C. Es empfiehlt, sich der Zusatz von basischen Kondensationsmitteln, wie tertiäre organische Basen, oder Alkalicarbonat, wie Kalium- oder Natriumcarbonat.
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CHEMISCHE FABRIKEN
Eine Alkylierung an den Stickstoffatomen kann entsprechend erfolgen. Bei Verwendung von AlkylChloriden bzw. -bromiden empfiehlt sich jedoch der Zusatz von Natrium- oder Kaliumjodid und Anwendung eines geringen Überdrucks von etwa 1,5 bis 10 atü.
Eine Methylgruppe kann auch an die Stickstoffatome gebracht werden, in dem man die Piperazine in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe, in Gegenwart einer Base vorzugsweise Triäthylamin mit Chlorameisensäüreäthylester bei niedrigen Temperaturen umsetzt. Das so erhaltene Acylierungsprodukt lässt sich sehr leicht in bekannter Weise mit komplexen Hydriden reduzieren.
Die neuen Verbindungen verfügen über eine gute antiarrhythmische Wirksamkeit bei Herzfunktionsstörungen unterschiedlicher Genese und Lokalisation.
Sie wirken in sehr geringen Dosen, zeigen also eine hohe Wirksamkeit.
Sie zeichnen sich durch eine ausserordentlich lange Wirkdauer bei oraler und parenteraler (intravenöser) Applikation aus.
■ - 6 -
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- 6
\W W <ΤΤ· Tf- TT- £λ rr
CHE.vHSChE FABRIKEN
Sie werden gut resorbiert, können also auch oral prophylaktisch verabreicht werden.
Sie wirken weniger stark negativ inotrop als einige bekannte Antiarrhythmika.
Sie wirken in antiarrhythmischen Dosen praktisch nicht blutdrucksenkend .
Sie antagonisieren die Effekte von vasokonstriktorisch wirkenden biogenen Aminen.
Die für die Reaktion benötigten Ausgangsmaterxalxen sind bislang nicht in der Literatur beschrieben worden. Deren Herstellung wird im folgenden angegeben.
7 -
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Λ « , Ι r.. ^- ■-_ -λ\ ί f ρ :^J _Lk_ L-tL· -JTiS --
CH = MiSCHE PASRIKEN
Herstellung der Ausgangsmaterialien
1.
A) 126,6 g 3)4-Dimethoxybenzyl-a-alanin-inethylester werden in 25O ml Toluol gelöst und mit 58,3 g frisch destilliertem Benzaldehyd versetztj die Reaktionslösung wird unter Rückfluss am Wasserabscheider erhitzt. Nach einer Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, der rohe Benzalester in 300 ml Methanol gelöst und mit Raney-Nickel hydriert. Nach 2 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Unter Rühren und Eiskühlung wird mit I67 ml 3 η-Salzsäure versetzt. Nach kurzer Zeit beginnt das Hydro'chlorid des N-Benzyl-3*4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methylesters zu kristallisieren (F = I85 C). Das Hydrochlorid wird mit I70 ml wässriger Ammoniumhydroxid-Lösung und 250 ml Toluol versetzt und gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser' halogenfrei gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 154 S (90 % der Theorie) N-Benzyl-( 3,4-dimethoxybenzyl)-oc-alanxnmethylester als Öl, welches kristallin erstarrt. F 43 - 45°C. Bei Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhält man in gleicher Ausbeute D-3?4-Dimethoxybenzyl-a-alaninmethylester.
FBase 53 - 55°C* FHC1 197 ~ 199°C (H2°> [°c]p° C = - 82» 2° (c = 1, Methanol) ·
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ED Ec IL
CHEMISCHE FABRIKEN
und (L)-N-Benzyl-3j 4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methylester
FBase 54 - 55°C; F&1 197
C= + 82,6° (c = 1, Methanol)
B) 18,6 g N-Benzyl-3,4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methylester werden in 26 ml Eisessig gelöst, auf 5°C abgekühlt und mit 3,6 g Eis^versetzt. Innerhalb einer Stunde läßt man eine Lösung von 4?5 g Kaliumcyanid in 8,8 ml Wasser bei 5 bis 10 C zutropfen. Nach einer Stunde wird der Reaktionsansatz achtzehn Stunden lang bei 40°C gerührt und danach auf etwa 0 C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Eiswasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 18,9 g (95,3 % der Theorie) N-Benzyl-N-cyanomethyl-3,4-dimethoxybenzyl-oc-alanin-methylester vom Schmelzpunkt 94 96OC (Methanol).
Entsprechend erhält man in gleicher Ausbeute (D)-N-Benzyl-N-cyanomethyl-3j 4-dimethoxyphenyl-a-alanin-methylester F 108°C (Methanol). . .
[oc]D = - 15,1 (c = 1, Methanol)
und (L)-N-Benzyl-N-cyanomethyl-3,4-dimethoxyphenyl-oc-alanin-
— 9 —
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ι £<- Vq fTf) ] r,, ] i_
CHEMISCHE FABRIKEN
methylester
F 109°C
[a]J° C = + 15,-2° (c = 1, Methanol)
C) In einem Autoklaven werden 38,, 2 g N-Benzyl-N-cyanomethyl-3, 4-dimethoxybenzyl-a-alanin-methylester, 200 ml Toluol sowie 400 ml mit Ammoniakgas gesättigtes Methanol und ein Teelöffel wasserfreier Raney-Cobalt auf 40°C erhitzt. Dann legt man einen Druck von 100 atü Wasserstoff an. Nach 1-2 Stunden ist die Reaktion beendet. Danach wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 32,5. g (91,7 % der Theorie) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2). (F 149°C)
Analog erhält man mit gleicher Ausbeute: (B)-3-Methyl-3-(3, 4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) F 183°C
[<x]q° C = - 24,1° .(c = 1; Methanol)
(L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) (F 183°C)
[α]β° C = + 24,1° (c = 1; Methanol)
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1 IV.
IsN ^nUJ CO) Us Ib
CHEMISCHE
D) 13*4 g 3-Methyl-3(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzylpiperazinon-(2) werden in 80 ml Eisessig suspendiert und mit Palladiumkohle Wasserstoff bei Raumtemperatur hydriert. Nach Minuten wird durch Filtration vom Katalysator befreit und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 25 ml Chloroform gelöst und mit 20%iger Ammoniumhydroxid-Lösung bis zur stark alkalischen Reaktion versetzt. Nach Abtrennen der organischen Phase wird diese dreimal mit jeweils 10 ml Wasser extrahiert. Die Chloroformphase wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und durch Zugabe von Toluol und Abdestillieren derselben im Vakuum vom restlichen Wasser befreit. Es werden 9*9 g (99j 5 % der Theorie) 3~Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) erhalten.
F 147 - 148°C (Isopropanol).
In gleicher Ausbeute erhält man anlog (D) 3-Methyl-3-(3*4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2).
F 68 - 70°C (Diäthyläther).
[ocJq0 = + 41,9° (c = 1, Methanol)
und (L)-3-Methyl-3-(3i4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2). F 68 - 70°C (Diäthyläther).
[cc]ß° = - 41,8° (c = 1, Methanol)
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W'^ CS) ^-Tl3
CHEMISCHE FABRIKEN
2.
7,7 g 3-Methyl-3-(3j4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2)
werden in 77 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert, mit 8,2g trockenem Kaliumcarbonat versetzt und unter
Rühren eine Lösung von 4>3 g Methyljodid in 8 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach weiterem zwölfstündigem Rühren wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml Methylenchlorid gelöst und filtriert. Die Lösung wird mit Wasser halogenfrei gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Es bleibt ein Öl zurück, welches in der Siedehitze in 80 ml Diisopropyläther gelöst wird. Beim Abkühlen kristallisieren 6,6 g fSl,6 % der Theorie) 3-Methyl-3-(3j4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2) aus (F 95°C).
Analog erhält man in gleicher Ausbeute:(D)-3-Methyl-3-(3j4-di methoxybenzyl )-4-methyl-piperazinon-(2) F 124-126 C (isopropanol) [oc]p° = -49° (c = 1. Methanol) und (L)-3-Methyl-3-(3j4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2). F 126 C (Isopropanol). [a]^° C = + 49,3° (c = 1. Methanol) -
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^r (Dl· IL it
CHEMISCHE FABRiKEN
3.
A) In 100 ml trockenem Dimethylformamid werden 4>S g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl suspendiert und bei Raumtemperatur unter Rühren 35*4 g 3- (3j 4-Dimethoxybenzyl)-4-benzyl-3-niethylpiperazinon-(2), gelöst in 100 ml trockenem Dimethylformamid zugetropftj wobei sich Wasserstoff entwickelt. Es wird 10 Minuten bei 40 C weitergerührt. Im Verlauf von 20 Minuten wird eine Lösung von 25 g Diphenylmethylbromid in 100 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben. Nach oOstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das entstandene Natriumbromid abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft, in Benzol aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 49^5 g (95 % der Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2). (F I58 - 159° C)
Analog erhält man in gleicher Ausbeute: (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3jr4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) und (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2). Beide Substanzen werden nicht rein isoliert, sondern als Rohprodukt weiterverarbeitet.
B) 36 g l-Diphenylmethyl-J-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-benzyl-piperazinon-(2) werden in 200 ml Eisessig gelöst, mit 2 g lO^iger Palladiumkohle versetzt und bei Raumtemperatur Wasserstoff aufgepresst. Nach einer Stunde wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand zwischen
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ich Tf- - f- .:A -'.ii
ji/ iLj jU 5~1 'iV
EMSSCHt FABRIKE N
100 ml Chloroform und 20 ml konzentrierter ΑηιΐηοηχμπιΙτ/άΓοχχά-lösung verteilt. Nach Abtrennen der organischen Phase wird ' diese zweimal mit 20 ml Wasser extrahiert und zur Trockene eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 19,35 g (90 % der Theorie) an 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) mit einem Schmelzpunkt von 143 C.
Entsprechend erhält man in gleicher Ausbeute: (D)-1-Diphenylmethyl- 3-methyl- 3- (3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) F 166°C (Isopropanol)
[a]p + 16,5 (c = Ij Methanol)
(L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3j4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) F I67 C (Isopropanol)
[cc]gO°C = - 16,4° (c = Ij Methanol)
C) Zu einer Suspension von 6,55 g Natriumhydrid-Dispersion ■ in Mineralöl und 200 ml trockenem Dimethylformamid werden unter Rühren 39,8 g 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinpn-(2) in 200 ml trockenem Dimethylformamid zugetropft. Nach 30 Minuten wird in die Reaktionslösung eine Lösung von 39j 5 g Diphenylmethylbromid in 100 ml trockenem Dimethylformamid schnell zugetropft und der Ansatz 65 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.
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TknΓ ίΓ}') Ί f - I Γ-
CHEMISCHE FABRIKEN
Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, in 200 ml Chloroform gelöst und mit Wasser halogenfrei gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man ein honigfarbenes Öl, welches aus Isopropanol umkristallisiert wird. Man erhält 43 g (69 % der Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (F 142 C).
Analog erhält man in gleicher Ausbeute: (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2)
F 166 C (Isopropanol)
ο
[α]ρ° = + 16,5° (c = Ij Methanol)
(L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) F 167 C (Isopropanol) [α]β° C = - 16,3° (c = Ij Methanol)
D) In an sich gleicher Weise werden erhalten das l-(p-Chlorphenyl-pheny!methyl) - 3-met hjL-3-( 3 , 4-dimethoxybenzyl j -piperazinon-(2).
F 95°C (Diisopropyläther)
sowie das
(D)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl) -piperazinon- (2) . F 148 C (isopropanol) [αJp° C = 4- 26° (c = Ij Methanol)
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p-v 'X,, .'rf·, ι Γ- ^r.
geändert
CHEMISCHE FABRIKEN
und das
(L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2). F 147 C (isopropanol) [oc]ß° C = - 26,2° (c = 1; Methanol)
4.
7,9 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (vglT~rS—β) werden in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit 5)5 g trockenem Kaliumcarbonat versetzt. Unter Rühren werden bei Raumtemperatur 2,8 g Methyljodid in 30 ml trockenem Aceton innerhalb von zwei Stunden zugetropft;. Nach zwölfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Toluol gelöst, mit Wasser halogenfrei gewaschen und eingedampft. Man erhält ein Öl, welches aus Diisopropyläther umkristallisiert wird. Man erhält 6,5 g (79,6 % der Theorie) ■l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazinon-(2). F 122 C.
Analog erhält man:
(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)-Hydrochloridj F 168 - 170°C (Äthanol) [a]j)° C = + 23,3° (c = Ij Chloroform)
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jjP JM If @ jjfc jig
CHEMISCHE FABRIKEN
(L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3 j4-dimethoxybenzyl)-4 methyl-piperazinon-(2)-Hydrochloridj F 170 C (Äthanol) [cc]ß° C = - 33,2° (c = Ij Chloroform)
(D)-I-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon'-(2)-Hydrochloride F l80 - 182°C (Aceton-Diäthyläther) [a]ß° C = + 12,5° (c = Ij Methanol)
(L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2)-Hydro chloridj l80 - 182°C (Aceton-Diäthyläther) [a]ß° C = - 12,3° (c = Ij Methanol)
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Chi M : S C H E FABRIKEN
Beispiel 1
13*2 g 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (vgl. 1 D) werden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren innerhalb von einer Stunde in eine siedende Suspension von 5)5 S Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran eingetropft. Nach drei Stunden wird das überschüssige Reduktionsmittel sowie der gebildete Komplex zerstört und die anorganischen Salze abfiltriert. Das Filtrat wird eingeengt und das zurückbleibende Öl im Vakuum destilliert. Bei 188-190° (0,05 Torr) werden 11 /2 ...g (90 % der Theorie>an 3-Methyl-3- (3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin erhalten.
Analog erhält man in gleicher Ausbeute:
(D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (Kp 178-18O°C, 0,05 Torr)
[a]ß° C = + 15,5° (c = 1; Methanol)
(L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (Kp.178-l8l°Cj 0,05 Torr)
[α3β° C = r 15,6° (c = Ii Methanol)
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■ CHEMISCHE FABRIKEN Beispiel 2
25 S 3-MethyJ_-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-piperazin (vgl. Beispiel l) werden in 150 ml Aceton gelöst, mit 27,6 g Kaliumcarbonat und O, 5 g Kaliumiodid versetzt und unter Rühren
zum Sieden erhitzt. Zur Reaktionslösung werden 27,6 g Diphenylmethylbromid in 50 ml Aceton zugegeben. Danach wird fünf Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das anorganische Salz wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Toluol aufgenommen und dreimal mit; 10 ml
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 50 ml
Diäthyläther gelöst. Beim Abkühlen kristallisieren 35, 4 g (85 % der Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (F 123°C) aus.
Analog erhält man in gleicher Ausbeute
(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin. F 138°C (Diisopropyläther)
[a]p° C = + 19,5° (c = Ij Methanol)
(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin F 139°C (Diisopropyläther)
[ccJ^0 C = -19,1° (c = 1; Methanol)
- 19 -
809809/0937
243872b
HS 55f (ü) ΰπ TL-, J\ (B /X J!
CHEMISCHE FABRIKEN ii^Vi
Beispiel 3
Setzt man gemäss Beispiel 2 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl )-piperazin mit p-ChIorphenyl-phenylmethylchlorid in Methyläthylketon um, so erhält man nach zwölfstündiger Reaktionszeit das 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3, 4-dimethoxybenzyl)-piperazin in 80%iger Ausbeute. Das Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt von 235 - 237 C (isopropanol)
Analog erhält man in gleicher Ausbeute das (D)-I-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Hydrat. Laut Wasserbestimmung nach Karl Fischer enthält das Produkt 10 Mol Wasser.
ο
[α]β° C = + 9° (c = 2,2j Methanol)
In gleicher Ausbeute erhält man auch das (l)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin als glasartig erstarrtes Harz ohne definierten Schmelzpunkt .
o_
Γ«]τ> = - 15» 4° (c = 1, 5; Methanol)
- 20 -
0 9 80 9/0937
"^T (0) Tl-! Eq Ä. ©
CHE M ISCHE FABRIKEN
Beispiel 4
6,4 g 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3*4-dimethoxybenzyl)-piperazin (vgl. Beispiel 2) werden in 60 ml Aceton gelöst und mit 4)2 g trockenem Kaliumcarbonat versetzt. Dann wird unter gutem Rühren bei 25 C eine Lösung von 2,2 g Methyljodid in 20 ml Aceton getropft. Das Reaktionsgemisch wird zwölf Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wird filtriert, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Toluol aufgerührt und filtriert. Die toluolische Lösung wird mit Wasser halogenfrei gewaschen und zur Trockene eingedampft. Es bleibt ein honiggelbes Öl zurück, welches in 50 ml Diäthyläther gelöst wird. Nach Einleiten von Chlorwasserstoff wird das entstandene Dihydrochlorid abgesaugt, zweimal mit 20 ml Diäthyläther gewaschen, getrocknet und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 6,2 g (80 % der Theorie) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3- ( 3 j 4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin (F 193°C).
Analog erhält man in gleicher Ausbeute als kristalline Base: (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin F 102°C (Diisopropyläther) [α]^° C = -20,5° (c =1, Methanol) und das
(L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin F 101°C (Diisopropyläther) [a]p° C= +20,5° (c =1. Methanol).
609809/0937 " 21 "
: H E M IS C H Ecv- ABRIKE N
Analog werden erhalten:
a) (D) -l-Diphenylmethyl-^-methyl-S- ( 3* 4-dimethoxybenzyl)-4-äthyl-piperazin, F 122 C (isopropanol) [Ou]n =? - l6
(c = 1. Methanol).
a1 )(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxyberizyl)-4-
äthyl-piperazin, F 123°C (isopropanol) [α]β = +16,3° (c =1. Methanol).
b) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-propyl-piperazin, F 100°C (Isopropanol), [oc]D = - 13,5° (c = 1. Methanol).
b"L ) (L)-l-Diphenylmethyl--3-methyl-3-(3i 4-dimethoxybenzyl)~4-n-propyl-piperazin, F 101°C (Isopropanol) [α]β C -= + 13,1° (c =1. Methanol).
c) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-
n-butyl-piperazin, F 96° (Diisopropyläther) [α]^ C = - 13,8°
(c = 1. Methanol).
C1) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-nbtyl-piperazin, F 95 C (Diisopropyläther) [α] ZT = +
(c =1. Methanol)
d) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-nhexyl-piperazin [α]β = -1,3° (c = 1. Chloroform) [a]334 nm = - 59,9 (c = 1. Chloroform)
U1)(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-
20° Γ
hexyl-piperazin [ocL-, = + 60° (c ~ 1; Chloroform)
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HS Ür ® 3O1 Jk
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e) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-4-nheptyl-piperazin [oc]D =-1,9° (c = 1. Chloroform)
C nm = - 65,9 (c 1. Chloroform)
&Λ )(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-
2O°C
heptyl-piperazin [α]β = +2,0 (c = 1^. Chloroform)
20°C ο
CaJ334 nm = f 66,5 (c = 1. Chloroform)
f) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-noctyl-piperazin
[aJp0 C = -1,6° (c = I^ Chloroform)
r -,200C
LCXJ334 nm= - 64,3 (c = 1. Chloroform)
(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-
.o.
D ■ ,
= + 63,8 (c = 1. Chloroform)
octyl-piperazin [aJ n =+l,5°(c =1. Chloroform)
g) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-allyl-piperazin-dihydrochlorid. F 227°C (Äthanol)
Mü°°C =+ 20,5° (c = 1. Chloroform) gl)(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-allyl-piperazin-dihydrochlorid. F 227 C (Äthanol) [α]p° C = - 20,5° (c = 1. Chloroform)
h) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(l-yl-2-buten)-piperazin-dihydrochlorid. F 212°C (Äthanol) r -1200C
La-"D = - 18° (c = 1. Chloroform)
hi)(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(l_yl_2-buten)-piperazin-dihydrochlorid. F 212°C (Äthanol) [α]β° C = -f 18° (c = 1. Chloroform)
6 0 980 9/09 37 - 23 -
Kf C© Kn IM JX ©
US Kf C©
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(D)-l-Diphenylmethyl-3-me-fchyl-3-(3ί 4-dimethoxybenzyl)-4-(N-diathylaminoäthyl)-piperazin-Trihydrochloridj F 211°C (Isopropanol)
nm = - 18,5° (Base) (c = Ij Chloroform)
i-, ) (L)-l-Diphenylmethyl-3-me'thyl-3-(3i 4-dimethoxybenzyl)-4-(N-diä"bhylaminoäthyl)-piperazin-Trihydrochloridj F 210°C (Isopropanol)
C = + 18,8° (Base) (c = 1; Chloroform)
) (D)-l-Diphenylmet;hyl-3-inethyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-4-(N-diäthylaminopropyl)-piperazin-Trihydro chloridj F 190°C (Isopropanol)
[]^ nm = - 16,4 (Base) (c = 1; Chloroform)
J1 ) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3j4-dimethoxybenzyl)-4_(N-diäthylaminopropyl)-piperazin-Trihydrochloride F 193°C (Isopropanol)
[] nm = + 16,1 (Base) (c = 1; Chloroform)
k) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxymethylen-piperazin-dihydrochlorid, 2}$ H-O F 148 - 150°C (Äthanol)
C = + 17>3° (c = 1^
- 24 -
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IsL Si (Q) lln lfc
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) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxymethylen)-piperazin-dihydrochlorid, 2, H0O F 150°C (Äthanol)
1 20°C
[] nm = - 17,5° (c = 1} Methanol)
1) l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3J( 4-dimethoxybenzyl )-4-methyl-piperazin-dihydrochlorid. H0O F 175 - 177°C (Isopropanol)
I1) (D)-I-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3, 4-di methoxybenzyl )-4-methyl-piperazin-dihydrochloridj F 2O4°C (Isopropanol)
^C = - 9,3° (c = 1; Methanol)
I2) (L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl )-4-methyl-piperazin-dihydrochlorid; F 204°C (Isopropanol)
^334Cnm = + 9,8 (c = 1; Methanol)
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- 25 - · ■
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Beispiel
21,6 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3>4-dimethoxybenzyl)-piperazin (vgl. Beispiel 2) werden mit 5j2 g Triethylamin in 200 ml trockenem Toluol gelöst. Dann wird eine Lösung von 5,4 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Toluol unter Rühren zugetropft. Anschliessend wird weitere 2 Stunden gerührt. Nach Filtrieren wird das Filtrat mit Wasser halogenfrei gewaschen und zur Trockene eingedampft. Als Rückstand erhält man ein gelbliches Öl, welches aus Diisopropyläther umkristallisiert wird. Man erhält 22,7 g (94 % der Theorie) l-Diphenylmethyl-S-methyl-S-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxy-piperazin (F 113 C).
Analog erhält man in gleicher Ausbeute:
(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxy-piperazinj F 101°C (Diisopropyläther) [a]n° C = + 10° (c = 1; Methanol)
(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxypiperazin; F 102°C (Diisopropyläther) [a]D° C = - 10,4° (c = 1; Methanol)
60 980 9/093 7
LSll ii\J \ijj itC J.V?
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(D)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxy-piperazin-hydrochlorid; F 156OC (Isopropanol)
on°r η
[oc]jj = + 12,0 (c = I,- Methanol)
(L)-I-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3*4-dimethoxyphenyl)-carbäthoxy-piperazin-hydrochloridj F 157°C (Isopropanol)
9n°r
[a]n - I2»2 (c = Ij Methanol)
Beispiel 6
21,5 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3i4-dimethoxybenzyl)-piperazin (vgl. Beispiel 2) werden in 200 ml trockenem Toluol gelöst, 5,2g Triäthylamin zugegeben und unter Rühren mit einer Lösung von 4*1 g Acetylchlorid in 50 ml trockenem Toluol versetzt. Danach wird noch acht Stunden gerührt. Es wird filtriert und das Filtrat mit wenig Wasser halogenfrei gewaschen und eingeengt. Es bleibt ein Ql zurück, welches aus Dxisopropyläther umkristallisiert wird.
— 27 —
609803/09
- 27 -■■ ■ .
CHEMISCHE FABRIKEN L ·: \.
Man erhält 20,7 g (90,5 ya der Theorie) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3? 4-dimethoxybenzyl)-4-acetyl-piperazin (F
Analog erhält man in gleicher Ausbeute: .
(D)-l-Diphenylmethyl-3-niethyl-3-(3, 4-dimethoxybenzy± J-4-acetyl-piperazin (F 152°C) (isopropanol) ° C = + 8,4° (c = l.j Methanol)und
(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-acetyl-piperazin. F 153°C (isopropanol) [a]p° C = - 8,5° (c = Ij Methanol).
Beispiel
50 g l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin (vgl. Beispiel 2) werden in 200 ml Benzol und 400 ml Methanol gelöst und 48 Stunden in einem Druckgefäss unter Zusatz von 22 g Äthylenoxid auf 60°C erhitzt. Anschliessend wird axe Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Diethylether gelöst, mit 60 ml 2n-HCl versetzt und kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser halogenfrei gewaschen. Der wässrig saure Auszug wird mit Ammoniumhydroxidlösung alkalisiert, mit Diethylether extrahiert, dieser getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 54 g (98 % der Theorie) l-Diphenylmethyl-S-methyl-S-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin als farbloses Harz erhalten.
- 28 -
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I 4 OO I
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Beim Verrühren mit Wasser erhält man ein Festprodukt, welches sich an der Luft trocknen lässt und 1 Mol Wasser enthält.
Analyse: C H N
berechnet 71,3 8,0 5,9
gefunden 71,3 8,2 6,2
Analog erhält man:
(D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin. Festprodukt ohne definierten Schmelzpunkt, Ausbeute 87 %
[α]β° C = + 9,0° (c = Ij Methanol)
(Dihydrochlorid) : F- 2O8°C (Äthanol)
[cc]ß° C = - 5,8° (c = 6,75 Methanol)
(L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3- (3, 4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin. Festprodukt ohne definierten Schmelzpunkt, Ausbeute 85 %
[oc]p° C = - 9,1° (c = Ij Methanol)
(Dihydrochlorid): F 2O9°C (Äthanol)
[α]β° C = + 5,6° (c= 6,7; Methanol)
1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxyäthyl-piperazin. F 121°C (Methanol)
(D)-1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl) -4-hydroxyäthyl-piperazin. Festprodukt ohne definierten Schmelzpunkt.
[a]20 c = _ 14,8° (c = 1; Methanol) '
- 29 -
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(L ) -1- (ρ-Chlor phenyl-phenylmethyl) -3-methyl- 3- ( 3, 4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin, als Festprodukt ohne definierten Schmelzpunkt.
[a]ß° C = + 14,1° (c = 1; Methanol)
Beispiel 8
4,3 g 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3r4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin (vgl. Beispiel 7) werden unter Rühren in eine Suspension von 0,44 S Natriumhydrid in Mineralöl in 20 ml trockenem Dimethylformamid zu'getropft und auf 80°C erwärmt. Nach einer Stunde wird eine Lösung von 2,1 g 3,4,S-T^imethoxybenzoylchlorid in 10 ml trockenem Dimethylformamid zugetropft und die Suspension 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in 100 ml Toluol gelöst, mit wenig Wasser halogenfrei gewaschen und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Diäthyläther gelöst, mit Chlorwasserstoff das Dihydrochlorid hergestellt, filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 5 g (74,4 % der Theorie) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-ß-(3,4,5-trimethoxybenzoyl-oxyäthyl)-piperazin-Dihydrochlorid (F 202°C).
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vk> Jk- iki
CHEMISCHE FABRIKEN
In gleicher Weise erhält man das 1-Dipheny!methyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-ß-(pyridin-3-carbonyl-oxyäthyl)-piperazin (Trihydrochlorid) F 210 C (Methanol) und l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-ß-(pyridin-3-carbonyl-oxyäthyl)-piperazin-Trihydrochloride F 188°C (Äthanol)
Analog erhält man
1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl) -4-ß- (3,4, 5-1rimethoxybenzoyl-oxyäthyl)-piperazin als glasartig erstarrendes Harz ohne definierten Schmelzpunkt.
C H N Cl
berechnet 68, 0 6, 6 4,1 5,1
gefunden 67, 8 6, 6 4,1 5,0
Beispiel 9
Setzt man, wie in Beispiel 7 beschrieben, (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin unter gleichen Bedingungen mit Propylenoxid um, so erhält man das (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(2-hydroxypropyl)-piperazin (Dihydrochlorid) F 217 - 219°C (Äthanol)
C = - 9,1° (c = 1; Methanol)
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__r^\ r_.\J -.Jjx 1 j L-; j Lr, .^fA -L·^ ' J^\ Y
CHEMISCHE FABRIKEN ^._J_J
Analog erhält man:
(L)-l-Diphenylmethyl-3-me-fchyl-3-(3^ 4-dimethoxybenzyl)-4-(2-hydroxypropyl)-piperazin. (Dihydrochlorid F 218 - 220°C (Äthanol)
[<X-365C Am = + 9,3° (c = I5 Methanol) (D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3i4-dimethoxybenzyl)-4-propanol-(2)-piperazin (Dihydrochlorid) F 219 - 222°C (Äthanol)
taJ365Cnm = - 4,2° (c= Ii Methanol) (L)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-4-propanol-(2)-piperazin (Dihydrochlorid) F 220 - 222°C (Äthanol)
[α]β° C = + 4,4° (c = Ij Methanol)
Beispiel 10 ·
Zu einer Suspension von 11,6 g Lithiumaluminiumhydrid in l600 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Rühren in der Siedehitze eine Lösung von 55?6 g 3-Methyl-3-(3*4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2) (vgl. Beispiel 2) in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb von 2 Stunden zugetropft und die Reaktionslösung eine weitere Stunde unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach vorsichtigem Zugeben von Wasser wird vom Unlöslichen filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft und destilliert. Bei 103-165°C/5"10~ Torr gehen 48,5 g (92 % der Theorie) 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin über.
- 32.~
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CHEMISCHE -ABRIKEN
In gleicher Weise und. Ausbeute erhält man: (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin Kp 164-166°C (0,7 Torr)
,200C
[a]J> = - 22,9° (c = 1; Methanol) und
(L)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin, Kp 164-166°C (0,5 Torr)
C = + 22,7° (c = I5 Methanol)
Beispiel 11
13,3 g 3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin (vgl. Beispiel 10) werden mit 13,8 g trockenem Kaliumcarbonat sowie 0,1 g Kaliumiodid in 75 ml trockenem Aceton zum Sieden erhitzt und unter Rückfluss und Rühren mit 12,3 g Diphenylmethylbromid in 25 ml trockenem Aceton versetzt. Nach 5 Stunden wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird in I50 ml Toluol aufgenommen und mit Wasser halogenfrei gewaschen. Die organische Phase wird eingedampft und der ölige Rückstand in 120 ml Diäthyläther gelöst. Nach Einleiten von Chlorwasserstoff wird das entstandene Dihydrochlorid abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und aus wenig Äthylalkohol umkristallisiert. Es werden 13,7 g (85 % der Theorie) l-Diphenylmethyl-S-methyl-S-(3,4-dimethoxybenzyl )-4-methyl-piperazin-dihydrochlorid (F 193°C) erhalten.
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IKJKf Jj) IL]
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Entsprechend erhält man in gleicher Ausbeute:
(D)-l~Diphenylmethyl-3-niethyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin (Diisopropyläther) F 102 C
[a]ß° C = - 20,4° (c = 1. Methanol)
(L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3* 4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin (Diisopropyläther) F 102 C
Mv° C = + 20,2° (c = 1. Methanol). ,
Analog wurden die in Beispiel 4 a> a-i bis 3,3-v sowie l-> bis ±2 erhaltenen Substanzen hergestellt.
Beispiel 12
8,6 g l-Diphenylmethyl-S-methyl-S-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazinon-(2) (vgl.3-c) ^verden in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und in der Siedehitze innerhalb zwei Stunden in eine gerührte Suspension von 2,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml Tetrahydrofuran getropft. Die Suspension wird weitere sechs Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser und Filtration wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es wird ein Öl erhalten, welches aus Diäthyläther umkristallisiert, wird. Man erhält 7,7 g (92,5 % der Theorie) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3>4-dimethoxybenzyl)-piperazin. F 123 C.
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IETJaJ (D Ik Ul ΧΓ©~
CHE -'!5-HE FABRIKEN
Analog und mit gleicher Ausbeute wurden hergestellt:
(D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3 >4-dimethoxybenzyl)-piperazin (Diisopropyläther) F I36 C
[α]Ώ = + 19,5 (c = 1; Methanol) (L)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-pi-
perazin (Diisopropyläther) F 137 C
ο
[a]p° C = - 19,8° (c = 1,· Methanol)
Nach gleicher Methode erhält man die in Beispiel 3 beschriebenen 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3> 4-dimethoxybenzyl)-piperazine in Form des Racemates sowie der optischen Antipoden.
Beispiel 13
22,2 g 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazinon-(2) (vgl. 4) werden in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren innerhalb von zwei Stunden in eine siedende Suspension von 5*75 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran eingetropft und weitere drei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird analog Beispiel 4 weiter verarbeitet. Man erhält 20 g (80 % der Theorie) 1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-
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CHEMISCHE FABRIKEN
piperazin in Form des Dihydrochlorides. F 192 C (Äthanol). In analoger Weise erhält man die in Beispiel 4 bis j} j- und 1 bis I9 dargestellten Verbindungen. Man erhält in analoger Weise (D)-l-Diphenylmethyl-3-(3j4-diäthoxybenzyl)-4-
methyl-piperazin-Dihydrochloridj F 208 C (Äthanol) 200C
^D Base = " 22> 3° (c = 1^ Methano1)
sowie (L)-l-Diphenylmethyl-3-(3i 4-d.iäthoxyphenyl)-4-methylpiperazin-Dihydrochloridj F 210 (Äthanol)
[α]20 C = + 21,5° (c = I; Methanol) D Base
-
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Claims (1)

  1. E FAERIKEN
    P at ent an Sprüche
    1.) Piperazinderivate der allgemeinen Formel I
    worin
    ein Wasserstoffatom oder einen Diphenylmethylrest, in dessen Phenylgruppen in der para-Stellung ein Wasserstoffatom durch ein Chloratom ersetzt sein kann, darstellt,
    R„ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen N-disubstituierten Alkylaminoalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Benzoyl- oder Pyridincarbonylalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen Carbonylalkoxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder den Carbäthoxymethylenrest darstellt und
    - 37 -
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    ^: CQ) Jin
    CHEMISCHE FABRIKEN
    R„ und R, gleich oder verschieden sind und Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffaromen bedeuten sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    2.) Methyl-3-(3i4-dimethoxybenzyl)-piperazin 3.) (D)-3-Methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin
    4. ) (L)-3-Me-thyl-3-(3, 4-dimethoxybenzyl)-piperazin
    5.) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3i 4-dimethoxybenzyl)-piperazin
    6. ) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin
    7.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin
    8.) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl ) -piperazin
    9.) (D)-I-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-di- ' methoxybenzyl)-piperazin
    - 38 -
    609809/0937
    ÜSCHE FABRIKEN L·'" ΐι
    /f
    10.) (L)-I- (p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-niethyl-3- (3, 4-dimethoxybenzyl)-piperazin
    11. ) l-Diphenylmethyl-S-methyl^- (3, 4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin
    12.) (D)-1-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methylpiperazin
    13·) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin
    14.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-äthyl-piperazin
    15.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-äthyl-piperazin
    Ιό.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-propyl-piperazin
    17.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-pi*opyl-piper»azin
    18.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-butyl-piperazin
    - 39 -
    6 0 9 8 0 9/0937
    © Πα
    ■ CHEMISCHE FABRIKEN
    19· ) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-btrtyl-piperazin
    20. ) (D)-l-Diphenylmethyl-3-metliyl-3-(3J 4-dimethoxybenzyl)-
    4-n-hexyl-piperazin
    21. ) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3- (3, 4-dimethoxybenzyl)-
    4-n-hexyl-piperazin
    22. ) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-
    4-n-heptyl-piperazin
    23.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-hep-byl-piperazin
    24- ) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-octyl-piperazin
    2 5.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-n-octyl-piperazin
    26.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3i4-dimethoxybenzyl)-4-allyl-piperazin-Dihydrochlorid
    27.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-allyl-piperazin-Dihydrochlorid
    CHEMISCHE FABRIKEN
    28.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(l-yl-2-buten-piperazin-Dihydrochlorid
    29.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-diraethoxybenzyl)-4-(l-yl-2-buten)-piperazin-Dihydrochlorid
    30.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(N-diäthylaminoäthyl)-piperazin-Trihydrochlorid
    31.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(N-diäthylaminoät;hyl)-piperazin-Trihydrochlorid
    32.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(N-diäthylaminopropyl)-piperazin-Trihydrochlorid
    33·) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(N-diäi>hylaminopropyl)-piperazin-Trihydrochlorid
    34·) (D)-l-Diphenylmdhyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxymethylen-piperazin-Dihydrochlorid
    35.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxymethylen)-piperazin-Dihydrochlorid
    36.) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin-Dihydrochlorid
    9 8 (I '9 / 0 9 3 7
    3s
    CHEMISCHE FABRIKEN
    37.) (D)-I-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3i4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin-Dihydrochloi*id
    38.) (L)-I-(p-Chlorphenyl-phenylmethyli-S-methyl-S-fS, 4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-piperazin-Dihydroehlorid
    39. ) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3, 4-difflethoxybenzyl)--4-carbäthoxy-piperazin
    40.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3j4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxy-piperazin
    41.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-carbäthoxy-piperazin
    42.) (D)-I-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3, 4-di me"bhoxybenzyl)-4-carbäthoxy-piperazin-hydrochlorid
    43. ) (L)-I-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-me-fchyl-3-(3, 4-di
    methoxyphenyl)-carbäthoxy-piperazin-hydrochlorid
    44. ) l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3s 4-dimetlioxybenzyl)-4-
    acetyl-piperazin
    45. ) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3, 4-dimethoxybenzyl)
    4-acetyl-piperazin
    - 42 -
    60 930 9/0937 ""
    CH EN-". ISChE FABRIKEN
    46.) (L)-l-Diphen.ylmethyl-3-methyl-3-(3j4-äimethoxybenzyl)-4-acetyl-piperazin
    47.) l-Diphenylmethyl-G-methyl-S-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin
    48.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3j4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin
    49.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin
    50.) 1-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3>4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin
    Sl.) (D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3i4-dime-bhoxybenzyl) - 4-hydroxyäthyl-piperazin
    52.) (L)-I-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxyäthyl-piperazin
    . ) l-Diphenylraethyl-3-methyl-3~ (3i 4-dimetho"xybenzyl)-4-ß-(3j> Ag S-trimethoxybenzoyl-oxyä'fchyl)-piperazin
    54ο) l-Diphenylmethyl-S-methyl-S-(3i 4-dimethoxybenzyl)-4-ß-(pyridin-3-carbonyl-oxyäthyl)-piperazin
    - 43 -
    © 0 9 8 0:9 /0937
    . 243872b
    • CHEMISCHE FABRiKEN
    55. ) 1- (p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3- (3> 4-dimeth-
    oxybenzyl)-4-ß- (pyridin-3-carbonyl-oxyäthyl)-piperazin-Trihydrochlorid
    56. ) l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-(3,4-dimethoxy-
    benzyl)-4-ß-(3,4, 5-trimethoxybenzoyl-oxyäthyl)-piperazin
    . ) (D)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3, 4-dimethoxybenzyl)-4-(2-hydrOxypropyl)-piperazin
    58. ) (L)-l-Diphenylmethyl-3-methyl-3-(3> 4-dimethoxybenzyl)-4-(2-hydroxypropyl)-piperazin
    59.) (D)-l-(p-Chlorphenyl-phenylmethyl)-3-methyl-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-propanol-(2)-piperazin
    6.0. ) (L)-I- (p-Chlorphenyl-phenylmethyr)-3-methyl-3-(3j 4-dimethoxybenzyl)-4-propanol-(2)-piperazin
    61.) (D)-l-Diphenylmethyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin-Dihydrochlorid
    62.) (L)-l-Diphenylmethyl-3-(3,4-diäthoxybenzyl)-4-methylpiperazin-Dihydrochlorid
    - 44 609809/0937
    JLH JO I ZD
    -U-
    CHEMISCHE FABRIKEN
    63.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
    worin R,, R„, R- und R. die obengenannte Bedeutung besitzen mit einer metallorganischen Verbindung reduziert und anschliessend, falls R, und/oder R„ in den so erhaltenen Produkten Wasserstoff ist, gegebenenfalls die Substituenten am Stickstoff einführt und/oder freie Hydroxygruppen daran verestert, und falls R- und/oder R. Alkylgruppen sind, diese gegen Wasserstoff oder einen anderen Alkylrest austauscht und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren überführt.
    64.) Arzneimittel, enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 und deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    Dr.WK/bu
    609809/0937
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